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    腦小血管病與認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

    2024-06-10 10:41:13恒綜述杜怡峰審校
    關(guān)鍵詞:腦小血管病白質(zhì)

    張 恒綜述, 杜怡峰審校

    1 腦小血管病的概念、流行病學(xué)

    腦小血管?。╟erebral small vessel disease,CSVD)是指各種病因影響腦內(nèi)小動(dòng)脈及其遠(yuǎn)端分支、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征。目前對于腦小血管的定義更為寬泛,不僅包括上述小血管,還包括這些小血管周圍2~5 mm 的腦實(shí)質(zhì)和蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)的血管結(jié)構(gòu)。

    CSVD患病率隨年齡增長而增加,在老年人群中尤為常見,其與認(rèn)知功能障礙、步態(tài)異常、情感障礙及總體功能下降等密切相關(guān)。在我國,小動(dòng)脈閉塞所致的CSVD 約占缺血性卒中病因的30%,另外,有研究通過比較中國人群與白種人群不同亞型卒中的流行病學(xué)表明中國CSVD 病變所引起的腔隙性梗死占缺血性腦卒中的25%~50%[1]。

    2 腦小血管病的常見病因及分類

    基于CSVD 的病因?qū)W,歐洲腦小血管病專家組根據(jù)腦血管病變提出了以下分類[2]:(1)小動(dòng)脈硬化,是最常見的CSVD 類型,與年齡增長和血管危險(xiǎn)因素(如高血壓、糖尿病、高血脂等)密切相關(guān)。(2)腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy,CAA),是老年人自發(fā)性腦出血及認(rèn)知功能減退的主要原因。散發(fā)性CAA 與APOE基因型有關(guān),APOE是其發(fā)病及嚴(yán)重程度的決定因素之一。(3)遺傳性CSVD,包括由NOTCH3基因突變導(dǎo)致的伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)、HTRA1基因突變導(dǎo)致的伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CARASIL)、α-GAL 活性改變所致的Fabry 病、TREX1基因突變導(dǎo)致的視網(wǎng)膜血管病伴腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy,RVCL)等。(4)炎癥或免疫介導(dǎo)的小血管病,這是一組由免疫系統(tǒng)異常導(dǎo)致的腦小血管病,包括原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等風(fēng)濕性疾病累及腦小血管等。(5)靜脈膠原病,是一種以腦小靜脈壁膠原增厚和管腔狹窄為特征的疾病,可導(dǎo)致腦靜脈回流受阻和腦缺血。(6)其他小血管病,包括一些罕見的CSVD類型,如放射相關(guān)小血管病。

    此外,還可以根據(jù)病理生理機(jī)制將單基因遺傳性CSVD 分為血管平滑肌細(xì)胞病、血管間質(zhì)性疾病、血管內(nèi)皮細(xì)胞病、血管代謝性疾病等。隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,特別是磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)的廣泛應(yīng)用,2013年發(fā)表的腦小血管病國際影像標(biāo)準(zhǔn)1(Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging 1,STRIVE-1)對結(jié)構(gòu)MRI 上可見的小血管?。╯mall vessel disease, SVD)的各種特征進(jìn)行了分類和標(biāo)準(zhǔn)化,主要關(guān)注近期小的皮質(zhì)下梗死、假定血管起源的腔隙、假定血管起源的白色高信號(hào)、腦血管間隙、腦微出血(cerebral microbleed,CMB)和腦萎縮[3]。隨著研究的進(jìn)展和臨床實(shí)踐的積累,對腦小血管病的分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)也發(fā)生了變化,2023 年STRIVE-2 重點(diǎn)描述了CSVD 的神經(jīng)影像學(xué)特征及研究用途[4]。近年來,通過基因突變檢測和遺傳因素分析的分子生物學(xué)的研究也為腦小血管病的分類提供了新的依據(jù)。

