基于“沖氣理論”探討中藥藥對(duì)在治療腦出血后神經(jīng)炎癥中的運(yùn)用

王 旭,黃小麗,周旭晴,王 雯,周德生,郭 純

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)中心,湖南 長(zhǎng)沙 410007)

腦出血(intracerebral hemorrhage,ICH)是一種具有高致殘率及高病死率的卒中,其發(fā)病率占腦卒中的10%～20%,近些年來(lái),其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)持續(xù)增高[1]。研究表明,ICH后神經(jīng)細(xì)胞和腦組織損傷的原因和機(jī)制包括神經(jīng)炎癥、腦水腫、鐵誘導(dǎo)損傷、氧化應(yīng)激、血腦屏障的破壞等[2-3]。其中神經(jīng)炎癥損傷在ICH后腦組織損傷中具有重要作用,同時(shí)也是ICH潛在的治療靶點(diǎn),但目前針對(duì)ICH尚缺乏有效的治療方法[4]。中醫(yī)方劑具有多靶點(diǎn)、多通路、整體調(diào)節(jié)等優(yōu)點(diǎn),在ICH的治療中逐漸發(fā)揮優(yōu)勢(shì)[5]。藥對(duì)是中藥方劑配伍中的主要配伍方法,可使兩藥之間產(chǎn)生相互協(xié)同和互消不良反應(yīng)等,不僅可以綜合藥味,且具有1+1>2的優(yōu)勢(shì)[6]。在中醫(yī)中,ICH又叫“出血性中風(fēng)病”,病機(jī)為沖氣上逆,血隨上行,脈絡(luò)受損,腦玄府通透性增加,血?dú)馔庖?同時(shí)痰濕瘀血阻滯腦玄府。中醫(yī)常用化痰活血祛瘀、開(kāi)通玄府方藥治療出血性中風(fēng)病。研究表明,此類(lèi)藥物具有明顯改善神經(jīng)炎癥、促進(jìn)血腫吸收的功效[7]。筆者認(rèn)為ICH后神經(jīng)炎癥的發(fā)生機(jī)制與中醫(yī)沖氣理論有相通之處。因此,本文根據(jù)沖氣理論,從平?jīng)_、鎮(zhèn)沖、調(diào)沖三個(gè)方面探討了中藥藥對(duì)在延緩ICH后神經(jīng)炎癥的進(jìn)展并減輕ICH后繼發(fā)性神經(jīng)損傷中的作用。

1 從沖氣理論認(rèn)識(shí)腦出血的中醫(yī)病因病機(jī)

1.1腦與沖脈 腦與沖脈聯(lián)系緊密,《靈樞·逆順?lè)适荨吩?“夫沖脈者,其上者,出于頏顙……并于少陰之經(jīng),滲三陰。”沖脈的循行在前挾臍而上,出于頏顙而達(dá)腦,在后與督脈相通,并于少陰腎經(jīng),入髓上行而通于腦。腦為髓之海,髓由精所化,精由腎所藏,《醫(yī)學(xué)衷中參西錄·醫(yī)論》言:“腦為髓海,乃聚髓處,非生髓之處,究其本源,實(shí)由腎中真陰真陽(yáng)之氣醞釀化合而成?！币虼?腎精充則腦髓充?！端貑?wèn)·上古天真論》云:“二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛,月事以時(shí)下,故有子……七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無(wú)子也?！睕_脈為血海,肝主藏血,調(diào)達(dá)氣機(jī),肝氣的正常疏泄,保證了氣血的運(yùn)行正常。腎氣充足,則沖脈氣血旺盛,肝疏利調(diào)達(dá),則氣血循沖脈下行入胞,或?yàn)樵陆?jīng)、或養(yǎng)胞胎?？梢?jiàn),腦與沖脈秉受腎之精氣,氣血的循行賴(lài)以肝之疏泄。

