輕型卒中治療的研究進(jìn)展

丁剛玉 林 媛 徐建華

輕型卒中患者的臨床癥狀輕微,早期及時(shí)給予積極的干預(yù)能夠顯著改善患者預(yù)后,降低病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。近年來,輕型卒中治療策略的深入研究取得了顯著進(jìn)展,引起了廣泛關(guān)注。隨著介入治療技術(shù)的不斷發(fā)展和新型抗血小板藥物的研發(fā),臨床醫(yī)師在治療輕型卒中患者時(shí)擁有了更多選擇的策略。本文簡要介紹輕型卒中的概念和特點(diǎn),同時(shí)探討該領(lǐng)域治療的最新進(jìn)展,包括靜脈溶栓、顱內(nèi)血管介入治療,以及抗血小板藥物的應(yīng)用。

1 概 念

輕型卒中,又稱小卒中,通常用于描述非致殘性和癥狀輕微的卒中患者。1970年,Perdue[1]首次提出輕型卒中的概念,指腦卒中達(dá)到頂峰時(shí)患者僅出現(xiàn)輕微的神經(jīng)功能缺損癥狀,持續(xù)時(shí)間較長,多數(shù)情況下可在隨訪中恢復(fù)。2008年,Merino和Latour[2]提出可采用波士頓急性卒中影像量表判斷輕型卒中,盡管該量表可以較全面地評(píng)估病情,但其可操作性差,且評(píng)估耗時(shí)長、花費(fèi)高。2010年,Fischer等[3]提出采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale,NIHSS)評(píng)分判斷輕型卒中:NIHSS各項(xiàng)評(píng)分均≤1分,且無意識(shí)障礙(意識(shí)各項(xiàng)評(píng)分必須為0);或NIHSS總分≤3分。2012年,Stecksén等[4]將診斷輕型卒中的NIHSS評(píng)分總分上限提高至≤5分。根據(jù)《短暫性腦缺血發(fā)作與輕型卒中抗血小板治療中國專家共識(shí)(2014年)》[5],輕型卒中的定義:一種血管原因所致的突發(fā)性局灶性輕型神經(jīng)功能障礙(NIHSS總分≤3分),持續(xù)時(shí)間≥24 h,或神經(jīng)功能障礙是由影像學(xué)檢查與臨床癥狀相關(guān)的缺血性梗死所致,而非由影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的腦出血所致。2016年,《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》[6]將改良的Rankin量表(modified Rankin scale, mRS)評(píng)分≤3分納入輕型卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南2018》[7]中,輕型卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)為NIHSS評(píng)分≤3分;2019年美國心臟協(xié)會(huì)/美國卒中協(xié)會(huì)的指南[8]則采納了NIHSS評(píng)分≤3或5分的定義。

在卒中患者的早期診斷和治療中,明確卒中類型對(duì)于制訂有效的治療方案和預(yù)后評(píng)估至關(guān)重要。輕型卒中是卒中的一種常見亞型。明確輕型卒中的定義標(biāo)準(zhǔn)有助于臨床醫(yī)師和患者能夠更清晰地了解病情,并制訂個(gè)體化的治療策略。盡管國際上對(duì)于輕型卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未形成共識(shí),但目前普遍將NIHSS評(píng)分≤3分作為主要判斷指標(biāo)。這一標(biāo)準(zhǔn)的采用有助于為輕型卒中的診斷提供明確的指導(dǎo),并為醫(yī)療團(tuán)隊(duì)和患者共同參與制訂治療策略提供基礎(chǔ)。

2 輕型卒中的特點(diǎn)