    3 腦小血管病發(fā)病機(jī)制

    3.1 低灌注、缺氧 CSVD 中的動(dòng)脈粥樣硬化、CAA、靜脈膠原性疾病等病理改變不僅可能引起管腔狹窄,還會(huì)引起腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)異常,導(dǎo)致腦供血減少。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞易受高剪切力和低灌注的影響,反過來加劇腦缺血的程度。慢性腦缺血和隨后的間歇性缺氧引起氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、炎癥和蛋白病,導(dǎo)致神經(jīng)退行性變[5]。動(dòng)物研究也表明慢性腦缺血導(dǎo)致白質(zhì)損傷、小梗死、出血和認(rèn)知障礙,APOEε4則可進(jìn)一步加重這種影響[6]。

    3.2 血腦屏障功能失調(diào) 血腦屏障(bloodbrain barrier,BBB)功能失調(diào)表現(xiàn)為細(xì)胞旁和跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)改變、緊密連接蛋白減少、基底膜異常和周細(xì)胞功能障礙,導(dǎo)致血漿蛋白滲漏增加和白細(xì)胞浸潤腦實(shí)質(zhì),引起膠質(zhì)細(xì)胞活化、脫髓鞘和神經(jīng)退行性變[7]。在CSVD 中觀察到的結(jié)構(gòu)異常會(huì)降低BBB 的完整性,腦區(qū)域內(nèi)BBB 的破壞可預(yù)測白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity,WMH)的演變。神經(jīng)影像學(xué)研究表明,WMH區(qū)的BBB滲漏程度大于白質(zhì)正常區(qū)域,且與WMH 嚴(yán)重程度、年齡和高血壓呈正相關(guān)[8]。纖維蛋白原、血清蛋白可穿過滲漏的BBB 激活小膠質(zhì)細(xì)胞和阻斷少突膠質(zhì)細(xì)胞替代作用促進(jìn)神經(jīng)退變。

    3.3 炎癥 血管炎癥可起源于、并反向?qū)е卵趸瘧?yīng)激、血管內(nèi)皮功能障礙、BBB 損傷、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、管腔狹窄和血流動(dòng)力學(xué)損害,上述均最終促進(jìn)CSVD 的發(fā)展。薈萃分析表明,血管炎癥與基底神經(jīng)節(jié)等深穿支動(dòng)脈供血腦區(qū)的CSVD 發(fā)展有關(guān)。巨噬細(xì)胞源性促炎酶脂蛋白磷脂酶A2 的升高已被證明是WMH 以及心血管疾病和卒中的危險(xiǎn)因素[9]。此外,較高的全身炎癥標(biāo)志物(如C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6)水平可能預(yù)測CSVD 的嚴(yán)重程度和進(jìn)展。

    3.4 間質(zhì)液或腦脊液引流不暢 在腔隙性與非腔隙性卒中中,血管周圍間隙(perivascular spaces,PVS)可表示血管周圍流動(dòng)功能障礙,最終導(dǎo)致間質(zhì)液清除受損[10]。膠質(zhì)淋巴通路破壞會(huì)使間質(zhì)液(cervical lymph nodes,ISF)或腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)引流停滯,加劇有害蛋白或細(xì)胞碎片的腦內(nèi)積聚,最終導(dǎo)致CSVD 相關(guān)的認(rèn)知障礙[11]。動(dòng)脈壁周圍引流途徑破壞可導(dǎo)致白質(zhì)PVS 擴(kuò)大和CAA 形成。最新研究表明,沿PVS 彌散張量成像分析指數(shù)可反映淋巴清除功能,其數(shù)值與CSVD 影像特征負(fù)相關(guān)[12]。此外,星形細(xì)胞AQP4 在調(diào)節(jié)腦水穩(wěn)態(tài)和淋巴清除系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用,在CSVD 患者的白質(zhì)中可檢測到AQP4定位錯(cuò)誤或減少[13]。

    4 腦小血管病的病理學(xué)

