腦小血管病的病因和發(fā)病機(jī)制的最新進(jìn)展

張 陽綜述， 何 俐審校

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD），是指主要涉及大腦小血管（直徑40～200 μm）、毛細(xì)血管和小靜脈病變導(dǎo)致一系列臨床、影像和病理改變的綜合征。目前對于腦小血管的定義更為寬泛，不僅包括上述小血管，還包括這些小血管周圍2～5 mm的腦實(shí)質(zhì)和蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)的血管結(jié)構(gòu)［1］。

1 腦小血管病的病因

多數(shù)CSVD 是散發(fā)性的，主要的危險(xiǎn)因素為高血壓，研究顯示，無論是舒張壓還是收縮壓，都與CSVD 發(fā)病顯著相關(guān)［2，3］。高血壓也與正常人腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損傷有關(guān)［4］。但是年齡、糖尿病、高脂血癥、飲酒、吸煙及過量的食鹽攝入也是主要的危險(xiǎn)因素［5］。除了散發(fā)性的CSVD 之外，也包括遺傳性（基因相關(guān)性）小血管病變，炎癥及免疫介導(dǎo)的小血管病，靜脈膠原病及其他小血管病變等［6］。

CSVD 根據(jù)病因分為以下分型：Ⅰ型，小動脈硬化；Ⅱ型，散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）；Ⅲ型，其他遺傳性CSVD；Ⅳ型，炎癥或免疫介導(dǎo)的小血管??；Ⅴ型，靜脈膠原?。虎鲂?，其他小血管?。?］。

2 腦小血管病的發(fā)病機(jī)制

近年來研究認(rèn)為，CSVD可能是一種全腦動態(tài)疾病，各種致病因素在發(fā)病過程中都有相互作用［8］。

2.1 動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是CSVD最常見的發(fā)病機(jī)制。高血壓、高齡、血糖控制較差、吸煙、高同型半胱氨酸濃度、肥胖和血脂異常被認(rèn)為是導(dǎo)致小動脈硬化的原因。病理生理機(jī)制主要是由于年齡的增加，加上高血壓和糖尿病等因素的促進(jìn)作用，小動脈中膜出現(xiàn)平滑肌細(xì)胞丟失，血管壁上缺乏脂質(zhì)沉積，內(nèi)彈力膜退化，成纖維細(xì)胞增殖，出現(xiàn)玻璃樣變，纖維素樣壞死，使血管管壁狹窄。免疫組化研究顯示，小血管壁層纖維化是由于纖維膠原I型和III 型沉積所致［9］。此外，管壁損傷導(dǎo)致其外部因纖維化而膨脹，成為微動脈瘤，近端管腔狹窄或梗阻［10］。

2.2 腦淀粉樣血管病（CAA） CAA 與高血壓或其他傳統(tǒng)的血管風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。CAA 通常與年齡、注意力缺失和APOEe4等位基因有關(guān)。CAA 通常與AD相關(guān)的淀粉樣斑塊同時(shí)出現(xiàn)，主要局限于皮質(zhì)灰質(zhì)，皮質(zhì)下白質(zhì)不受影響［11］。目前對于CAA 造成認(rèn)知障礙和卒中的機(jī)制還不明確［12］，有研究認(rèn)為β 淀粉樣蛋白沉積可能參與到血管堵塞和血管破裂的病理過程中［13］。

2.3 血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）障礙 局部BBB 的功能障礙也有可能導(dǎo)致CSVD 的血管病變以及相關(guān)腦實(shí)質(zhì)病變［14］。在病理情況下，BBB 的滲透性變化導(dǎo)致血漿或者細(xì)胞成分從血管中滲漏，造成腦微血管損傷、腦組織水腫和炎癥［15，16］。并且大量研究表明，BBB 滲透性變化導(dǎo)致滲漏是CSVD 常見的特點(diǎn)，由此可見，BBB 受損引起功能障礙是CSVD關(guān)鍵的發(fā)病機(jī)制［17，18］。

2.4 慢性低灌注 腦血流受損是內(nèi)皮功能障礙的另一表現(xiàn)，但腦血流與小血管病變形成的關(guān)系目前尚不清楚。小動脈纖維化與彌漫性白質(zhì)損傷可能是由慢性低灌注聯(lián)系起來的。小動脈擴(kuò)張不足導(dǎo)致腦組織反復(fù)灌注不足，可引起腦組織的累積性損害，引起髓鞘結(jié)構(gòu)被破壞、部分軸突丟失、BBB 功能障礙、小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集以及星形膠質(zhì)細(xì)胞活性增強(qiáng)，這些特征與腔隙性腦梗死性質(zhì)相似。大腦慢性低灌注、水腫和BBB 功能障礙在CSVD 的發(fā)病過程中都是相互依存的［19，20］。

2.5 遺傳因素 伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy， CADASIL）是最常見的單基因腦小血管，該病變的基因定位在19p13.2-13.1 的NOTCH3基因。目前研究已經(jīng)報(bào)道近200 種NOTCH3基因不同的突變方式。其次常見的是CADASIL2，是由常染色體顯性基因HTRA突變造成的。同時(shí)，HTRA1基因也是導(dǎo)致伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病（cerebral recessive dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy， CARASIL）的致病基因。CADASIL 和CADASIL2 的臨床表現(xiàn)主要包括伴有先兆的偏頭痛、早發(fā)性腔隙性腦梗死、腦病、抑郁和早發(fā)性癡呆［21，22］。

COL4A1和COL4A2基因突變導(dǎo)致Ⅳ型膠原蛋白α 鏈合成障礙，導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)改變，脆性增加。患者出現(xiàn)腦小血管病變，腎病等。

近年來對單基因CSVD 患者尸檢和單基因疾病動物模型的蛋白質(zhì)組學(xué)和生化研究表明，不同類型的單基因疾病之間的疾病通路可能是共享的，NOTCH3和HTRA1基因突變可能通過相似的途徑涉及細(xì)胞外基質(zhì)ECM功能的損傷，導(dǎo)致CSVD［22，23］。

3 總 結(jié)

腦小血管病為近年來臨床研究的熱點(diǎn)，全面了解其發(fā)病機(jī)制及病理生理變化能幫助我們對該病的認(rèn)識不斷深入，為早期識別及干預(yù)提供重要的研究方向。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張陽負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集、撰寫論文；何俐負(fù)責(zé)擬定寫作思路、論文修改并最后定稿。