述評(píng)：腦小血管病
——早診早治是關(guān)鍵

安麗莉， 何志義

腦小血管?。╟erebral small vessel disease， CSVD）指的是由不同病因引起的影響顱內(nèi)小動(dòng)脈及其遠(yuǎn)端分支、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈的臨床、影像和病理綜合征［1］。對(duì)腦小血管病最早的描述可以追溯到19世紀(jì)90年代，主要見于短期和預(yù)后良好的輕度卒中患者。這些患者的臨床癥狀和特征往往包括面癱、關(guān)節(jié)障礙、肢體偏癱、感覺(jué)障礙等，并且在認(rèn)知損害患者中經(jīng)常發(fā)生。尸檢時(shí)常見基底節(jié)和腦干存在個(gè)別或散在的缺血性梗死灶或大腦室周圍白質(zhì)出現(xiàn)明顯的脫髓鞘性變化，有時(shí)伴有微出血。故不斷有科學(xué)家認(rèn)為腦小血管病主要由于局部腦組織缺血和白質(zhì)脫髓鞘變化引起，這是由于顱內(nèi)深穿通動(dòng)脈損傷所致。2010 年，Pantoni［2］根據(jù)其發(fā)病機(jī)制將腦小血管疾病分為6 類：（1）小動(dòng)脈粥樣硬化性，也稱為與年齡和血管風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)的腦小血管疾病，包括腔隙性腦梗死和賓斯旺格病；（2）散發(fā)性或遺傳性淀粉樣腦血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA），包括散發(fā)型、遺傳性和CAA-ri［3］，其中遺傳性有遺傳性胱抑素C 淀粉樣血管病、遺傳性腦出血性淀粉樣病以及家族性阿爾茨海默病伴淀粉樣腦血管病等；（3）其他遺傳性小血管病，如伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy， CADASIL）、HTRA1相關(guān)腦小血管病、伴卒中和白質(zhì)腦病的組織蛋白酶A 相關(guān)性動(dòng)脈病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASAL）、Fabry病、視網(wǎng)膜血管病變伴有大腦白質(zhì)腦病、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episode，MELAS）等；（4）炎癥或免疫介導(dǎo)性小血管??；（5）靜脈膠原??；（6）其他腦小血管病，如放療后血管病、阿爾茨海默病患者非淀粉樣微血管變性等。尤以前3 種類型最為常見。大血管動(dòng)脈粥樣硬化造成的頸部腦血管和顱內(nèi)大的血管狹窄也可合并年齡相關(guān)或高血壓相關(guān)的腦小血管?。?，5］。

1 腦小血管病及其導(dǎo)致的認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制

在最近的一項(xiàng)對(duì)于血管性認(rèn)知障礙患者的臨床病理群體研究中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)參與者（78%）在死亡時(shí)至少患有兩種伴隨的神經(jīng)病理學(xué)疾病，最常見的是神經(jīng)退行性疾病和血管疾?。?］。在血管性認(rèn)知障礙涉及的多種機(jī)制中，腦小血管疾病可以說(shuō)是最普遍的一種［7］，無(wú)論是否有卒中，都會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙［8］。因此，重視腦小血管病的診斷和治療，對(duì)于預(yù)防和治療散發(fā)性腦小血管病相關(guān)的血管性認(rèn)知障礙也至關(guān)重要。