    CSVD 的病理改變可分為血管病理和腦組織病理。血管病理改變包括小動(dòng)脈硬化,腦深部白質(zhì)微血管迂曲、毛細(xì)血管密度減少,腦淀粉樣血管病以及其他相關(guān)病理改變。腦組織病理改變主要是由于血管改變引起,表現(xiàn)為白質(zhì)損傷、腔隙、CMB、PVS 擴(kuò)大等。動(dòng)脈硬化主要影響穿支動(dòng)脈,可見由于膠原蛋白、血漿蛋白和炎癥細(xì)胞等在血管壁沉積所致的動(dòng)脈管壁增厚,中膜平滑肌細(xì)胞減少和缺失,血漿蛋白滲漏到血管周圍組織[14],晚期血管壁可發(fā)生脂肪變性和纖維素樣壞死。CAA 中的Aβ 等蛋白從管壁基底膜開始沉積,導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞部分缺失,逐漸取代動(dòng)脈壁中的其他成分,晚期會(huì)使血管壁明顯增厚,甚至血管閉塞,血管順應(yīng)性下降導(dǎo)致血管脆弱,容易形成微動(dòng)脈瘤和滲漏,多導(dǎo)致自發(fā)性腦葉出血[15,16]。

    此外,CADASIL 或其他單基因遺傳性CSVD、炎性血管病、線粒體腦肌病和Fabry 病等其他特殊CSVD 則各有不同的病理特點(diǎn)。CADASIL 的特征性組織病理是一種累及小口徑(<500 μm)的硬膜動(dòng)脈、穿支動(dòng)脈和小動(dòng)脈的非高血壓、非動(dòng)脈粥樣硬化、非淀粉樣血管病變,顆粒狀嗜鋨酸物質(zhì)在血管中膜堆積,平滑肌細(xì)胞變性和丟失,外膜纖維化、管壁增厚,血管周圍間隙顯著擴(kuò)大[17]。CARASIL 的組織學(xué)亦觀察到廣泛的血管平滑肌細(xì)胞變性、管壁增厚和管腔狹窄,可伴隨著基底節(jié)、半卵圓中心和腦橋的CMB,和(或)基底節(jié)的小的深腔性梗死、PVS 擴(kuò)張[18]。炎性血管病的血管壁可見纖維素樣壞死,血管全層炎癥細(xì)胞浸潤或纖維化,管腔狹窄或腔內(nèi)血栓形成,血管通透性增高,可有紅細(xì)胞滲出,或血管周圍含鐵血黃素沉積。線粒體腦肌病-MELAS 綜合征可出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)血液灌注異常,腦組織血管增生,血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞內(nèi)線粒體異常增多,平滑肌細(xì)胞丟失,管壁結(jié)構(gòu)異常。Fabry 病理學(xué)特征為Willis環(huán)血管壁增厚,小動(dòng)脈和微動(dòng)脈細(xì)胞內(nèi)嗜鋨酸物質(zhì)沉積。炎癥和免疫介導(dǎo)CSVD 的特點(diǎn)則主要是感染、自身免疫性疾病和罕見的免疫性疾病引起的全身和血管炎癥導(dǎo)致免疫細(xì)胞過度浸潤血管壁[2]。靜脈膠原病是指靜脈壁的非炎癥性膠原增厚,主要由側(cè)腦室白質(zhì)區(qū)的膠原纖維Ⅰ和Ⅲ組成。內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元易受輻射影響,在顱骨照射后可觀察到CSVD變化,包括微出血、微梗死或白質(zhì)病變[19]。

    5 腦小血管病的影像學(xué)表現(xiàn)

    2023年發(fā)布的STRIVE-2[4]在STRIVE-1基礎(chǔ)上,進(jìn)行了必要的更新和補(bǔ)充,下文將對STRIVE-2 中的CSVD影像學(xué)進(jìn)行描述。

    (1)腔隙性梗死灶:在T2加權(quán)成像(T2-weighted images,T2WI)或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery,F(xiàn)LAIR)序列上表現(xiàn)為皮質(zhì)下直徑為3~15 mm 的圓形或卵圓形的類似于腦脊液信號(hào)的充滿液體空腔,周圍伴有膠質(zhì)細(xì)胞增生所致的高信號(hào)環(huán)或結(jié)節(jié)樣高信號(hào)。

    (2)腦白質(zhì)高信號(hào):T2WI 或FLAIR 上表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)域中大小不等的點(diǎn)、片、融合狀或?qū)ΨQ分布的高信號(hào),是CSVD 最常見的影像學(xué)表現(xiàn),通常半球之間對稱分布[3]。近期皮質(zhì)下小梗死是指發(fā)現(xiàn)單個(gè)穿支動(dòng)脈供血區(qū)域近期發(fā)生梗死的神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)(一般為過去3 周內(nèi)),T2WI 和FLAIR 序列表現(xiàn)為直徑小于20 mm位于穿通動(dòng)脈分布區(qū)的高信號(hào)區(qū)[20]。

