酒精肝與腸道屏障損傷

吳怡 林昂 王麗蕊

酒精性肝病（alcoholic liver disease， ALD）是一種因持續(xù)飲酒而引起的肝臟疾病，每年全球有高達(dá)50%的肝硬化致死是源于持續(xù)的酒精攝入。酒精性肝病按照嚴(yán)重程度可分為相對(duì)輕度和可逆的單純性脂肪肝（fatty liver）和酒精性肝炎（alcoholic hepatitis），以及更嚴(yán)重的肝纖維化（fibrosis）和肝硬化（cirrhosis）。關(guān)于酒精性肝病的機(jī)制，以往的研究主要集中在酒精代謝產(chǎn)物與脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致的肝細(xì)胞凋亡和壞死。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)在酒精性肝病患者和實(shí)驗(yàn)小鼠的血漿中，一種革蘭氏陰性菌分泌的產(chǎn)物內(nèi)毒素，即脂多糖的含量升高。這讓人不禁發(fā)問(wèn)，血漿中的細(xì)菌產(chǎn)物從何而來(lái)？

肝臟與腸道的聯(lián)系

解剖學(xué)聯(lián)系

在解剖學(xué)上，腸道血液通過(guò)門脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟。十二指腸至結(jié)腸左曲以上腸管以及部分胃和胰腺的靜脈血匯入腸系膜上靜脈，隨后，腸系膜上靜脈與脾靜脈匯合進(jìn)入門靜脈。門靜脈是肝臟的營(yíng)養(yǎng)輸入血管，肝臟有75%的血供來(lái)自門靜脈，因此腸道來(lái)源的物質(zhì)可經(jīng)門靜脈入肝。而肝臟生成的膽汁會(huì)通過(guò)膽管流入腸道，膽道系統(tǒng)是物質(zhì)從肝臟轉(zhuǎn)移到腸道的基礎(chǔ)。膽道系統(tǒng)始于肝細(xì)胞間的毛細(xì)膽管，毛細(xì)膽管集合成小葉間膽管，然后匯合成左右肝管自肝門出肝。左右肝管出肝后，匯成肝總管，并與膽囊管匯合成膽總管。80%～90%的人膽總管與主胰管在十二指腸壁內(nèi)匯合，膨大形成胰膽壺腹，從而使肝臟內(nèi)物質(zhì)得以轉(zhuǎn)移到腸道。正是基于這樣的解剖結(jié)構(gòu)，使得腸道和肝臟之間有了雙向的聯(lián)系。

生理功能聯(lián)系

腸道和肝臟在生理功能方面存在著密切的聯(lián)系。肝臟合成的初級(jí)膽汁酸與甘氨酸結(jié)合，少部分與牛磺酸結(jié)合后生成的次級(jí)膽汁酸流入膽囊，在進(jìn)食后膽汁酸分泌進(jìn)入腸道，在回腸末端重新被腸上皮細(xì)胞吸收進(jìn)入門脈系統(tǒng)，從而回到肝臟再循環(huán)，這是膽汁酸的腸肝循環(huán)。從肝臟流入腸道的膽汁酸不僅能幫助吸收脂肪和脂溶性維生素，還對(duì)塑造腸道菌群起到關(guān)鍵作用。次級(jí)膽汁酸形成后，可在腸上皮通過(guò)法尼醇X受體傳遞信號(hào)，進(jìn)而參與腸道屏障完整性的調(diào)控。腸道來(lái)源的物質(zhì)分外源性飲食來(lái)源的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與內(nèi)源性的膽汁酸和氨基酸，它們經(jīng)腸道菌群作用后可被腸上皮細(xì)胞吸收，并通過(guò)門靜脈進(jìn)入肝臟儲(chǔ)存、代謝或釋放進(jìn)入血液循環(huán)。

“腸-肝軸”

腸道與肝臟之間的聯(lián)系在很久以前就引起了研究者的注意，隨著歷史的發(fā)展，“腸-肝軸”的概念逐漸明確。馬歇爾（Marshall）于1998年正式提出“腸-肝軸”的概念：一方面，腸黏膜受到損傷后，腸道細(xì)菌及細(xì)菌產(chǎn)物會(huì)通過(guò)門脈系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到肝臟；另一方面，肝臟中的免疫細(xì)胞，如肝血竇中的巨噬細(xì)胞被細(xì)菌產(chǎn)物脂多糖等物質(zhì)激活后，會(huì)釋放一系列炎癥因子到達(dá)腸道，引起進(jìn)一步的損傷[1]。近年來(lái)，“腸-肝軸”在酒精性肝病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制中的作用越來(lái)越受到重視。酒精性肝病常伴有腸道屏障的損傷以及腸道通透性的增加，使得脂多糖等細(xì)菌產(chǎn)物有機(jī)會(huì)從門脈系統(tǒng)向肝臟轉(zhuǎn)移。

