郭姣姣 劉師偉

【摘要】成人隱匿性自身免疫性糖尿?。↙ADA）是一種成年起病的自身免疫性糖尿病，大部分LADA患者在發(fā)病初期易被誤診為1型或2型糖尿病。對LADA患者進行非標準化的管理不利于保護其殘余胰島β細胞功能，而且會增加早期并發(fā)癥的發(fā)生風險和病死率。文章從基因、轉錄、蛋白質、代謝組學、炎癥等方面綜述可能預測LADA的生物學標志物，旨在為早期識別并診斷LADA，以及延緩LADA患者胰島β細胞功能衰竭提供參考。

【關鍵詞】成人；隱匿性自身免疫性糖尿病；1型糖尿??；2型糖尿病；生物學標志物

Research progress on biomarkers of adult-onset latent autoimmune diabetes

GUO Jiaojiao， LIU Shiwei

（The Third Hospital of Shanxi Medical University（Shanxi Bethune Hospital， Shanxi Academy of Medical Science， Tongji Shanxi Hospital）， Taiyuan 030032， China）

Corresponding author： LIU Shiwei， E-mail： lswspring6@aliyun.com

【Abstract】Adult-onset latent autoimmune diabetes （LADA） represents an autoimmune form of diabetes that emerges in the adult population. Frequently， individuals with LADA are initially misdiagnosed as type 1 or type 2 diabetes mellitus. Nonstandard management of LADA patients can impede efforts to preserve the remaining functionality of pancreatic islet beta-cells，elevate the risk of early complications of diabetes and increase the mortality rate. This review offers a comprehensive examination of various biomarkers， encompassing genetic factors， transcriptional profiles， proteins， metabolomic markers， and inflammatory indices， which may be employed to forecast the onset of LADA， aiming to facilitate prompt recognition and diagnosis of LADA， thereby retarding the progressive deterioration of pancreatic islet beta-cell function.

【Key words】Adult； Latent autoimmune diabetes； Type 1 diabetes mellitus； Type 2 diabetes mellitus； Biomarker

成人隱匿性自身免疫性糖尿?。╨atent autoimmune diabetes，LADA）是一種成人起病的1型糖尿病（Type 1 diabetes，T1DM），其發(fā)病機制包括自身免疫性因素損害胰島β細胞功能以及代謝異常所致的胰島素抵抗等?！冻扇穗[匿性自身免疫糖尿病診療中國專家共識（2021版）》提出的LADA診斷標準如下：① 發(fā)病年齡≥18歲；② 胰島自身抗體陽性，或胰島自身免疫性T細胞陽性；③ 診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素（insulin，INS）治療，該共識認為具備以上3項，便可診斷為LADA［1］。與典型的T1DM患者相比，LADA患者的胰島β細胞功能損害較為緩慢，發(fā)病初期通常不需要接受INS治療。發(fā)病初期LADA患者的血糖水平波動幅度也較典型T1DM患者小，很多LADA患者在發(fā)病初期易被誤診為2型糖尿病（T2DM）而使用相關口服藥物來降低血糖水平，例如雙胍類藥物、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑、磺脲類藥物等。但是鑒于LADA患者發(fā)病機制的特殊性，部分口服藥物并不適合用于LADA患者。例如LADA患者合并糖尿病酮癥酸中毒風險較T2DM高，因此不宜使用鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑類藥物。又如磺脲類藥物通過刺激胰島分泌胰島素發(fā)揮降血糖作用，但該類藥物不利于LADA患者保護殘余胰島β細胞功能，甚至會引起殘余胰島β細胞功能惡化，因此該類藥物也不建議用于LADA患者［2］。此外，雙胍類藥物可用于合并肥胖或胰島素抵抗的LADA患者，但其不能延緩LADA患者進展為INS依賴階段的時間。二肽基肽酶4抑制劑和胰高血糖素樣肽-1類似物可能對保護LADA患者胰島β細胞功能有益，但尚需要深入研究［3］。綜上所述，若在進行規(guī)律降糖治療之前將LADA誤診為T2DM，將不利于保護LADA患者的胰島β細胞功能。根據(jù)WHO糖尿病的診斷標準，我國糖尿病總患病率已從2007年的9.7%上升到2017年的11.2%［4］。而LADA患者占初診表型為T2DM患者的8.6%［1］，占全國新診斷T1DM患者的65%［5］。因此，在開始規(guī)律治療之前明確診斷對于實施恰當?shù)闹委煼桨钢陵P重要。文章主要從基因、轉錄、蛋白質、代謝組學、炎癥等方面分析LADA患者與T1DM及T2DM患者生物學標志物的異同，旨在為LADA患者的精準診療提供參考。