    (3)腦微出血:在T2*梯度回波序列(T2*-GRE)和磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging,SWI)上表現(xiàn)為直徑為2~5 mm 小圓形或卵圓形、邊界清楚、均質(zhì)性、信號(hào)減低區(qū)。

    (4)血管周圍間隙:在MRI 上表現(xiàn)為直徑2~5 mm的線性、圓形、橢圓形與腦脊液一致的信號(hào)[3]。

    (5)腦萎縮:通??梢酝ㄟ^CT 和MRI來識(shí)別,可顯示與腦萎縮密切相關(guān)的腦組織變化,頭部CT 或MRI上可表現(xiàn)為腦體積減小、皮質(zhì)變薄、腦室或腦池?cái)U(kuò)大擴(kuò)大、腦溝腦回增寬等[21]。

    (6)皮質(zhì)表面鐵沉積:在T2*GRE 或SWI 上表現(xiàn)為沿大腦溝回表面分布的線樣低信號(hào),皮質(zhì)表面鐵沉積是腦淀粉樣血管病繼發(fā)出血、功能下降和癡呆的可靠預(yù)測指標(biāo)[22]。

    (7)皮質(zhì)微梗死:是指僅限于皮質(zhì)的梗死灶,在T1WI上表現(xiàn)為低信號(hào),在T2WI和FLAIR 上表現(xiàn)為高信號(hào),其直徑不超過4 mm,是大腦衰老過程中最廣泛的梗死形式[23]。偶發(fā)彌散加權(quán)成像陽性病灶的發(fā)生比例高達(dá)10%以上,大多不伴局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀而表現(xiàn)隱蔽[24],在DWI 序列上表現(xiàn)為偶然發(fā)現(xiàn)軸面直徑≤20 mm的高信號(hào)病變。

    (8)小血管病綜合評(píng)分:主要用于CSVD 預(yù)后評(píng)價(jià),以及干預(yù)性研究中人群的選擇和療效的評(píng)估。其包括腦白質(zhì)高信號(hào)、腔隙、血管周圍間隙、微出血等病灶的視覺評(píng)估,是目前使用最廣泛的視覺評(píng)分量表,具有較好的有效性。

    6 腦小血管病與認(rèn)知障礙

    CSVD是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的重要原因,認(rèn)知下降也是CSVD 最常見的臨床表現(xiàn)。CSVD 的總負(fù)擔(dān)與認(rèn)知下降程度具有密切的相關(guān)性。然而,認(rèn)知障礙的病因復(fù)雜多樣,明確CSVD 在其中的時(shí)空關(guān)聯(lián)作用對于理解潛在的致病機(jī)制至關(guān)重要。

    6.1 腦小血管病與血管性認(rèn)知障礙 血管性癡呆(vascular dementia,VD)是僅次于阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD)的第二大癡呆病因,約占癡呆病例的20%。VD 的概念已從多發(fā)梗死性癡呆擴(kuò)展為血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment,VCI),是指由于腦血管病變及其危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的認(rèn)知損害由輕度到重度的一系列綜合征。CSVD 是VCI 最常見的病因,其導(dǎo)致的認(rèn)知損害嚴(yán)重程度不一,包括從輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)到癡呆的廣泛范圍。薈萃分析表明,WMH 可使患血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加73%[25]。一項(xiàng)持續(xù)14年隨訪研究發(fā)現(xiàn)約有6.8%的CSVD 受試者患有血管性癡呆,且與CSVD的嚴(yán)重程度相關(guān)[26]。