輕型卒中的特點(diǎn)在于其病情較輕,往往容易被忽視或誤診。第3次中國國家腦卒中登記數(shù)據(jù)顯示,輕型卒中在急性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)中的占比高達(dá)51.7%[9]。研究[10-11]顯示,在英國和加拿大的輕型卒中患者中,分別有17.6%和31.0%的患者存在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄,由于癥狀輕微而未進(jìn)行靜脈溶栓治療。值得注意的是,輕型卒中患者存在較高的卒中復(fù)發(fā)性風(fēng)險(xiǎn),在發(fā)生輕型卒中后7 d、1個(gè)月和3個(gè)月時(shí),其復(fù)發(fā)率分別為11.5%、15.0%和18.5%[12]。對(duì)于未接受靜脈溶栓治療的輕型卒中患者,有29%的患者在發(fā)病90 d內(nèi)預(yù)后不佳,并且在發(fā)病5 d內(nèi)癥狀惡化更為普遍[13]。盡管輕型卒中的發(fā)病率和潛在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄發(fā)生率均較高,但由于未引起足夠重視,許多患者錯(cuò)過了最佳的治療時(shí)機(jī)。因此,輕型卒中的早期診斷與治療具有重要意義。

3 靜脈溶栓在輕型卒中患者中的應(yīng)用

在臨床實(shí)踐中,對(duì)于急性輕型卒中患者是否應(yīng)接受靜脈溶栓治療及其安全性問題仍存在爭議。Khatri等[14]進(jìn)行的PRISMS試驗(yàn)旨在研究阿替普酶與阿司匹林對(duì)輕型卒中未明顯致殘患者功能結(jié)局的影響。然而,由于阿替普酶組有3.2%(5/156)的患者發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血,導(dǎo)致該試驗(yàn)提前終止。Majidi等[15]在PRISMS試驗(yàn)的基礎(chǔ)上,應(yīng)用MRI篩查發(fā)現(xiàn),在符合條件的輕型卒中患者中,靜脈溶栓后24 h MRI檢查發(fā)現(xiàn)癥狀性出血的發(fā)生率<1%,其中84.6%為點(diǎn)狀出血,且亞組分析未發(fā)現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血。Wang等[16]將輕型卒中患者分為靜脈溶栓治療組(385例)、雙抗治療組(215例)和阿司匹林單抗組(230例)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),靜脈溶栓治療組有8例患者發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血,雙抗治療組有2例患者出現(xiàn)輕微出血,阿司匹林組發(fā)生嚴(yán)重出血事件、中度出血事件各1例。該研究結(jié)果表明,靜脈溶栓治療并未顯著增加有癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此,在實(shí)施靜脈溶栓治療時(shí)需要綜合考慮上述研究中設(shè)計(jì)的多個(gè)安全性因素,并在臨床操作時(shí)須謹(jǐn)慎?？傮w而言,在仔細(xì)篩查和管理的前提下,靜脈溶栓治療對(duì)于急性輕型卒中患者是有效且相對(duì)安全的。

輕型卒中患者是否應(yīng)該接受靜脈溶栓一直是學(xué)術(shù)界爭議的焦點(diǎn)。Chen等[17]的研究發(fā)現(xiàn),與未接受靜脈溶栓治療的患者相比,輕型卒中患者在靜脈溶栓治療后3個(gè)月內(nèi)的mRS評(píng)分更佳,尤其對(duì)伴有大動(dòng)脈粥樣硬化的卒中亞型的療效更為顯著。Haeberlin等[18]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于無快速早期改善或大血管閉塞的輕型卒中患者,無論是靜脈溶栓治療還是最佳藥物治療,在預(yù)后方面都能獲得良好的效果;接受靜脈溶栓治療的患者更有可能完全緩解癥狀,且靜脈溶栓治療是3個(gè)月時(shí)mRS評(píng)分為0的獨(dú)立預(yù)測因子(OR=3.33,P<0.01)。Wang等[19]把輕型卒中患者進(jìn)行了分類,發(fā)現(xiàn)對(duì)于非大動(dòng)脈粥樣硬化型患者,接受與未接受靜脈溶栓治療的患者預(yù)后的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而,在接受靜脈溶栓治療的大動(dòng)脈粥樣硬化型患者中,90 d的預(yù)后優(yōu)于未接受治療的患者。進(jìn)一步的亞組分析發(fā)現(xiàn),接受靜脈溶栓治療無串聯(lián)病變的大動(dòng)脈粥樣硬化型患者,90 d的預(yù)后較未接受治療的患者更好;而接受靜脈溶栓治療的有串聯(lián)病變的大動(dòng)脈粥樣硬化型患者,90 d的預(yù)后與未接受治療的患者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Tsivgoulis等[20]發(fā)現(xiàn),將輕型卒中定義擴(kuò)展到NIHSS評(píng)分<6分,靜脈溶栓治療對(duì)于存在大血管或遠(yuǎn)端閉塞的患者能夠改善其出院時(shí)和3個(gè)月后的神經(jīng)功能,而癥狀性出血、嚴(yán)重全身出血及3個(gè)月死亡率與未接受靜脈溶栓治療的患者相比的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TEMPO-1試驗(yàn)結(jié)果表明,使用替奈普酶治療顱內(nèi)閉塞的輕微卒中是可行且安全的;在靜脈輸注替奈普酶后,患者90 d內(nèi)的完全再通率與預(yù)后良好呈正相關(guān)(RR=1.65, 95%CI為1.09～2.50),但該試驗(yàn)為小樣本研究,其結(jié)論仍有待更大規(guī)模、隨機(jī)的對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)[21]。