1 基因組學相關生物學標志物

LADA的發(fā)病機制包含重要的遺傳因素。T1DM和T2DM的易感基因均參與了LADA的發(fā)病［6-7］。HLA是T1DM最強的遺傳危險因素，對LADA患者亦如此。HLA代表一組基因群，分別位于人類6號染色體的主要組織相容性復合物（major histocompatibility complex，MHC）區(qū)域，這些基因通過編碼相關蛋白質在機體發(fā)揮免疫作用，識別自身和非自身抗原。例如在T1DM的發(fā)病過程中，HLA基因編碼的分子在免疫系統(tǒng)中影響胰島β細胞的免疫反應、自身抗體產(chǎn)生和T細胞的活化等過程，免疫系統(tǒng)將胰島β細胞誤判斷為侵入人體的外來抗原而對其進行攻擊、清除。胰島β細胞的數(shù)量逐漸減少，最終導致胰島β細胞功能耗竭，引發(fā)T1DM。有研究顯示，LADA最強的遺傳風險因素是HLA-DQB1和HLA-DRB1的變異，具有HLA單倍型HLA-DRB1*04-DQB1*0302（DR4）和HLA-DRB1*0301-DQB1*0201（DR3）基因變異的LADA患者遺傳易感性較高［8］。一項來自西班牙的小型橫斷面研究也支持上述觀點，該研究顯示LADA患者的上述高危等位基因頻率低于經(jīng)典T1DM患者［9］ ，這從側面驗證了LADA患者體內胰島β細胞耗竭速度低于經(jīng)典T1DM患者。另外，LADA也與HLA區(qū)域以外的T1DM和T2DM相關基因變異有關。有研究者使用線性混合模型的方法分別比較了LADA與T1DM和T2DM之間相關基因的關聯(lián)性，通過計算遺傳風險分數(shù)量化了每個基因座與特定疾病之間的遺傳風險差異，結果表明，LADA在遺傳上與T1DM更相似，與T1DM發(fā)生發(fā)展有關的基因座也與LADA相關，包括MHC區(qū)域以及非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶22（protein tyrosine phosphatase，non-receptor type 22，PTPN22）、SH2B銜接蛋白3（SH2B adaptor protein 3，SH2B3）和INS等基因座。胰島自身抗體滴度越高的LADA患者，LADA和T1DM的基因組學相似性更明顯，INS（rs689）的風險等位基因與LADA的相關性強于與T1DM的相關性［7］。T2DM的基因座——肝細胞核因子1α（hepatocyte nuclear factor 1α，HNF1α）與LADA患者的發(fā)病具有相關性，在胰島相關抗體陽性的LADA患者體內也被發(fā)現(xiàn)存在這種相關性。上述研究結果提示，LADA在基因組學上與T1DM具有一定的相似性，但是目前尚沒有可以直接診斷LADA的特異性基因組學相關的生物學標志物，仍需深入研究。