    CSVD 影響血管神經(jīng)單元的生理功能以及皮質(zhì)與皮質(zhì)下的傳導(dǎo),導(dǎo)致認(rèn)知速度和執(zhí)行功能下降。額葉白質(zhì)高信號(hào)通常與注意力、處理速度下降有關(guān),而顳葉白質(zhì)高信號(hào)與記憶力受損相關(guān)。然而,CSVD不僅僅局限于對信息處理速度和執(zhí)行功能的影響,其對不同的認(rèn)知域均有著廣泛的損害,甚至可伴隨其他非認(rèn)知障礙臨床表現(xiàn),如步態(tài)障礙、情緒和行為障礙、膀胱功能障礙等。簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination,MMSE)評(píng)分與腦白質(zhì)病變體積、CMB 數(shù)量和腔隙數(shù)量的嚴(yán)重程度呈明顯負(fù)相關(guān)。此外,連線測試、Stroop 測驗(yàn)評(píng)分也與白質(zhì)病變體積及腔隙數(shù)量有著較高的相關(guān)性??偟膩碚f,CSVD可影響包括信息處理速度、注意力、執(zhí)行功能、定時(shí)任務(wù)和語言流暢性等的認(rèn)知域[27]。

    目前除明確的單基因變異原因外,尚缺乏針對CSVD 所致VCI的敏感和特異性體內(nèi)生物標(biāo)志物,大部分通過多模態(tài)影像學(xué)檢查以協(xié)助識(shí)別CSVD 相關(guān)的病理損傷。另外,血管危險(xiǎn)因素或CSVD 的診斷與認(rèn)知行為癥狀發(fā)生之間存在可變的滯后效應(yīng),甚至與非血管性神經(jīng)退行性疾病共存,這都限制了對CSVD源性VCI的有效識(shí)別。

    6.2 腦小血管病與阿爾茨海默病 腦血管病變是AD 的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。研究表明,約30%符合AD 病理診斷的患者合并有CSVD 病理改變,如淀粉樣腦血管病變、微梗死灶及微出血灶等,約40%符合腦血管疾病病理診斷的患者中合并有AD病理改變,如神經(jīng)炎性斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)[28]。AD 與CSVD 具有一系列共同的危險(xiǎn)因素,包括年齡、中年期高血壓、糖尿病、吸煙、高膽固醇血癥及高同型半胱氨酸血癥等[19,29]。此外,遺傳因素,如APOEε4與CAA 發(fā)生相關(guān),可增加CAA 相關(guān)的出血[30],還可增加WMH、CMB和腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)[31]。一項(xiàng)大樣本人群研究發(fā)現(xiàn),WMH 負(fù)荷較大的患者8 年內(nèi)罹患AD 的風(fēng)險(xiǎn)升高1.5 倍[32],尤其膽堿能通路白質(zhì)高信號(hào)與AD患者的記憶力下降顯著相關(guān)[33]。Hertze 等[34]發(fā)現(xiàn)WMH 負(fù)荷和病理性tau 蛋白均增加MCI 進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)。

    β 淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)斑塊和病理性tau 蛋白是AD 特異性神經(jīng)病理改變。Liu 等[35]研究發(fā)現(xiàn),AD 患者WMH 與Aβ 病理明顯相關(guān)。一項(xiàng)納入1 201 例受試者的研究發(fā)現(xiàn),血漿Aβ40、Aβ40/Aβ42 比值升高與較大的WMH 負(fù)荷、腔梗和CMB 數(shù)量呈正相關(guān)[36]。Leijsen 等[37]對258例受試者進(jìn)行9 年的隨訪發(fā)現(xiàn),嚴(yán)重WMH 負(fù)荷的受試者血漿中Aβ38 和Aβ40 水平明顯升高,且隨著WMH 的快速進(jìn)展而增加。此外,WMH 體積的增大不僅顯示認(rèn)知能力的下降,而且伴隨海馬體積縮小以及Aβ-PET攝取增多[38]。然而CSVD 與AD 病理的關(guān)系仍存在一些爭議,Kapas 等[39]指出WMH 負(fù)荷程度與Aβ 水平之間無顯著相關(guān),而與tau 蛋白水平相關(guān)。Cogswell 等[40]研究發(fā)現(xiàn)WMH、彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)各向異性分?jǐn)?shù)與AD 中Aβ-和tau-PET 進(jìn)展的時(shí)間關(guān)系較為微弱。因此,病理學(xué)的共存并不一定意味著因果關(guān)系,盡管AD 和CSVD 在腦區(qū)分布上存在關(guān)聯(lián),進(jìn)一步探索其之間的時(shí)間關(guān)系可能會(huì)為潛在的機(jī)制關(guān)聯(lián)提供新的見解。