總的來說,輕型卒中患者是否應(yīng)該接受靜脈溶栓治療存在爭議,越來越多的研究顯示,靜脈溶栓在改善預(yù)后方面發(fā)揮積極作用,且不良反應(yīng)較少。然而,對(duì)于不同類型卒中患者的治療效果還需要更多的深入研究和驗(yàn)證。替奈普酶是一種新型溶栓藥物,已經(jīng)顯示出較好的臨床效果,但其進(jìn)一步得到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持仍待深入研究。

4 顱內(nèi)血管介入治療

顱內(nèi)血管介入治療被認(rèn)為是針對(duì)合并大血管閉塞患者的新型治療方式。在治療指征方面,一般視NIHSS評(píng)分為首要標(biāo)準(zhǔn)[8],即認(rèn)為NIHSS評(píng)分≥6分的患者需要接受血管介入治療。然而,對(duì)于輕型卒中患者如何進(jìn)行血管介入治療一直是臨床醫(yī)師面臨的難題。研究結(jié)果表明,機(jī)械取栓治療能迅速改善大腦中動(dòng)脈M1段閉塞且NIHSS評(píng)分≤5分的患者預(yù)后[22-23],機(jī)械取栓后血栓溶解率高達(dá)95%[24]。對(duì)于前循環(huán)大血管閉塞且NIHSS評(píng)分<8分的患者,機(jī)械取栓或緊急取栓聯(lián)合最佳藥物治療均可獲得良好的預(yù)后[25]。在伴有基底動(dòng)脈閉塞的輕型卒中患者中,橋接治療優(yōu)于單獨(dú)的靜脈溶栓治療[26]。對(duì)于NIHSS評(píng)分≤5分的輕型卒中患者,直接機(jī)械取栓或在早期神經(jīng)功能惡化后緊急機(jī)械取栓治療可能更為有效[27]。在伴有基底動(dòng)脈閉塞的情況下,橋接治療可能優(yōu)于單獨(dú)靜脈溶栓[26]。因此,臨床醫(yī)師在制訂血管介入治療方案時(shí)需充分考慮不同動(dòng)脈閉塞類型,以獲得更佳的治療效果。

Lin等[28]的研究發(fā)現(xiàn),在核心梗死快速增長速度>25 mL/h的患者中,通過血管介入治療可以取得較好的臨床預(yù)后。Saver等[29]的研究發(fā)現(xiàn),在3 h內(nèi)完成穿刺的患者,與標(biāo)準(zhǔn)治療(符合溶栓指征的患者予靜脈溶栓治療,不符合的患者予抗栓藥物治療)比較,血管介入治療的共同優(yōu)勢比為2.79;若穿刺完成時(shí)間為6 h,共同優(yōu)勢比降至1.98;若穿刺完成時(shí)間延長至8 h,共同優(yōu)勢比僅1.57。在390例完成血管再通治療的患者中,每延長1 h的治療時(shí)間會(huì)導(dǎo)致總獲益率降低6.7%,獲得功能獨(dú)立(以mRS評(píng)分0～2分為標(biāo)準(zhǔn))的患者比例降低5.2%,進(jìn)一步揭示了盡早治療的重要性。上述研究結(jié)果均表明,穿刺時(shí)間對(duì)患者預(yù)后有重大影響。此外,Wu等[30]的研究發(fā)現(xiàn),在急性缺血性腦卒中患者中,尤其是在基底動(dòng)脈閉塞的情況下,輕型至中型卒中患者的側(cè)支循環(huán)通常優(yōu)于重型卒中患者,因此,輕型至中型卒中患者接受機(jī)械取栓治療后的預(yù)后可能更好。在臨床實(shí)踐中,臨床醫(yī)師需要盡早完成穿刺治療,對(duì)不同類型的卒中進(jìn)行分類治療,并根據(jù)患者的具體情況及時(shí)調(diào)整治療方案,以最大限度地提高治療效果,達(dá)到更好的臨床預(yù)后。