據(jù)研究表明，年齡［9］、環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素［10］和遺傳變異［11，12］的相互作用有助于促進(jìn)腦小血管病的發(fā)生。在疾病的早期階段，由神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和周細(xì)胞組成的功能單元的損害可導(dǎo)致血流、血管通透性、免疫輸運(yùn)和廢物清除能力的減退［13，14］?？赡軙?huì)發(fā)生多種事件，包括血腦屏障破壞、腦血管反應(yīng)性缺陷、炎癥、血管壁增厚和重塑以及管腔狹窄［13，15］。這些過(guò)程共同引起了與各種腦小血管病相關(guān)的腦白質(zhì)損傷，包括出血性損傷和非出血性（可能是缺血性）損傷。由于血管收縮功能紊亂和血管反應(yīng)性減弱，腦小血管病可能損害血管中的溶質(zhì)排出［16-18］，并促進(jìn)細(xì)胞間和血管周圍蛋白質(zhì)（如β 淀粉樣蛋白）的積累。這種聚集可能導(dǎo)致繼發(fā)性神經(jīng)退行性變和血管平滑肌細(xì)胞的喪失［16］。據(jù)研究表明，這種潛在的相互作用途徑在CAA 和阿爾茨海默病等相關(guān)疾病中起著重要作用［16］，并可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性和血管病理的自我強(qiáng)化循環(huán)［16］。此外還發(fā)現(xiàn)睡眠對(duì)血管周圍清除功能是重要的調(diào)節(jié)因子，可能在與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退中發(fā)揮作用［18，19］。有證據(jù)表明，與腦小血管病相關(guān)的腦損傷可能通過(guò)結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)的干擾影響認(rèn)知，導(dǎo)致中斷綜合征［20］。一些損傷的重要解剖部位在闡明血管性認(rèn)知障礙異質(zhì)性神經(jīng)心理表現(xiàn)方面起著重要作用［20-22］。此外，亞皮質(zhì)損傷可能引起損害的白質(zhì)通路的繼發(fā)性退變，導(dǎo)致進(jìn)一步的功能下降和遠(yuǎn)程異常，如白質(zhì)萎縮和皮質(zhì)變薄［13，20］。

2 腦小血管病的影像征象

磁共振成像目前是腦小血管疾病診斷的主要檢查方法，具有許多優(yōu)點(diǎn)，如多方位、多層面、多參數(shù)成像和無(wú)輻射［23］。彌散加權(quán)成像（DWI）可以顯示不同組織中細(xì)胞內(nèi)的水?dāng)U散［24，25］。近年來(lái)，隨著磁共振灌注成像技術(shù)的發(fā)展，其在CSVD中的應(yīng)用日益廣泛［26］。通過(guò)利用腦小血管疾病的成像特征，及時(shí)而有效的對(duì)其進(jìn)行研究以及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和評(píng)估，腦小血管疾病的早期診斷和治療可以被提供可靠的證據(jù)。2023 年，由50 名國(guó)際專家和4 名外國(guó)顧問(wèn)組成的團(tuán)隊(duì)在Lancet Neurology雜志上發(fā)布了更新版本的腦小血管疾病神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)STRIVE-2。該版本是在STRIVE-1 上進(jìn)行革新和開拓延伸，但仍保留了STRIVE-1的準(zhǔn)則。在描述不同醫(yī)學(xué)影像特征時(shí)，避免了對(duì)腦小血管病仍未發(fā)現(xiàn)的、未明確的致病機(jī)制或病理生理學(xué)變化作出假說(shuō)。該成像標(biāo)準(zhǔn)是客觀嚴(yán)謹(jǐn)?shù)模瑸榕R床實(shí)踐中腦小血管疾病的診斷和進(jìn)一步研究提供指導(dǎo)。下文將根據(jù)國(guó)內(nèi)學(xué)者的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)解讀［27，28］，對(duì)腦血管疾病的不同影像征象進(jìn)行詳細(xì)介紹。