1.2沖氣與沖脈 關(guān)于“沖氣”的概念,現(xiàn)代醫(yī)家大概分兩種,一種是狹義,認(rèn)為“沖氣”僅指奇經(jīng)八脈之一——沖脈之氣血[8];一種為廣義,認(rèn)為“沖氣”為陰陽(yáng)調(diào)和之氣,陰陽(yáng)之間相互激蕩、交融,使全身臟腑組織氣血津液達(dá)到平衡狀態(tài)[9],可理解為人體組織器官自我調(diào)節(jié)之功能。此種觀點(diǎn)與《道德經(jīng)》中“道生一,一生二,二生三,三生萬(wàn)物,萬(wàn)物負(fù)陰而抱陽(yáng),沖氣以為和”的觀點(diǎn)不謀而合。沖氣“和”,實(shí)為陰陽(yáng)兩氣互相激蕩,消長(zhǎng)平衡的結(jié)果,正如《道德經(jīng)》所言“高者抑之,下者舉之,有余者損之,不足者益之”,以此達(dá)到陰陽(yáng)平衡。沖脈與任、督二脈一源而三歧,皆出于胞中而絡(luò)帶脈。在《前漢書(shū)·律歷志》中稱(chēng)其“太極元?dú)?函三為一?！币虼?沖氣為太一元?dú)?其本體包涵陽(yáng)氣、陰氣、陰陽(yáng)氤氳之氣,其充斥于人體全身,具有充盈、滋養(yǎng)、生化的作用[10],沖氣為病,實(shí)為陰陽(yáng)氣血失和之病。《難經(jīng)注》有言:“衝者,通也,言此脈下至于足,上至于頭,通受十二經(jīng)之氣血,故曰衝焉?！惫识鴽_脈被稱(chēng)為“十二經(jīng)脈之海”,以總領(lǐng)十二經(jīng)脈氣血,為機(jī)體轉(zhuǎn)輸氣血等精微物質(zhì)。沖脈的循行并于足少陰腎經(jīng),又通于足厥陰肝經(jīng),于臍下腎間動(dòng)氣而生,此即太沖元?dú)?如楊上善言:“臍下腎間動(dòng)氣,人之生命,是十二經(jīng)脈根本。此沖脈血海,是五臟六腑十二經(jīng)脈之海也,當(dāng)知沖脈從動(dòng)氣生?！睕_氣是陰陽(yáng)兩氣互相激蕩、消長(zhǎng)平衡的和諧狀態(tài),因而人體需要“陰平陽(yáng)秘,精神乃治”。“動(dòng)”是沖脈外部特征,而元?dú)鈩t為沖脈的本質(zhì)之源,即所謂沖氣。

1.3沖氣上逆致腦出血 腦出血在中醫(yī)理論中屬于“出血性中風(fēng)”范疇,其關(guān)鍵病機(jī)是沖氣上逆,腦玄府通利失調(diào),氣血逆亂,血?dú)馔庖绯瞿X玄府[11]?！澳X玄府”是王明杰教授在金元四大家張?jiān)貙?duì)玄府概念進(jìn)行擴(kuò)展之后提出的一個(gè)新的概念[12],他認(rèn)為腦玄府為腦中物質(zhì)運(yùn)輸之通道,如血腦屏障、腦細(xì)胞膜、線(xiàn)粒體膜、突觸結(jié)構(gòu)、水通道、細(xì)胞與細(xì)胞之間的緊密連接等微觀結(jié)構(gòu),皆屬于腦玄府的范疇,并提出“玄府郁閉為百病之根”“開(kāi)通玄府為治病之綱”[13]。生理上,沖氣陰陽(yáng)相互平衡,氣血沖和調(diào)達(dá);病理上,中老年者肝腎常有不足、肝失疏泄,或青壯年者作息紊亂、飲食不潔,體內(nèi)陰陽(yáng)失衡,陰虛而不能維系真陽(yáng),腎失攝納,沖氣失和而上逆,氣血逆亂,沿沖脈而上犯腦竅,沖氣突破腦玄府的約束或堵塞腦玄府,腦玄府通利失調(diào),氣機(jī)不相順接,神機(jī)逆亂,發(fā)為神昏;氣液通行受阻,則為腦內(nèi)水腫。腦內(nèi)離經(jīng)之血成瘀,瘀阻脈絡(luò),氣化不行,聚液成痰,損腦傷神;瘀血化風(fēng),則發(fā)為動(dòng)搖、抽搐、震顫等癥。因此,沖氣上逆、腦玄府通利失調(diào)是出血性中風(fēng)的關(guān)鍵病機(jī)。

2 沖氣理論與腦出血后神經(jīng)炎癥密切相關(guān)

ICH后神經(jīng)炎癥是造成繼發(fā)性腦損傷的重要原因。ICH早期,血液進(jìn)入腦組織形成血腫,炎癥反應(yīng)立即被激活,隨后腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞活化,釋放各種細(xì)胞因子、趨化因子、自由基、損傷相關(guān)分子和其他潛在的毒性化學(xué)物質(zhì),加重炎癥反應(yīng)和腦損傷[1]。這些由細(xì)胞釋放的小分子物質(zhì),尤其是趨化因子,會(huì)誘導(dǎo)外周血白細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞向血腫周?chē)X組織聚集,并使其釋放大量的炎癥因子,如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-6等[14],炎癥信號(hào)不斷被放大,引發(fā)神經(jīng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),進(jìn)一步加重神經(jīng)炎癥反應(yīng),使細(xì)胞腫脹、血腦屏障破壞、腦水腫加速形成,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡,神經(jīng)功能?chē)?yán)重受損[15]。此外,血紅蛋白、血紅色和鐵離子等紅細(xì)胞裂解產(chǎn)物釋放,也加劇了繼發(fā)性腦損傷,造成神經(jīng)細(xì)胞壞死凋亡[14]。在ICH 后期,M2小膠質(zhì)細(xì)胞逐漸被激活,可產(chǎn)生如白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-10、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等抗炎因子以減輕炎癥、促進(jìn)壞死神經(jīng)細(xì)胞碎片清除并修復(fù)組織,幫助大腦恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[16-17]。