    值得注意的是,腦血管病變與腦內(nèi)Aβ沉積對認(rèn)知功能的影響具有協(xié)同作用[41]。亞洲記憶診所隊(duì)列研究和薈萃分析的結(jié)果支持Aβ 沉積和CSVD 是導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的獨(dú)立累加過程[42,43]。因此在AD和CSVD 混合型患者中,將認(rèn)知功能障礙歸因于AD病理可能低估了血管的貢獻(xiàn)。Dela 等[44]于1962 年第一次描述了在癡呆患者顱內(nèi)同時(shí)存在兩種病理改變(包括血管性病變及神經(jīng)性退變),將這種重疊的現(xiàn)象稱為混合型癡呆(mixed dementia,MD)。在MD中,顱內(nèi)血管性病理改變以及神經(jīng)退行性病變不僅可以同時(shí)存在,而且還可以調(diào)節(jié)癡呆病理的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。僅存在AD 病理會(huì)使晚年發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加近1倍,而MD 病理的存在則會(huì)使癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加數(shù)倍[45]。這兩種不同類型的病理改變彼此影響相互促進(jìn),VD 的腦血管缺血可加重Aβ 斑塊以及神經(jīng)元纖維纏結(jié),而AD所致的淀粉樣沉積物則增加了出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

    6.3 腦小血管病與其他認(rèn)知障礙 越來越多的研究表明,CSVD 亦與其他類型認(rèn)知障礙密切相關(guān),包括帕金森病癡呆(Parkinson disease dementia,PDD)、抑郁相關(guān)認(rèn)知障礙、多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy,MSA)和路易體癡呆(dementia with Lewy body,DLB)等相關(guān)認(rèn)知障礙。

    帕金森?。≒arkinson disease,PD)與CSVD 相關(guān)的大腦變化在老年認(rèn)知障礙患者中尤為突出。PDD不僅與WMH密切相關(guān),還與基底節(jié)區(qū)PVS和腦萎縮等CSVD 影像特征關(guān)聯(lián)[46]。PD 患者伴CSVD 影像征象(尤其是WMH、PVS 和腔隙)的發(fā)生率高于年齡匹配對照組[47]。且PD 患者中WMH 空間分布不均,易發(fā)生于腦室周圍白質(zhì)區(qū)域[48],WMH特別是腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)(periventricular hyperintensity,PVH),會(huì)破壞Mynert 基底核的膽堿能通路,參與執(zhí)行功能等認(rèn)知域損害[49]。研究表明伴有認(rèn)知障礙的PD 患者膽堿能通路的平均WMH 負(fù)荷顯著高于不伴或伴有輕度認(rèn)知障礙的PD 組[50]。WMH 影響PD 患者認(rèn)知功能的機(jī)制可能是它阻斷了額葉皮質(zhì)下神經(jīng)傳遞網(wǎng)絡(luò),并影響膽堿能纖維[51]。另外,影像學(xué)上基底節(jié)區(qū)PVS 擴(kuò)大的老年P(guān)D 患者具有認(rèn)知功能障礙以及姿勢不穩(wěn)等臨床表型[52]。PD和CSVD可共存并相互影響,其患病率隨年齡增加而增加,CSVD 負(fù)荷評(píng)分可作為PDD 發(fā)病的獨(dú)立預(yù)測因子,且PVH 和PVS 與PDD 獨(dú)立相關(guān)[53]。目前CSVD 與PDD 之間的關(guān)聯(lián)和具體機(jī)制仍不完全清楚,可能與多巴胺能或非多巴胺能通路的破壞相關(guān)。DLB 是一種以波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙為臨床特點(diǎn)、以路易體為病理特征的神經(jīng)退行性疾病,其在臨床表現(xiàn)、病理機(jī)制等方面與PDD有較大的重疊。研究表明DLB 患者的CMB 的發(fā)生率為17%~45%,CMB通常位于DLB患者的額葉或深部區(qū)域以及枕葉或額葉[54]。