2.1 近期皮質(zhì)下小梗死 近期皮質(zhì)下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）指的是最近（通常在過(guò)去3 周內(nèi)）出現(xiàn)在一根穿通性動(dòng)脈供血區(qū)域內(nèi)的梗死，伴有相應(yīng)的影像學(xué)和臨床癥狀。穿通性動(dòng)脈供血區(qū)的范圍根據(jù)梗死的程度確定，其最大橫徑通常不超過(guò)20 mm。該定義強(qiáng)調(diào)，診斷為RSSI時(shí)必須伴有與梗死損害相對(duì)應(yīng)的局灶性神經(jīng)損傷癥狀，從而使影像學(xué)標(biāo)志更加清晰和明顯。上述未出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀或非典型臨床癥狀的潛在損傷，由于腦小血管病的不明確的病理生理機(jī)制，并不符合腦小血管病的主要癥狀，但可以作為腦小血管病潛在表現(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步研究。大多數(shù)RSSI（約85%）由穿通性動(dòng)脈的損害引起。其他損害（約15%），包括穿通性動(dòng)脈阻塞、大腦中動(dòng)脈阻塞、心臟或主動(dòng)脈栓塞，也可能導(dǎo)致RSSI。RSSI 可能演變?yōu)? 種不同的結(jié)局：（1）完全空腔，周圍伴有典型的角質(zhì)細(xì)胞增生；（2）部分空腔形成；（3）直徑＜3 mm 的類似血管周圍間隙的空腔；（4）腦白質(zhì)高信號(hào)；（5）伴有鐵沉積的腔隙；（6）非常小的含鐵血黃素沉積滲出（即斑點(diǎn)征）；（7）完全消失［29-31］。盡管結(jié)局多種多樣，但是目前導(dǎo)致RSSI不同結(jié)局的具體機(jī)制仍未有研究闡明。

2.2 假定血管源性的腔隙 假定血管源性的腔隙是指圓形或橢圓形的腦皮質(zhì)下腔，內(nèi)部充滿腦脊液，直徑通常為3～15 mm［32］。它可能是各種組織損傷的終末階段表現(xiàn)，包括近期皮質(zhì)下小梗死、皮質(zhì)下出血損傷以及偶發(fā)DWI 陽(yáng)性損傷。研究表明，在未患卒中的人群中，腔隙存在會(huì)使卒中和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加2 倍以上［33］，并增加卒中后不良長(zhǎng)期預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)［34，35］。同時(shí)，急性腦梗死溶栓治療后出現(xiàn)不良事件即轉(zhuǎn)化為腦出血的風(fēng)險(xiǎn)概率也會(huì)因?yàn)榍幌兜拇嬖诙仙?/p>

2.3 腦白質(zhì)高信號(hào) 腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity， WMH）指MRI T2WI 序列中兩側(cè)大腦對(duì)稱的高信號(hào)［32］，尤其是FLAIR序列中的高信號(hào)，表明該區(qū)域組織損傷，并可能延伸至周圍表觀正常的腦組織。早期部分WMH 是可逆的，可能是由于過(guò)多的間質(zhì)液擴(kuò)散，但WMH 通常伴隨著持久的髓鞘喪失和軸索損傷。目前仍在研究引起WMH 的確切機(jī)制，大多數(shù)研究顯示它與顱內(nèi)血管搏動(dòng)指數(shù)和動(dòng)脈粥樣硬化增加、腦血管反應(yīng)性減弱、血流灌注障礙、血腦屏障通透性增加和靜脈膠原增生有關(guān)［36-39］。目前Fazekas評(píng)分主要用于評(píng)估WMH的嚴(yán)重程度。

2.4 血管周圍間隙 血管周圍間隙（perivascular space，PVS）是填充有液體的圓形/卵形或線狀間隙，伴隨著小的穿透性動(dòng)脈，這些動(dòng)脈穿過(guò)白質(zhì)或深灰質(zhì)。MRI應(yīng)注意區(qū)分其與基底節(jié)和海馬區(qū)域的血管周圍凹陷。PVS 的橫截面直徑通常小于3 mm［32］，最常見于基底節(jié)和中央半球，主要位于動(dòng)脈周圍間隙。各個(gè)年齡段可能存在少量PVS，但大量PVS 病變與各種神經(jīng)疾病相關(guān)，包括卒中、腦淀粉樣變性、阿爾茨海默病等［40］。