ICH發(fā)生時(shí),沖氣失和而上逆,氣血上涌,大量瘀血聚集于腦玄府,形成血腫,腦玄府通利失調(diào),則毒性物質(zhì)停積,炎癥細(xì)胞激活,釋放大量炎癥因子,造成神經(jīng)炎癥的爆發(fā),進(jìn)而導(dǎo)致腦玄府結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)一步被破壞,神經(jīng)細(xì)胞因此而變性壞死,此為沖氣上逆的過(guò)程。同時(shí),血腦屏障被破壞,水代謝失常,津液和血液異常堆積于腦玄府,加之炎癥細(xì)胞和炎癥因子可加重腦水腫,共同構(gòu)成痰濁瘀血阻滯于腦玄府?！缎拚媸畷?shū)》言:“夫腦者,一身之宗,百神之會(huì)。”腦玄府內(nèi)沖氣失和,則影響全身玄府之開(kāi)闔失司,全身玄府郁閉,則百病叢生,遂表現(xiàn)為全身癥狀,如偏癱、偏身感覺(jué)障礙、言語(yǔ)不利等,甚至神志的失常。因此,ICH患者血流動(dòng)力學(xué)的改變,血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,各種炎癥細(xì)胞的激活,炎癥因子的大量釋放等過(guò)程與中醫(yī)沖氣上逆,血?dú)馍嫌?血管破裂出血以及腦玄府通利失調(diào)的過(guò)程密切相關(guān);而炎癥因子和病理性代謝產(chǎn)物的異常堆積以及炎癥反應(yīng)后神經(jīng)細(xì)胞損傷的機(jī)制與中醫(yī)痰熱瘀血阻滯腦玄府的病理機(jī)制相關(guān)。安腦平?jīng)_方即根據(jù)“沖氣”理論所創(chuàng),臨床用于治療ICH已有數(shù)年;課題組前期經(jīng)過(guò)臨床觀察及實(shí)驗(yàn)室研究顯示,安腦平?jīng)_方能夠有效緩解神經(jīng)炎癥,降低血腦屏障通透性,減輕腦水腫,促進(jìn)血腫吸收等,對(duì)腦神經(jīng)功能的恢復(fù)具有促進(jìn)作用[18-19]。

3 基于沖氣理論緩解腦出血后神經(jīng)炎癥的中藥藥對(duì)舉隅

ICH后神經(jīng)炎癥的損傷乃沖氣上逆,腦玄府通利失常導(dǎo)致的全身感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)的異常。沖氣之病機(jī)本為氣血陰陽(yáng)失衡,造成腦玄府內(nèi)氣機(jī)郁滯,痰濕瘀血郁滯玄府,玄府郁滯,則血管、經(jīng)絡(luò)、肌肉無(wú)法正?；顒?dòng),造成肌肉痙攣、血管破裂、經(jīng)脈拘急等病理表現(xiàn),則表現(xiàn)出肌張力增高、頭暈頭痛、偏癱、偏深感覺(jué)障礙甚至意識(shí)障礙等癥狀。因此,治療ICH后神經(jīng)炎癥,應(yīng)以“平?jīng)_、鎮(zhèn)沖、調(diào)沖”為切入點(diǎn),同時(shí)沖氣之病與肝的功能密切相關(guān),故對(duì)具有疏肝理氣、平抑肝陽(yáng)、息風(fēng)止痙、化痰活血、開(kāi)竅醒神、溫肝柔肝的藥對(duì)進(jìn)行舉隅。

3.1平?jīng)_抗炎藥對(duì)