    CSVD是中老年抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,血管性病變在抑郁發(fā)病過程中會(huì)破壞皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路[55]。目前尚不清楚認(rèn)知障礙是否代表介導(dǎo)CSVD 與抑郁之間的獨(dú)立過程。有研究表明CSVD和抑郁通過白質(zhì)損傷相關(guān)聯(lián),這與認(rèn)知障礙密切相關(guān)[56]。除了WMH,PVS、腔隙以及CMB等CSVD影像特征均與抑郁癥狀之間存在關(guān)聯(lián)[57]。CSVD 和抑郁癥狀之間可能會(huì)相互影響,加重認(rèn)知障礙的發(fā)展。例如,CSVD會(huì)影響腦部血流灌注和神經(jīng)遞質(zhì)平衡,從而加重抑郁患者的認(rèn)知障礙[56]。反過來,抑郁癥狀也可能影響CSVD的進(jìn)展和認(rèn)知障礙的發(fā)展。

    MSA作為一種成人發(fā)病的致命性神經(jīng)退行性疾病,可能會(huì)出現(xiàn)與CSVD 重疊的認(rèn)知功能障礙、焦慮和抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀[58]。18.66%的MSA 患者有嚴(yán)重的CSVD 負(fù)擔(dān)[59]。研究發(fā)現(xiàn)MSA 患者總體CSVD、WMH 和PVS 負(fù)荷更大[60]。而不同的CSVD 影像學(xué)標(biāo)記物與MSA 不同的臨床表型相關(guān),WMH 與運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和情感障礙相關(guān);海馬區(qū)的PVS 與認(rèn)知相關(guān)[60,61]。重度CSVD 負(fù)荷的MSA 患者比輕度及以下CSVD負(fù)荷患者的認(rèn)知障礙程度更嚴(yán)重。

    7 腦小血管病與相關(guān)認(rèn)知障礙的防控與展望

    早期控制危險(xiǎn)因素、早期診斷、精準(zhǔn)干預(yù)對于CSVD相關(guān)的認(rèn)知功能障礙至關(guān)重要。

    一級(jí)預(yù)防主要針對CSVD 相關(guān)的可控危險(xiǎn)因素,包括低教育水平、肥胖、高血壓、糖尿病、吸煙、房顫、高酒精攝入量、聽力損傷、顱腦外傷、高同型半胱氨酸等。然而,由于目前的一些研究為橫斷面研究,且存在樣本量較少和混雜因素控制不全等影響,還缺乏對于CSVD 各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素干預(yù)改善認(rèn)知障礙的充分證據(jù),但生活方式干預(yù)仍是預(yù)防CSVD 和減少認(rèn)知障礙發(fā)生的有效方法。

    對于CSVD 導(dǎo)致的認(rèn)知障礙可進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。RCT數(shù)據(jù)表明,丁苯酞可改善由CSVD 導(dǎo)致的VCI患者整體認(rèn)知水平[62]。單硝酸異山梨酯治療CVSD 可有效減少認(rèn)知障礙,聯(lián)合西洛他唑使用對認(rèn)知的益處更大,可顯著減少認(rèn)知障礙并提高認(rèn)知測試分?jǐn)?shù)[63],西洛他唑可以通過內(nèi)皮穩(wěn)定來改善血管膠質(zhì)損傷和延緩認(rèn)知功能下降[64]。雖然FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)阿杜單抗通過減少腦Aβ 來治療早期AD 患者,但不推薦診斷為CAA 的患者使用[65]。最新研究還發(fā)現(xiàn),一些針對NOTCH3的主動(dòng)或被動(dòng)免疫治療在控制CADASIL 進(jìn)展的事實(shí)已在小鼠模型試驗(yàn)中被證實(shí)[66]。抗癡呆藥物如膽堿酯酶抑制劑、美金剛等已被證實(shí)可有效改善CSVD認(rèn)知障礙表現(xiàn)。

    早期識(shí)別CSVD 對認(rèn)知障礙來說至關(guān)重要,未來還需要更多的大型前瞻性臨床研究,同時(shí)與影像學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)以及生物信息學(xué)等相結(jié)合,通過對CSVD 人群進(jìn)行及時(shí)有效精準(zhǔn)地干預(yù),預(yù)防和延緩癡呆的發(fā)生和進(jìn)展。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:張恒負(fù)責(zé)論文設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)收集、撰寫論文;杜怡峰負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿。

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