腸道屏障的組成和生理功能

人體腸道中存在著數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的腸絨毛，它們?nèi)缤Ю镏舔暄亚?。腸道內(nèi)黏附了大量細(xì)菌，若是有致病菌黏附于腸道，它們便會(huì)如同螞蟻搭建蟻穴一般，使“千里之堤”崩塌，引起腸道屏障的損傷，進(jìn)而使機(jī)體發(fā)生一系列疾病。

腸道屏障的概念，與腸道的解剖結(jié)構(gòu)有著密切的關(guān)系。在腸腔黏液之下，腸道自腸腔由內(nèi)向外分成了四層，分別是黏膜層（mucosa）、黏膜下層（submucosa）、肌層（muscularis）和漿膜（serosa），其中的黏膜層又分為腸上皮層（epithelium），固有層（lamina propria）與黏膜肌層（muscularis mucosae）。腸上皮由單層上皮細(xì)胞組成，固有層則含有大量免疫細(xì)胞，以及微血管網(wǎng)絡(luò)與稱之為乳糜管的中央末端淋巴管。腸道屏障主要指的是腸道的黏液屏障，上皮屏障，以及固有層的免疫屏障、血管屏障與淋巴屏障。

腸黏液屏障

腸黏液屏障含有大量黏蛋白組成的黏液，在腸腔內(nèi)的生理功能主要是減緩腸內(nèi)容物對(duì)腸道的摩擦，將腸道菌群與腸道組織進(jìn)行物理分隔，是腸道抵御細(xì)菌及細(xì)菌產(chǎn)物入侵的第一道防線。腸道黏液的分泌是由腸上皮的杯狀細(xì)胞完成的，杯狀細(xì)胞產(chǎn)生的黏蛋白是一種高度糖基化的糖蛋白，有5種不同的分泌性黏蛋白分別處于消化道的不同位置，而位于小腸的黏蛋白只有Mucin2。在杯狀細(xì)胞內(nèi)，生成的黏蛋白會(huì)首先通過(guò)分子間的二硫鍵形成同源寡聚體，隨后在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)完成N-糖基化與C-末端的二聚化，在高爾基體完成O-糖基化，最終在N-末端形成多聚體并組裝成分泌型顆粒。杯狀細(xì)胞分泌的黏蛋白在腸腔的黏液環(huán)境中形成了抵御細(xì)菌的基質(zhì)，同時(shí)在黏液層中還含有主要由潘氏細(xì)胞分泌的a-防御素、溶菌酶，以及包括胰島再生源蛋白3α和3γ在內(nèi)的凝集素。這些抗菌分子遍布了整個(gè)胃腸道，與黏蛋白組成的凝膠基質(zhì)共同形成了腸黏液屏障，對(duì)腸道組織起到了重要的保護(hù)作用[2]。

腸上皮屏障

腸上皮組織包含了數(shù)百萬(wàn)個(gè)隱窩-絨毛單位，每個(gè)單位由一個(gè)指狀突起的腸絨毛和周圍多個(gè)內(nèi)陷的隱窩組成。腸絨毛和隱窩均由單層腸上皮細(xì)胞覆蓋，單層上皮細(xì)胞即可承擔(dān)著保護(hù)腸道組織的屏障功能[2]。腸上皮屏障含有多種不同的細(xì)胞類型，分別是組成腸上皮的吸收性上皮細(xì)胞、分泌黏液的杯狀細(xì)胞、分泌激素的腸內(nèi)分泌細(xì)胞、分泌抗菌肽和凝集素的潘氏細(xì)胞，以及一種與2型免疫反應(yīng)有關(guān)的分泌性上皮細(xì)胞。