2.5 腦微出血 腦微出血（cerebral microbleed，CMB）是指MRI T2WI 或SWI 序列中直徑為2～5 mm 的低信號(hào)病變。在腦淀粉樣變性患者中，CMB 病變主要位于灰質(zhì)和腦皮質(zhì)白質(zhì)附近；在動(dòng)脈粥樣硬化患者中，CMB病變主要位于腦深部結(jié)構(gòu)，包括深灰質(zhì)、白質(zhì)和腦干［41］。

2.6 腦皮質(zhì)表面鐵沉積 腦皮質(zhì)表面鐵沉積（cortical superficial siderosis，cSS）是指皮質(zhì)表面的慢性出血，通常出現(xiàn)在顱內(nèi)出血表面、腦發(fā)育異常導(dǎo)致的皮質(zhì)表面出血、腦梗死出血性轉(zhuǎn)化和外傷。與皮質(zhì)表面鐵沉積一樣，cSS在腦血管性淀粉樣變性的影像診斷中具有重要意義，合并cSS 時(shí)，預(yù)示出在后期的腦血管性淀粉樣變性患者中，出現(xiàn)腦出血、認(rèn)知相對(duì)障礙甚至癡呆風(fēng)險(xiǎn)明顯上升。

2.7 假定小血管病源性自發(fā)性腦出血 目前的研究顯示，大約85%的自發(fā)性顱內(nèi)出血是由腦小血管疾病引起的，主要是穿通動(dòng)脈疾?。ㄈ鐒?dòng)脈粥樣硬化）和腦血管淀粉樣變性，其他原因包括血管畸形、動(dòng)脈瘤破裂、腦靜脈竇血栓形成以及其他異質(zhì)性疾病。

2.8 腦萎縮 腦萎縮（brain atrophy）意味著腦組織體積減少，與可見的局灶性腦損傷（如腦外傷或腦梗死）無(wú)關(guān)，并非是腦小血管病的特異性征象。腦小血管疾病可能導(dǎo)致皮質(zhì)下萎縮（例如腦室擴(kuò)大）和皮質(zhì)萎縮（例如皮質(zhì)變薄和腦溝擴(kuò)張）。目前腦萎縮的致病機(jī)制尚未完全清晰明了，可能涉及到繼發(fā)性纖維損失、局灶性皮質(zhì)退化和小的損傷累積［42，43］。此外，腦小血管病變的萎縮區(qū)域可能與其他退行性疾病重疊，包括阿爾茨海默病。因此，在診斷與腦小血管疾病相關(guān)的腦萎縮時(shí)，需要排除其他疾病的影響。

2.9 偶發(fā)彌散加權(quán)成像陽(yáng)性病灶 偶發(fā)DWI陽(yáng)性病灶（incident DWI + lesion）是指高信號(hào)病變，其橫軸直徑≤20 mm，并在DWI 序列中偶然發(fā)現(xiàn)。它不伴隨著局灶性神經(jīng)功能障礙，但未來(lái)可能導(dǎo)致患者認(rèn)知和步態(tài)等功能減退。有時(shí)，DWI 陽(yáng)性病變主要涉及無(wú)局灶性神經(jīng)功能障礙的皮質(zhì)下小病灶和皮質(zhì)下微病灶。它們有時(shí)部分重疊于近期皮質(zhì)下小梗死，而幾周內(nèi)出現(xiàn)的直徑小于5 mm的皮質(zhì)DWI陽(yáng)性病變有時(shí)部分重疊于皮質(zhì)微梗死。這些可能發(fā)生在嚴(yán)重的腦小血管疾?。ㄈ鏑ADASIL）以及心臟和動(dòng)脈栓塞或嚴(yán)重的血液動(dòng)力學(xué)變化。

2.10 腦皮質(zhì)微梗死 腦皮質(zhì)微梗死（cortical cerebral microinfarct，CMI）是指僅限于皮質(zhì)的梗死灶，并且陳舊性CMI 在T1WI 序列上呈低信號(hào)，在T2WI和FLAIR 序列上呈高信號(hào)，在MRI T2WI上呈等信號(hào)［42］。這是老年人中最常見的一種梗死，可在自然或與年齡相關(guān)的死亡中檢測(cè)到16%～42%。