在血管介入治療領(lǐng)域,安全性一直是被關(guān)注的焦點(diǎn)。Toth等[24]針對(duì)NIHSS評(píng)分<6分伴大血管閉塞的腦卒中患者的研究結(jié)果顯示,在進(jìn)行機(jī)械取栓治療后,并未觀察到相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生或安全問題。Griessenauer等[31]的薈萃分析顯示,在輕型卒中患者中,機(jī)械取栓與靜脈溶栓治療90 d預(yù)后的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且兩者間顱內(nèi)出血發(fā)生率和死亡率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,Messer等[27]的研究發(fā)現(xiàn),在NIHSS評(píng)分≤5分的輕型卒中患者中,直接機(jī)械取栓和在早期神經(jīng)功能惡化后進(jìn)行緊急機(jī)械取栓的治療均未發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血。Goyal等[32]的薈萃分析顯示,與靜脈溶栓治療比較,血管內(nèi)血栓切除術(shù)治療的患者未發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血。上述研究結(jié)果表明,在血管介入治療輕型卒中方面,機(jī)械取栓與靜脈溶栓的治療效果和安全性相似,而血管內(nèi)血栓切除術(shù)治療急性前循環(huán)閉塞引起的腦卒中能夠顯著降低患者90 d的mRS評(píng)分,且不會(huì)增加患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此,臨床醫(yī)師可以根據(jù)患者的具體情況選擇最適合的治療方案。在制訂輕型卒中患者顱內(nèi)血管介入治療的指導(dǎo)原則時(shí),不僅需要考慮NIHSS評(píng)分,還要關(guān)注其顱內(nèi)大血管閉塞情況,尤其是在前循環(huán)閉塞血管內(nèi)治療方面的研究,目前備受關(guān)注。血管介入治療的預(yù)后具有非劣效性,尤其是在側(cè)支循環(huán)更好、核心梗死快速增長、更快速完成穿刺的情況下,血管介入治療的效果更好。上述研究結(jié)果顯示,血管介入治療與靜脈溶栓治療者的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率和死亡率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示兩種治療方式的安全性相似。

5 抗血小板藥物的應(yīng)用

目前,雙聯(lián)抗血小板治療(氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林)被廣泛視為治療輕型卒中的首選方法。2013年,Wang等[33]的CHANCE臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,在未接受靜脈溶栓的TIA或輕型卒中患者中,與單獨(dú)使用阿司匹林比較,雙聯(lián)抗血小板治療能更有效地降低前90 d卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),而且未增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。Johnston等[34]的POINT臨床試驗(yàn)對(duì)該結(jié)論進(jìn)行了外部驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者90 d內(nèi)主要缺血性事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低,但其大出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高。進(jìn)一步研究[35]結(jié)果表明,雙聯(lián)抗血小板治療能在前21 d內(nèi)更有效地降低90 d主要缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)。擴(kuò)大研究樣本后的結(jié)果顯示,相較于單獨(dú)使用阿司匹林治療,雙聯(lián)抗血小板治療能夠進(jìn)一步改善輕型缺血性卒中和TIA患者的預(yù)后,減少殘疾性卒中的復(fù)發(fā)率[36]。

近年來,新型抗血小板藥物的研發(fā)為輕型卒中的治療提供了新思路,新型抗血小板藥物在靜脈溶栓或血管介入治療后的輔助治療中呈現(xiàn)顯著的優(yōu)越性。有研究[37]發(fā)現(xiàn),對(duì)于NIHSS評(píng)分<5分的輕中度卒中或TIA患者,替格瑞洛相較于阿司匹林能夠顯著降低患者二次卒中的發(fā)生率。然而,替格瑞洛組輕微出血(P=0.02)和呼吸困難(P=0.001)的發(fā)生率略高于阿司匹林治療組。此外,Johnston等[38]的THALES試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在發(fā)病24 h內(nèi)未接受靜脈阿替普酶治療的TIA或NIHSS評(píng)分≤5分的卒中患者,采用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療30 d,能有效降低卒中的復(fù)發(fā)率和死亡率,但也會(huì)增加重度出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此,如何更好地平衡雙抗治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn),以及選擇最合適的患者和最佳的治療方案,仍然是使用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療中亟待進(jìn)一步解決的問題[39]。

替羅非班是一種新型抗血小板藥物,在溶栓或介入治療后的老年急性缺血性卒中患者及機(jī)械取栓失敗后的患者中的治療效果顯著。然而,在使用過程中須謹(jǐn)慎,特別是在行動(dòng)脈內(nèi)注射時(shí)注意潛在的出血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于超溶栓時(shí)間窗內(nèi)的老年急性缺血性卒中患者,李永芳等[40]的研究發(fā)現(xiàn),靜脈注射替羅非班能有效減輕神經(jīng)功能缺損,改善患者預(yù)后,同時(shí)顱內(nèi)和全身出血的風(fēng)險(xiǎn)較低。在靜脈溶栓最初24 h內(nèi)出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化的患者,Wu等[41]研究結(jié)果表明,早期使用替羅非班的療效具有時(shí)間依賴性,對(duì)于較早接受替羅非班治療的患者來說更為有效。此外,低劑量替羅非班可能不會(huì)增加顱內(nèi)出血、癥狀性出血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。Zhang等[42]認(rèn)為,在機(jī)械取栓失敗后,注射小劑量的替羅非班有助于提高治療成功率。在血管內(nèi)血栓切除術(shù)的過程中,Yang等[43]的研究發(fā)現(xiàn),靜脈內(nèi)給予替羅非班能夠提高再通率,并且患者的預(yù)后良好,但動(dòng)脈內(nèi)給予替羅非班則增加出血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

Wang等[44]研究阿司匹林和替羅非班的安全性和療效發(fā)現(xiàn),替羅非班組與口服抗血小板藥物組間患者顱內(nèi)出血、全身性出血或死亡差異發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05);在神經(jīng)功能改善方面,盡管兩組均呈顯著改善趨勢,但替羅非班組在24 h、7 d和出院時(shí)的NIHSS評(píng)分均顯著低于口服抗血小板藥物組(P值均<0.05)。

在輕型卒中的抗血小板藥物治療領(lǐng)域,氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙重治療方案已被納入臨床指南。該治療方案顯著改善患者90 d的預(yù)后,降低致殘性卒中的復(fù)發(fā)率,且未增加中國人群的出血風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)輕型卒中的新型抗血小板藥物,如替格瑞洛、替羅非班等,一些臨床試驗(yàn)結(jié)果呈現(xiàn)出受益的趨勢,尤其是在溶栓或介入治療后作為輔助治療更為安全有效。然而,這些試驗(yàn)結(jié)果仍需通過多中心、大樣本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

6 總 結(jié)

綜上所述,輕型卒中具有高發(fā)病率、潛在的高重度狹窄率和高復(fù)發(fā)率的特征。靜脈溶栓在改善輕型卒中患者的預(yù)后方面療效顯著,且出血風(fēng)險(xiǎn)較低。在評(píng)估輕型卒中患者是否適合血管介入治療時(shí),需考慮是否存在顱內(nèi)大血管閉塞。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為,在患者側(cè)支循環(huán)更好、核心梗死快速增長、更短時(shí)間內(nèi)完成穿刺的情況下,血管介入治療的預(yù)后更佳,且安全性較高。對(duì)于輕型卒中的新型抗血小板藥物,臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示出受益的趨勢,特別是在溶栓或介入治療后作為輔助治療更為安全和有效。充分重視輕型卒中患者的治療,選擇合理的治療方案,有助于改善患者的預(yù)后和提高生活質(zhì)量。