吸收性上皮細(xì)胞具有面向腸腔的“刷子狀”絨毛結(jié)構(gòu)，絨毛頂端具有微絨毛結(jié)構(gòu)，增加了與食物消化物的接觸面積，促進(jìn)了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收。腸道上皮細(xì)胞之間具有緊密連接結(jié)構(gòu)，使得腸上皮屏障能以單層細(xì)胞的形式阻隔腸腔內(nèi)細(xì)菌和腸上皮下方的固有層。腸上皮細(xì)胞頂端的緊密連接結(jié)構(gòu)主要由閉鎖小帶蛋白、閉合蛋白與密封蛋白等緊密連接蛋白組成，朝向基底側(cè)又有E-鈣黏蛋白等黏著連接蛋白組成的黏著帶和橋粒將上皮細(xì)胞連接在一起，限制腸腔內(nèi)不同分子量的物質(zhì)通過(guò)。腸上皮在隱窩處具有不斷分裂的干細(xì)胞，這些干細(xì)胞分裂成祖細(xì)胞最終分化為各種腸上皮細(xì)胞，不斷地向上移動(dòng)更新直到腸絨毛頂端，最終發(fā)生細(xì)胞凋亡并脫落到腸腔[3]。

固有層免疫屏障

固有層的大量免疫細(xì)胞構(gòu)成了腸道的免疫屏障。這些免疫細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞（多為CD4+T細(xì)胞）與B細(xì)胞（多為效應(yīng)B細(xì)胞，即漿細(xì)胞）等。血液循環(huán)中的單核細(xì)胞逸出血管壁便成為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞負(fù)責(zé)吞噬并殺死入侵的微生物，隨后將抗原暴露給適應(yīng)性免疫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞可分泌大量的調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子如白介素-10來(lái)參與維持腸道的耐受性，避免過(guò)度的炎癥反應(yīng)。樹突狀細(xì)胞可伸出突觸至腸腔直接獲取抗原或從上皮細(xì)胞獲取抗原，進(jìn)而將抗原提呈給T細(xì)胞和B細(xì)胞或直接到達(dá)二級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)派氏結(jié)或腸系膜淋巴結(jié)。

腸道相關(guān)淋巴組織和腸系膜淋巴結(jié)中的樹突狀細(xì)胞可進(jìn)一步促進(jìn)B細(xì)胞分化為產(chǎn)生免疫球蛋白（immunoglobulin， Ig）A（又稱抗體）的漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。IgA二聚體分泌后穿過(guò)腸上皮到達(dá)腸腔，與腸道共生菌和病原微生物結(jié)合，避免促炎反應(yīng)的發(fā)生并有助于腸道黏膜防御。CD4+T細(xì)胞主要包括輔助性T（T helper， Th）細(xì)胞17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，其中的Th17細(xì)胞會(huì)釋放細(xì)胞因子IL-17A、IL-17F和IL-22加固腸上皮細(xì)胞的緊密連接，并促進(jìn)上皮細(xì)胞再生。在分節(jié)絲狀菌黏附到腸上皮時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)Th17細(xì)胞以促進(jìn)漿細(xì)胞分泌IgA抗體至腸腔[4]。因此，固有層免疫細(xì)胞對(duì)保護(hù)腸道屏障的完整性起到了至關(guān)重要的作用。

腸血管屏障

腸血管屏障是斯帕多尼（Spadoni）等在2015年首次提出的，他們證實(shí)了腸絨毛固有層的血管具有防止腸道細(xì)菌侵入機(jī)體血液循環(huán)的功能。固有層的腸血管屏障位于腸道深層，可防止細(xì)菌和有害毒素進(jìn)入人體血液循環(huán)系統(tǒng)。與腸道上皮細(xì)胞一樣，腸道血管的單層內(nèi)皮細(xì)胞也有緊密連接與黏著連接結(jié)構(gòu)嚴(yán)格限制物質(zhì)進(jìn)出，維持屏障的完整性。腸血管屏障不允許分子量大于70千道爾頓的物質(zhì)通過(guò)，從而阻斷腸腔內(nèi)細(xì)菌轉(zhuǎn)移到機(jī)體血液循環(huán)。

在腸血管內(nèi)皮細(xì)胞的周圍包繞著表達(dá)結(jié)蛋白的周細(xì)胞和表達(dá)膠質(zhì)纖維酸性蛋白的腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。其中，腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)與腸神經(jīng)元的交互作用和釋放可溶性因子（如S-亞硝基谷胱甘肽）的方式來(lái)幫助維持腸道屏障的完整性。缺乏腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的小鼠，其腸上皮的通透性增加，并伴隨細(xì)菌轉(zhuǎn)移進(jìn)入血液循環(huán)。與血腦屏障類似，經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路也是維持腸血管屏障完整性的重要因素。

腸淋巴屏障

腸道固有層的中央乳糜管是由單層淋巴內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成的盲端，具有通透性的毛細(xì)淋巴管，在這里生成的淋巴液沿著集合淋巴管匯總到淋巴干，最終到達(dá)胸導(dǎo)管并返回血液循環(huán)。毛細(xì)淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞間不連續(xù)的紐扣連接結(jié)構(gòu)形成瓣膜，促使淋巴液?jiǎn)蜗蛄鲃?dòng)。正是這種不連續(xù)的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，使得固有層的樹突狀細(xì)胞得以獲取腸腔內(nèi)抗原后轉(zhuǎn)移進(jìn)入腸系膜淋巴管，并到達(dá)腸系膜淋巴結(jié)進(jìn)行抗原清除。這便是健康狀態(tài)下對(duì)機(jī)體免疫至關(guān)重要的一個(gè)生理過(guò)程。近年來(lái)，有學(xué)者研究轉(zhuǎn)錄因子FOXC2對(duì)成人淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的特化作用時(shí)曾提及“腸淋巴屏障”這一名詞，但還未有學(xué)者對(duì)腸淋巴屏障的概念做出明確定義。

腸道屏障損傷與酒精肝發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

腸黏液屏障與酒精肝

在正常情況下，腸黏液屏障通過(guò)分泌黏液起到保護(hù)腸上皮的作用。而在酒精性肝病的情況下，腸道黏液層變得薄弱，杯狀細(xì)胞數(shù)量有所減少，并且黏液層的細(xì)菌多樣性有所增加，個(gè)別細(xì)菌的數(shù)量有所增多，例如革蘭氏陰性菌普雷沃氏菌（Prevotella）不僅在回腸黏液層增多，在肝臟中也同樣增多[6]。在小鼠實(shí)驗(yàn)性酒精性肝病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，相比對(duì)照野生型小鼠，Muc2基因敲除的小鼠表現(xiàn)出更輕的肝損傷，血漿脂多糖水平顯著降低。與野生型小鼠相比，喂食等熱量飲食或酒精的Muc2基因敲除小鼠的空腸中，抗菌肽的表達(dá)水平顯著升高，提示Muc2的敲除使得腸道對(duì)細(xì)菌的殺傷作用增強(qiáng)，進(jìn)而維持腸道穩(wěn)態(tài)。

酒精還會(huì)損害腸道中起到抗菌防御作用的蛋白質(zhì)。人長(zhǎng)期飲酒或小鼠酒精喂養(yǎng)會(huì)抑制抗菌肽Reg3β和Reg3γ的表達(dá)，從而使細(xì)菌在黏膜表面的黏附增多，腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)。另外，補(bǔ)充益生菌，如嗜黏蛋白-阿克曼氏菌可以逆轉(zhuǎn)急性酒精攝入小鼠的腸道微生態(tài)紊亂，并促進(jìn)腸道黏液分泌，提升腸道屏障的完整性[7]。

腸上皮屏障與酒精肝

腸上皮屏障通過(guò)上皮細(xì)胞之間的緊密連接結(jié)構(gòu)嚴(yán)格限制腸腔內(nèi)物質(zhì)進(jìn)入腸道，對(duì)維持腸上皮屏障的完整性十分重要。相比于對(duì)照組，在酒精暴露的大鼠腸上皮中，緊密連接蛋白ZO-1、claudin-1和claudin-4顯著降低，黏著連接蛋白β-catenin和E-cadherin，以及橋粒斑蛋白和諸如α-微管蛋白的連接蛋白等均有顯著降低，但在CYP2E1基因敲除的小鼠中未發(fā)現(xiàn)這樣的現(xiàn)象，這說(shuō)明CYP2E1蛋白質(zhì)可增強(qiáng)腸上皮屏障完整性。

與此同時(shí)，在酒精飼料喂養(yǎng)時(shí)，小鼠結(jié)腸的緊密連接蛋白claudin-3和occludin的表達(dá)降低，但通過(guò)嗜黏蛋白-阿克曼氏菌的治療可以逆轉(zhuǎn)此現(xiàn)象[8]。同時(shí)，一種益生菌混合物VSL#3可以通過(guò)降低腫瘤壞死因子-α的表達(dá)來(lái)改善慢性酒精攝入小鼠的腸上皮屏障，這說(shuō)明有益的腸道菌群對(duì)腸道屏障也具有保護(hù)作用。此外，研究還發(fā)現(xiàn)缺鋅飲食可使酒精喂養(yǎng)的小鼠腸上皮屏障功能受損，而補(bǔ)充鋅可恢復(fù)酒精誘導(dǎo)的腸上皮屏障功能障礙[9]。

固有層免疫屏障與酒精肝

長(zhǎng)期酗酒的人或是長(zhǎng)期酒精飼養(yǎng)的小鼠均會(huì)發(fā)生腸道炎癥，其空腸固有層中分泌TNF-a的單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞數(shù)量均顯著增多。而酒精依賴患者十二指腸中的巨噬細(xì)胞數(shù)量減少，或與腸道微生物的轉(zhuǎn)移有關(guān)。然而，目前尚不清楚十二指腸巨噬細(xì)胞數(shù)量的減少是由于常駐巨噬細(xì)胞減少還是浸潤(rùn)單核細(xì)胞減少。

長(zhǎng)期酒精飼養(yǎng)的恒河猴的骨髓樹突狀細(xì)胞循環(huán)池?cái)?shù)量減少，同時(shí)，共刺激分子，如CD83受到抑制，這可能削弱樹突狀細(xì)胞促進(jìn)T細(xì)胞增殖的能力。在小鼠酒精誘導(dǎo)的肝病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，分泌IgA抗體的腸道漿細(xì)胞數(shù)量減少。在長(zhǎng)期飲酒的受試者中，十二指腸的T淋巴細(xì)胞的數(shù)量減少，Th1與Th17相關(guān)細(xì)胞因子的基因表達(dá)水平保持不變，可能說(shuō)明T細(xì)胞的促炎反應(yīng)并非細(xì)菌轉(zhuǎn)移的驅(qū)動(dòng)因素。與微生物免疫監(jiān)測(cè)缺陷相關(guān)的適應(yīng)性免疫受損不僅發(fā)生在酒精性肝病的早期階段，在晚期的肝炎和肝硬化階段也很常見。酒精性肝病晚期患者的黏膜相關(guān)恒定T細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致機(jī)體抗菌功能和細(xì)胞毒性反應(yīng)受損[4]。因此，在酒精性肝病的不同階段，不同類型的固有層免疫細(xì)胞的數(shù)量和功能均有所變化，腸道固有層免疫屏障受損。

腸血管屏障與酒精肝

由于腸上皮下方固有層的腸血管屏障可阻止細(xì)菌進(jìn)入門靜脈并到達(dá)肝臟，因此即使細(xì)菌能夠穿過(guò)腸黏液屏障和腸上皮屏障并不被固有層免疫細(xì)胞捕獲，也只有少數(shù)細(xì)菌能進(jìn)入機(jī)體血液循環(huán)。而一些致病菌，如沙門氏菌已經(jīng)進(jìn)化出了逃避這種屏障的策略。除此之外，這一屏障在某些病理?xiàng)l件，如乳糜瀉、強(qiáng)直性脊柱炎以及非酒精性脂肪肝炎下也會(huì)被破壞。研究發(fā)現(xiàn)在小鼠實(shí)驗(yàn)性酒精性肝病的情況下，回腸PLVAP蛋白質(zhì)的表達(dá)顯著升高，說(shuō)明腸道血管的通透性增高，腸血管屏障受損，而補(bǔ)充嗜黏蛋白-阿克曼氏菌后，可恢復(fù)腸血管屏障的完整性[10]。

腸淋巴屏障與酒精肝

在酒精性肝病情況下，目前對(duì)腸淋巴屏障的研究尚不充分。有研究顯示，長(zhǎng)期酒精攝入會(huì)使腸系膜淋巴管周圍脂肪組織的樹突狀細(xì)胞、CD4+ T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的出現(xiàn)頻率增加，這可能意味著腸系膜淋巴管的通透性增加。而在酒精性肝病的最嚴(yán)重階段，即肝硬化的情況下，細(xì)菌轉(zhuǎn)移至腸系膜淋巴結(jié)的淋巴途徑與通過(guò)門靜脈入肝的血管途徑是并存的。

總結(jié)和展望

“腸-肝軸”在酒精性肝病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到了重要的作用，而腸道屏障的削弱給了腸道內(nèi)細(xì)菌及細(xì)菌產(chǎn)物通過(guò)腸-肝軸侵入人體的機(jī)會(huì)。在酒精性肝病的情況下，腸黏液屏障、腸上皮屏障、腸血管屏障與起到抗菌防御作用的固有層免疫屏障均受到了不同程度的損傷，而多項(xiàng)研究表明逆轉(zhuǎn)腸道屏障的損傷，保護(hù)腸道屏障完整性能夠緩解酒精肝，這也為酒精性肝病的治療提供了新的思路。除了關(guān)注疾病本身，未來(lái)或許還可以通過(guò)提高腸道屏障完整性的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)肝病腸治。

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關(guān)鍵詞：腸道屏障 酒精肝 腸-肝軸 菌群轉(zhuǎn)移 ■