3 腦小血管病的診斷

目前在診斷腦小血管病時(shí)缺乏特異性，主要依賴于影像學(xué)。目前臨床實(shí)踐中缺乏直接的腦小血管病診斷方法，頭部MRI 目前是腦小血管病最重要的診斷方法。除了MRI外，頭部CT 可能顯示出發(fā)病后12 h 以上的急性缺血性梗死，并且可能存在白質(zhì)損傷，但僅限于此，其敏感性較差，所顯示的損傷范圍與實(shí)際損傷范圍之間的一致性并不理想。頭部CT血管造影不能顯示大腦的小血管。

先前的研究表明，CADASIL 患者的視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄與白質(zhì)損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)［44］。因此，對(duì)于腦小血管病患者，視網(wǎng)膜動(dòng)脈的例行評(píng)估非常重要，為評(píng)估和記錄視網(wǎng)膜小血管狀態(tài)應(yīng)使用彩色眼底照相術(shù)和其他檢查方法［45］。目前，腦血管疾病的研究仍在不斷增加。我們應(yīng)該關(guān)注腦血管疾病的早期診斷，盡快發(fā)現(xiàn)更有效的診斷方法，以及早期識(shí)別患有腦小血管疾病快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者，并提供重要的臨床警示。

4 腦小血管病及其相關(guān)認(rèn)知障礙的治療

腦小血管病的早期發(fā)病是隱匿的，容易被忽視，導(dǎo)致病情不斷進(jìn)展，出現(xiàn)認(rèn)知障礙［46］、行為異常和精神行為障礙［47］，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。與腦血管疾病相關(guān)的認(rèn)知下降通常是逐漸進(jìn)行的，緩慢地進(jìn)展，影響到處理速度、復(fù)雜注意力和前額葉執(zhí)行功能［7，48］。有人認(rèn)為前額葉執(zhí)行區(qū)域的障礙更可能發(fā)生于輕度血管性認(rèn)知損害，而不是與輕度認(rèn)知障礙相關(guān)的阿爾茨海默病，在此情況下記憶減退是最顯著的特征［49］。目前，針對(duì)腦血管疾病所致血管性認(rèn)知損害的治療主要集中在預(yù)防和控制血管性危險(xiǎn)因素，如高血壓、肥胖、吸煙和糖尿病［50-52］。這些因素共占癡呆癥病例的25%～40%［8，50］。在高收入國(guó)家，更好地控制這些因素是癡呆癥發(fā)病率下降的一部分原因［50，53］。高血壓是與腦血管疾病進(jìn)展及其所致血管性認(rèn)知損害相關(guān)的主要可改變的危險(xiǎn)因素［54］。超過(guò)75%的65歲及以上人口患有高血壓，近53%的患者未能得到充分控制［55］。對(duì)于血管性認(rèn)知損害患者，專家一致認(rèn)為，抗高血壓治療應(yīng)在血壓達(dá)到140/90 mmHg 時(shí)開始，血壓治療目標(biāo)應(yīng)該是＜130/80 mmHg（老年患者＜140/80 mmHg）［54，56］。新證據(jù)表明，在適當(dāng)年齡的患者以及存在血管危險(xiǎn)因素的老年患者中，將舒張壓控制在120 mmHg 以下，并且仔細(xì)監(jiān)測(cè)副作用，相較于標(biāo)準(zhǔn)治療，可以阻止輕度認(rèn)知損害的發(fā)生［54，57］，其中鈣通道阻滯劑和血管緊張素受體拮抗劑是潛在的優(yōu)先選擇的抗高血壓藥物［54，58，59］。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：安麗莉負(fù)責(zé)擬定寫作思路、文獻(xiàn)收集、撰寫論文；何志義負(fù)責(zé)論文修改、指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿。