肺浸潤性腺癌伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性NUT 中線癌1 例報告及文獻復習

［摘 要］ 目的：分析1例肺浸潤性腺癌伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性睪丸核蛋白 （NUT） 中線癌患者的病理診斷過程，為該病的臨床診斷提供依據(jù)。方法：收集1例肺浸潤性腺癌伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性NUT中線癌患者的臨床資料，術中送檢肺腫物行冰凍快速病理診斷以判斷病變性質(zhì)，術后另送縱隔腫瘤行慢病理檢測，肺及縱隔腫物均行常規(guī)病理檢查和免疫組織化學染色，結(jié)合相關文獻分析該病的病理診斷過程，并進行病理鑒別。結(jié)果：患者，男性，59歲，于外院行CT檢查見前縱隔軟組織密度影和右肺下葉磨玻璃樣結(jié)節(jié)影，均考慮腫瘤性病變。術中肺腫物快速病理診斷考慮肺浸潤性腺癌，術后經(jīng)免疫組織化學染色證實為肺原發(fā)性浸潤性腺癌。術后另送縱隔腫物，經(jīng)免疫組織化學染色、院外會診及基因檢測最終證實為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性NUT中線癌。結(jié)論：NUT中線癌是罕見的低分化鱗狀細胞癌，常發(fā)生于中線部位，可伴發(fā)其他器官腫瘤并發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其確診需要結(jié)合組織學形態(tài)、影像學資料和基因檢測結(jié)果。

［關鍵詞］ 肺浸潤性腺腫瘤； 胸腺腫瘤； 睪丸核蛋白中線癌； 免疫組織化學染色

［中圖分類號］ R734. 2 ［文獻標志碼］ B

睪丸核蛋白（nuclear protein of testis， NUT）中線癌，又稱伴NUT 基因重排的中線癌，是一種組織起源不明的罕見低分化鱗狀細胞癌［1-2］；其常發(fā)生于縱隔和頭頸部等中線部位，影像學和臨床病理學診斷是最主要的診斷手段［3-5］?？v隔區(qū)是常見的中線部位， 與肺毗鄰， 縱隔區(qū)的主要器官為胸腺，但也存在區(qū)域淋巴結(jié)?？v隔區(qū)既是胸腺腫瘤的易發(fā)生部位， 同時也可發(fā)生腫瘤的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［6］。NUT 中線癌多單發(fā)，也可伴發(fā)其他器官腫瘤，并發(fā)生轉(zhuǎn)移，其發(fā)病較為罕見，但國內(nèi)外也有少量報道［7-11］。原發(fā)生肺浸潤性腺癌伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性NUT 中線癌目前尚未見相關報道。本研究報道1 例肺浸潤性腺癌伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性NUT 中線癌病例，旨在通過形態(tài)學和分子檢測方法鑒別胸腺瘤、胸腺癌及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，以提高臨床醫(yī)生和病理醫(yī)務人員對該疾病的認識。

1 臨床資料

1. 1 一般資料

患者， 男性， 59 歲， 2023 年2 月16 日于當?shù)蒯t(yī)院行胸部CT 檢查見前縱隔軟組織密度影， 大小約13 mm×10 mm，雙肺紋理略增粗，右肺下葉見磨玻璃樣結(jié)節(jié)影，大小約為23 mm×17 mm，邊緣模糊；雙肺見多個薄壁無肺紋理透光區(qū)。為進一步治療，于2023 年2 月21 日在本院門診收治住院。入院時患者間斷咳少量白痰，無咯血及痰中帶血，無胸悶胸痛， 偶有心悸， 無頭痛頭暈， 無明顯腹痛、腹脹，輕度乏力，無盜汗。病程中患者飲食及睡眠尚可，大小便正常，體質(zhì)量減輕約3. 0 kg。查體顯示：胸廓對稱，呼吸平穩(wěn)，氣管居中，雙側(cè)肋間隙無明顯增寬或縮窄，胸部無明顯觸痛及壓痛，聽診雙肺呼吸音清晰，未聞及明顯干濕啰音，無胸膜摩擦音，雙側(cè)腋下未觸及明顯腫大淋巴結(jié)。臨床實驗室相關檢查結(jié)果顯示：尿常規(guī)和血常規(guī)及腫瘤標記物均未見異常。家屬同意手術切除肺腫物和縱隔腫物。

1. 2 術中冰凍快速病理診斷

大體檢查， 送檢右肺下葉， 體積為 16 cm×10 cm×2 cm，支氣管斷端直徑為2. 1 cm，肺葉臟胸膜大部分光滑， 距離支氣管斷端1. 5 cm 局灶胸膜表面見手術切口， 切口長為5. 0 cm， 切口周圍局灶系線，線結(jié)處質(zhì)地略韌，可疑為腫物，且距胸膜較遠，約為1. 5 cm。支氣管旁可探查2 枚灰黑結(jié)節(jié)，均為淋巴結(jié)。于線結(jié)處及周圍取材，行快速冰凍切片，HE 染色，顯微鏡下觀察可見肺葉質(zhì)韌區(qū)異型腺體，考慮肺浸潤性腺癌，待慢病理及免疫組織化學染色檢測結(jié)果進一步確診。見圖1。

1. 3 術后慢病理檢測

1. 3. 1 術后慢病理送檢剩余肺組織和縱隔腫物

自支氣管斷端依次剪開各級支氣管，各級支氣管黏膜尚光滑，未見腫物累及。于支氣管斷端、血管斷端、腫物帶周圍肺、支氣管旁淋巴結(jié)和相對正常肺等部位行標準化取材。縱隔腫物（包括質(zhì)韌區(qū)）全部取材，質(zhì)韌區(qū)體積為2. 0 cm×1. 5 cm×1. 0 cm，質(zhì)韌區(qū)切面灰白實性。上述檢材組織采用輪轉(zhuǎn)切片機（型號：RM2245，德國LEICA 公司） 行常規(guī)石蠟切片，HE 染色和二步法EnVision 免疫組織化學染色， 顯微鏡（型號： BX50F4， 日本Olympus 公司） 下觀察。

1. 3. 2 肺腫物術后慢病理檢測

HE 染色可見肺浸潤性腺癌，腺泡為主型，伴少許貼壁型和乳頭型。癌組織間質(zhì)纖維化，散在炎細胞，周邊肺局灶充血實變；神經(jīng)未見確切累及；支氣管旁淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移癌（0/2）；支氣管斷端、肺門脈管和釘旁組織未見癌。見圖2。腫瘤帶周圍肺組織切片免疫組織化學染色可見甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1 （thyroid transcriptionfactor-1， TTF-1）（+）、胃酶樣天氨酸蛋白酶A（gastric enzyme-like aspartic protease A， NapsinA）（+）、細胞角蛋白（cytokeratin， CK） 7 （+）、P40 （－）、 P53 （60%+） 和 Ki67 （10%+）。見圖3。

1. 3. 3 縱隔腫物術后慢病理檢測

HE 染色可見縱隔質(zhì)韌區(qū)呈結(jié)節(jié)狀，可見明顯界膜，腫物內(nèi)部分區(qū)明顯，可見似淋巴結(jié)樣皮質(zhì)區(qū)（圖4A），髓質(zhì)區(qū)不明顯，為異質(zhì)性組織所替代（圖4B），異質(zhì)性組織高度考慮為癌。癌組織形態(tài)不同于肺腫物，傾向鱗狀細胞癌，來源難定。查詢影像學和臨床資料高度懷疑縱隔腫物為胸腺瘤，隧行科內(nèi)會診。會診結(jié)果共2 種：其一傾向符合臨床及影像學，即考慮胸腺瘤或胸腺癌；其二傾向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，會診結(jié)果無法統(tǒng)一。腫瘤帶周圍組織免疫組織化學染色可見CK （+）、CK7 （+）、CK20 （－）、絨毛蛋白（Villin）（－）、TTF-1 （－）、NapsinA （－）、P40（+）、突觸素（synapsin，Syn）（部分+）、CK19（+）、Ki67 （50%+）、CD56 （+）、嗜鉻蛋白顆粒A （chromogranin A， CGA）（－）、P63 （+）、CK5/6 （+）、CD3 （－）、CD5 （－）、CD20 （濾泡+） 和CD1a （－）。見圖5。

1. 4 初步診斷

肺腫物初步診斷為肺浸潤性腺癌，而縱隔腫物科內(nèi)診斷意見無法統(tǒng)一。由于異質(zhì)性組織表達鱗狀細胞癌標記及神經(jīng)內(nèi)分泌標記，且發(fā)生于縱隔內(nèi)，可為鱗狀細胞癌，也可傾向為NUT 中線癌?？v隔腫物的組織學表現(xiàn)與淋巴結(jié)相似，因此本文作者傾向為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，最終報告肺腫物為肺浸潤性腺癌，腺泡型為主，伴少許貼壁型和乳頭型；縱隔腫物：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌（1/2），癌組織來源難定，結(jié)合免疫標記結(jié)果傾向NUT 中線癌。

1. 5 院外會診及分子檢測

與患者家屬溝通后，家屬同意送院外會診。1 周后，院外會診結(jié)果回報：肺腫物為肺浸潤性腺癌，縱隔腫物為胸腺原發(fā)性鱗狀細胞癌。本文作者基本同意縱隔腫物傾向為鱗狀細胞癌，但對于縱隔腫物為胸腺原發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且縱隔腫物表達鱗狀細胞癌標記和表達神經(jīng)內(nèi)分泌標記是否僅為單純性的鱗狀細胞癌方面存在歧義。再次與患者家屬溝通，家屬同意行基因檢測，2 周后基因檢測結(jié)果回報： 縱隔腫物NUT 相關基因突變， 為致病因素。根據(jù)初步診斷、院外會診和基因檢測結(jié)果并結(jié)合影像學及臨床表現(xiàn)，最終確診本例患者為肺原發(fā)性浸潤性肺腺癌伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性NUT 中線癌。

2 討 論

胸腺是前縱隔內(nèi)的主要器官，前縱隔內(nèi)的常見腫瘤通常源于胸腺，即胸腺瘤和胸腺癌，但前縱隔內(nèi)不僅是胸腺存在部位，還是區(qū)域淋巴結(jié)的主要聚集處及肺和頭頸部腫瘤的常見轉(zhuǎn)移位置［6］。胸腺的原發(fā)性惡性腫瘤主要包括胸腺瘤和胸腺癌，通?？梢姎埓娴男叵俳Y(jié)構，如皮質(zhì)和髓質(zhì)內(nèi)的胸腺小體。胸腺瘤主要分為A、B1、B2、B3 和AB 型［7］， 胸腺癌多為鱗狀細胞癌，其中B1 型和B2 型胸腺瘤主要以淋巴細胞為主，上皮性哺育細胞較少；A 型和B3 型胸腺瘤主要為上皮性哺育細胞，淋巴細胞相對較少。淋巴細胞為幼稚T 淋巴細胞，常表達末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（terminaldeoxynucleotidyltransferdse，TdT）、 CD3 和 CD5 等，不表達 B 淋巴細胞標記物，如 CD20 等，且不形成淋巴結(jié)內(nèi)淋巴濾泡樣結(jié)構； 上皮性哺育細胞常表達 CD1a 和P63 等；淋巴細胞和上皮性哺育細胞均不表達神經(jīng)內(nèi)分泌標記物，如Syn、CgA 和CD56 等［12］。

NUT 中線癌常發(fā)生于中線部位，是罕見的低分化鱗狀細胞癌，多為單發(fā)，也可伴發(fā)其他器官腫瘤并轉(zhuǎn)移［13-15］。NUT 中線癌表達鱗狀細胞癌的相關標記物，如P40、P63 和CK5/6，同時可不同程度表達神經(jīng)內(nèi)分泌標記物［7，11，16-18］?；驒z測常有溴結(jié)構域蛋白（bromodomain-containing protein，BRD） 4-NUT 基因重排及BRD3-NUT 或NUTvarinant融合［19-27］。

該例患者于當?shù)蒯t(yī)院行CT 檢查同時發(fā)現(xiàn)肺占位及縱隔占位，影像學檢查結(jié)果考慮肺占位為肺惡性腫瘤，縱隔占位為胸腺腫瘤，但不能除外縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 在本院行手術切除肺腫物和縱隔腫物，于術中送檢肺腫物，術中病理和術后慢病理均診斷為肺浸潤性腺癌。術后送檢縱隔腫物，其鏡下組織形態(tài)表現(xiàn)與淋巴結(jié)相似，具有殘存的皮質(zhì)、髓質(zhì)和被異質(zhì)性組織占據(jù)的淋巴竇。異質(zhì)性組織的形態(tài)表現(xiàn)不同于肺腫物，其可表達鱗狀細胞標記物和神經(jīng)內(nèi)分泌標記物［11，16，21］。根據(jù)送檢部位、影像學和免疫標記檢測結(jié)果，本文作者傾向于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗狀細胞癌或NUT 中線癌，遂建議患者家屬行院外會診及基因檢測，并確診為胸腺鱗狀細胞癌。但關于腫瘤是否為單一的鱗狀細胞癌以及是否為胸腺原發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面仍存在歧義?；驒z測結(jié)果證實NUT 相關基因突變?yōu)橹虏∫蛩?，確認縱隔腫物的癌屬性為NUT 中線癌?？v隔腫物內(nèi)可能存在胸腺和淋巴結(jié)。該例患者術后送檢縱隔腫物，鏡下邊界清晰，可見明顯的皮質(zhì)、髓質(zhì)和淋巴竇。如縱隔腫物內(nèi)為胸腺，則應為不完整的分葉狀，且內(nèi)部不會出現(xiàn)明顯的淋巴濾泡。免疫標記檢測結(jié)果顯示： 胸腺標記物CD1a 呈陰性， 且CD20 清晰， 可見淋巴濾泡的形態(tài)表現(xiàn)。通過查閱文獻和相關書籍，本文作者認為該例患者為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性NUT中線癌。

綜上所述，肺浸潤性腺癌伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性NUT 中線癌患者診斷較為困難，病理診斷不可單純依靠個人經(jīng)驗，需結(jié)合形態(tài)學和臨床表現(xiàn)，同時還需結(jié)合前沿診療手段。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王曉明和王雪野參與病理診斷、論文撰寫及審校。

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[基金項目] 吉林省衛(wèi)健委繼續(xù)醫(yī)學教育項目（20220104002）