2 轉錄相關生物學標志物

生物信息的表達主要通過復制、轉錄、翻譯等。在生物信息表達過程中，目的RNA及蛋白質可以通過相關信號通路進一步調節(jié)功能蛋白質的表達，從而發(fā)揮生物學作用。有研究者使用RNA高通量測序對某一地區(qū)LADA患者與健康人群的基因表達差異進行分析，結果顯示，LADA患者與健康人員相比較，存在277個差異表達基因（different expressed genes，DEG），其中199個表達上調，78個表達下調［10］。該研究進一步行GO和KEGG通路富集分析，結果顯示，這些DEG主要與免疫功能、細胞凋亡和生長有關，提示LADA患者胰島β細胞功能損傷與免疫介導的胰島β細胞凋亡有關［10］。此外，將LADA、T1DM、T2DM患者的DEG進行比較發(fā)現(xiàn)，3類患者DEG重疊少，提示LADA與傳統(tǒng)T1DM及T2DM具有差異性。

2.1 微RNA（microRNA，miRNA）

miRNA是一類長度為19～22個核苷酸的非編碼的單鏈小分子RNA，作為一種關鍵的轉錄后調控因子，miRNA可調控數(shù)百個靶基因的表達。miRNA遵循復雜的生物合成途徑，從細胞核到細胞質的切割和運輸并組裝成最終形式后，miRNA通過抑制翻譯或降解信使RNA來阻止相應蛋白質的合成，從而調節(jié)信息的表達。另外，miRNA也能在轉錄后充當基因表達調節(jié)因子發(fā)揮作用［11-13］。有研究者通過實時定量PCR（quantitative PCR，qPCR）檢測了LADA患者、健康受試者以及T2DM患者血漿來源的外泌體miRNA表達譜。結果顯示，相較于健康受試者，LADA患者存在75個差異表達的外泌體來源miRNA，與T2DM患者相比，LADA患者3種外泌體來源的miRNA（hsa-miR-146a-5p、hsa-miR-223-3p和hsa-miR-21-5p）水平升高，比較差異有統(tǒng)計學意義［14］。另有研究者通過qPCR發(fā)現(xiàn)，相比較于健康受試者以及T2DM患者，LADA患者血液中存在2個持續(xù)上調的miRNA（hsa-miR-93-5p、hsa-miR-555）和8個持續(xù)下調的miRNA（hsa-miR-507、hsa-miR-517a-3p、hsa-miR-517b-3p、hsa-miR-4691-3p、hsa-miR-370-5p、hsa-miR-448、hsa-miR-1236-3p、hsa-miR-1267）［15］。上述研究提示在LADA與T2DM鑒別診斷困難時，差異表達的miRNA或可成為協(xié)助診斷的生物學標志物。

2.2 環(huán)狀RNA（cricular RNA，circRNA）

circRNA是細胞生命周期的重要調節(jié)因子。它是一類共價環(huán)化形成的非編碼RNA，在真核生物中大量表達，穩(wěn)定性高。研究表明，circRNA在細胞增殖、凋亡、代謝、炎癥和其他生物過程中發(fā)揮著重要作用［16］。circRNA與許多疾病的發(fā)展密切相關，例如T1DM、癌癥、類風濕關節(jié)炎、SLE、多發(fā)性硬化等［17］。有研究者通過高通量RNA測序分析circRNA表達譜來量化健康成人、LADA患者和T2DM患者外周血中circRNA的表達，發(fā)現(xiàn)LADA患者體內存在表達失調的circRNA，其中有3個circRNA被確定為最獨特的差異表達靶標，分別是hsa-circ-0097425、hsa-circ-0035809、hsa-circ-0002333。與T2DM患者相比，hsa-circ-0097425在LADA患者體內的表達下降［18］。這些差異表達的circRNA的分子功能涉及TNF信號通路、磷酸化叉頭盒轉錄因子信號通路、細胞衰老等，這可能有助于區(qū)別T2DM和LADA，從而協(xié)助LADA的精準診斷。

2.3 長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）

lncRNA是由RNA聚合酶Ⅱ轉錄而來的長度超過200個核苷酸的轉錄本，在很多疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，例如糖尿病、癌癥、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病。lncRNA主要在生物信息表達的4個階段中發(fā)揮作用：染色質、轉錄調控、轉錄后調控和翻譯。lncRNA的完整性和表達水平對神經(jīng)、肌肉、心血管、脂肪、造血、內分泌和免疫系統(tǒng)以及相關病理學具有重要意義［19］。有研究者通過RNA測序的方法比較了健康受試者與LADA患者體內lncRNA的表達，進而預測其靶基因的表達譜，結果顯示，與健康受試者相比，LADA組有68 748個lncRNA的表達上調，28 538個lncRNA的表達下調，進一步采用qPCR技術檢測，發(fā)現(xiàn)有3個lncRNA（ENST00000602845、ENST00000424044和ENST00000432511）的表達下調具有統(tǒng)計學意義，進一步行GO和KEGG通路富集分析提示，這些lncRNA主要參與體內免疫反應中抗原提呈和處理的階段，考慮與LADA患者體內的免疫反應有關［20］ 。由于體內免疫反應異常出現(xiàn)的時間比患者出現(xiàn)顯性癥狀更早，因此從理論上講，上述3個在LADA患者體內下調的lncRNA可以協(xié)助LADA的診斷。

3 蛋白質相關生物學標志物

LADA與T2DM的主要區(qū)別在于其存在免疫介導的胰島β細胞功能的進行性破壞，目前區(qū)分胰島β細胞功能破壞是否由自身免疫所介導的，主要通過檢測患者體內是否存在胰島素自身抗體（insulin autoantibody，IAA）、谷氨酸脫羧酶抗體（glutamic acid decarboxylase antibody，GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗體和鋅轉運蛋白8自身抗體等相關抗體。其中GADA在LADA患者體內最常見，該抗體滴度越高，代表LADA患者進展至胰島素依賴期的時間越短。研究表明，GADA是LADA的獨立預測因素，特別是高滴度GADA［21］。四旋蛋白7（tetraspanin 7，TSPAN7）自身抗體（TSPAN7A）是跨膜4超家族的成員，是一種位于細胞表面的糖蛋白，通過與特定蛋白質相互作用在囊泡運輸和分泌中發(fā)揮作用。TSPAN7A在胰島中表達，是T1DM患者自身抗體的靶標［22］。我國的一項橫斷面研究比較了T1DM、T2DM、LADA及健康受試者體內的TSPAN7A表達情況，結果顯示，T1DM、T2DM、LADA患者和健康受試者的TSPAN7A基因頻率分別為21.4%、26%、0.5%和1.2%，進一步通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，TSPAN7A陽性是LADA患者胰島β細胞功能衰竭的危險因素，提示TSPAN7A或有助于輔助診斷LADA及預測胰島β細胞功能衰竭［23］。有研究者分析了合并與不合并T1DM的同卵雙胞胎的血清蛋白質組學，發(fā)現(xiàn)T1DM患者不僅存在內分泌腺功能障礙，還存在外分泌腺功能障礙［24］。該研究還顯示，有糖尿病的雙胞胎的胰蛋白酶水平低于無糖尿病的雙胞胎以及健康對照組，這提示胰蛋白酶或可作為T1DM的關鍵生物學標志物［24］。盡管該研究結論尚未在LADA患者中被證實，但由于LADA與T1DM在發(fā)病機制方面存在一定的相關性，因此胰蛋白酶也有可能可以作為LADA的生物學標志物之一。

4 代謝相關生物學標志物

部分LADA患者也具有與T2DM相似的臨床特征，例如合并有不同程度的代謝綜合征（METS）。一項研究顯示，T2DM患者合并METS的概率為68.1%，LADA患者為44.3%，T1DM患者最低，為34.2%［25］。METS主要表現(xiàn)為腹部肥胖、胰島素抵抗、高血壓及高血脂。研究表明，性別和年齡等不可變因素以及低教育水平、農村環(huán)境、吸煙、富含脂質飲食、缺乏新鮮蔬菜水果飲食、久坐不動的生活方式等可變因素均是誘發(fā)METS的危險因素。鑒于部分LADA患者也會合并METS，因此不良飲食及生活習慣可能在LADA的發(fā)病中起作用［26］。一項病例對照研究顯示，健康的生活方式與LADA和T2DM發(fā)病低風險相關。無論是否合并有高危HLA基因型，健康的生活方式均能降低患病風險，保持BMI<25 kg/m2可大幅降低LADA和T2DM的患病風險［27］。有研究者收集GADA陽性者與T2DM患者的臨床資料，通過數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，相較于T2DM患者，GADA陽性者發(fā)病年齡更小、BMI更低、H-LDL更高，總膽固醇和甘油三酯的水平則更低［28］。基于挪威全人口為基礎的特倫德拉格健康研究（HUNT）數(shù)據(jù)的研究顯示，使用Cox回歸模型和受試者操作特征曲線分析175例LADA患者（自身抗體陽性，確診后1年內未接受胰島素治療）和2 331例T2DM患者（自身抗體陰性，確診1年內未接受胰島素治療）在10年內進展至胰島素依賴階段的預測因素，發(fā)現(xiàn)低C肽水平（在LADA患者中<0.3 nmol/L，在T2DM患者中<0.7 nmol/L）是兩者10年內進展至胰島素依賴階段的獨立預測因素［21］。雖然上述指標并不能直接作為診斷LADA的生物學標志物，但是其能在預測LADA患者病情發(fā)展、協(xié)助臨床醫(yī)師區(qū)分T2DM及LADA方面發(fā)揮作用。

5 炎癥相關生物學標志物

慢性炎癥是T2DM發(fā)病和胰島素抵抗的關鍵因素，而胰島素抵抗在LADA的發(fā)病中也起一定作用。有研究者比較了T1DM、LADA、T2DM患者及健康受試者體內的促炎及抗炎因子水平，發(fā)現(xiàn)LADA及T1DM患者體內促炎及抗炎因子水平均高于健康受試者，在調整混雜因素BMI、年齡、性別、病程和血壓后上述差異仍然存在，提示在LADA患者及T1DM患者體內，在免疫異常的基礎上存在著一定程度的炎性反應［28］。國外的一項橫斷面研究探討了肥胖相關炎性介質是否有助于區(qū)分LADA、T1DM及T2DM，如血清脂聯(lián)素、可溶性TNF-α受體2（solube TNF-α recptor 2，sTNFRⅡ）、IL-6、高敏CRP、總白細胞數(shù)等血清水平的差異。結果顯示，與T1DM患者相比，LADA患者的發(fā)病與sTNFRⅡ獨立相關；與T1DM及LADA患者相比，T2DM患者體內白細胞總數(shù)及高敏CRP水平上升，進一步對多個變量進行逐步調整后，sTNFRⅡ仍然是LADA發(fā)病的預測因素［29］。目前，尚沒有特異性的炎癥相關生物學標志物可用于確診LADA，但其中有一部分可以預測LADA的發(fā)病風險。

6 總結與展望

LADA特異性生物學標志物的研究雖已獲得一定進展，但整體研究仍較少，這可能由于大多數(shù)LADA患者在發(fā)病時通過口服藥物就可平穩(wěn)控制血糖水平，而且合并糖尿病急性并發(fā)癥的概率較小，因此不易引起臨床醫(yī)師重視。相較于T1DM患者，LADA患者病情進展緩慢，如果能早診斷、早干預，則可在更大程度上保護患者殘留的胰島β細胞功能，所以早期的正確診斷至關重要。目前被應用于協(xié)助診斷LADA的生物學標志物主要包括蛋白質相關生物學標志物，例如IAA、GADA、IA-2A、ZnT8A等，但該類標志物在體內的水平與胰島素的使用、病程的長短以及檢測時機相關，且總體特異性不高，因此需要更為精準的、可以早期診斷LADA的生物學標志物。對基因、轉錄、蛋白質、代謝組學、炎癥等方面的生物學標志物的相關研究進行梳理后發(fā)現(xiàn)，目前尚沒有特異性強、檢測方便、經(jīng)濟實惠的LADA生物學標志物，因此仍然需要進行更多的深入研究以尋求突破口。

參 考 文 獻

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（責任編輯：洪悅民）