3.1.1天麻配伍鉤藤清肝息風(fēng)平?jīng)_ 天麻味辛,氣平,歸肝經(jīng),具有息風(fēng)止痙、平抑肝陽(yáng)、祛風(fēng)通絡(luò)的功效。古時(shí)幾乎所有與神經(jīng)和精神系統(tǒng)有關(guān)的疾病,都被認(rèn)為是“鬼病”,《本草綱目》稱(chēng)天麻主“殺鬼精物,蠱毒惡氣”“專(zhuān)主鬼病,猶司鬼之督郵也”。鉤藤味甘性涼,歸肝和心包經(jīng),可息風(fēng)定驚,清熱平肝。其“治中風(fēng)癱瘓,口眼歪斜及一切手足走注疼痛,肢節(jié)攣急。又治遠(yuǎn)年痛風(fēng)癱瘓,筋脈拘急作痛不已者”(《本草述》)。天麻鉤藤均可歸肝經(jīng),天麻善于息風(fēng)止痙,鉤藤善于清肝平肝,二者相配,加強(qiáng)平抑肝陽(yáng)、息風(fēng)止痙之功效,天麻鉤藤飲以該藥對(duì)為君藥,以達(dá)平肝熄風(fēng)之功效。此兩種藥還可配伍化痰活血等藥引經(jīng)入腦玄府,開(kāi)玄通腦治療ICH?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí),天麻和鉤藤均可減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng),對(duì)神經(jīng)元具有很好的保護(hù)作用[20-21]。

3.1.2黃芩配伍白芍清肝緩肝平?jīng)_ 黃芩,味苦平,歸肺、膽、胃、大腸經(jīng),具有降逆平?jīng)_、清風(fēng)木之郁蒸、少陽(yáng)之郁火的作用;白芍,味酸氣平,歸肝、脾經(jīng),酸入肝以柔肝平肝,緩急止痙,氣平以伐肝。黃芩配白芍,清肝之熱、緩肝之急以平?jīng)_?！督饏T要略》中奔豚湯中即是將黃芩配伍白芍清肝平肝,以治療奔豚氣病,奔豚氣病即是氣沖之病。另外,黃芩中的有效成分黃芩素可減弱丙烯醛誘導(dǎo)的半胱天冬酶1活化和白細(xì)胞介素-1β水平,減輕神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[22];白芍亦有較好的神經(jīng)保護(hù)及抗炎作用[23]。

3.1.3桂枝配伍赤芍溫肝活血平?jīng)_ 桂枝性溫,味辛甘,歸心、肺、膀胱經(jīng),具有溫通經(jīng)脈、解肌發(fā)表、平?jīng)_降逆之功;赤芍味苦、微寒,歸肝經(jīng),具有涼血活血的功效,活血祛瘀以開(kāi)通玄府,有助于臟腑、氣機(jī)的協(xié)調(diào)。桂枝為陽(yáng)藥,赤芍為陰藥,一陰一陽(yáng)謂之道,兩藥相伍,溫通經(jīng)脈,利水祛瘀,以達(dá)到平?jīng)_降逆、溫通玄府之功。研究表明,與芍藥配伍,如桂枝茯苓丸,具有明顯的抗炎、抗凋亡以及神經(jīng)保護(hù)等作用,可提高ICH的治療總有效率[24-25]。

3.2鎮(zhèn)沖抗炎藥對(duì)

3.2.1代赭石配伍牛膝下行逐瘀鎮(zhèn)沖 代赭石性寒味苦,歸肝、心經(jīng),可重鎮(zhèn)降逆、平肝潛陽(yáng)、鎮(zhèn)肝息風(fēng),常用于肝陽(yáng)上亢所致的卒中;牛膝性平、味苦酸,歸肝、腎經(jīng),具有補(bǔ)益肝腎、活血化瘀、引火下行的功效,張錫純稱(chēng)“牛膝善引上部之血下行,為治腦充血證無(wú)上之妙品”。代赭石重鎮(zhèn)潛降,牛膝功善下行,兩藥相伍可平肝降逆,契合肝陽(yáng)上亢、氣血上逆之病機(jī)。張錫純創(chuàng)制鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯和建瓴湯中即用代赭石配牛膝為主藥,用于治療腦充血病,現(xiàn)代藥理研究表明,代赭石具有抗炎作用,同時(shí)煅代赭石還有鎮(zhèn)靜、抗驚厥等功效,可用于ICH后繼發(fā)性癲癇[26]。

3.2.2龍骨配伍牡蠣潛陽(yáng)安神鎮(zhèn)沖 龍骨味甘,性微寒,歸心、肝經(jīng);牡蠣味咸,微寒,歸肝、腎經(jīng);二者均具有平肝潛陽(yáng)、鎮(zhèn)驚安神、收斂止?jié)淖饔?。龍骨牡蠣為?jīng)典配伍,如經(jīng)方柴胡加龍骨牡蠣湯、桂枝加龍骨牡蠣湯、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯等方劑。經(jīng)方大師岳美中稱(chēng)“龍骨牡蠣,能攝納飛越之陽(yáng)氣,能戢斂簸搖之陰氣,較赭石、鐵落等鎮(zhèn)墜之品為優(yōu)”。龍骨為陽(yáng)、牡蠣屬陰,一陰一陽(yáng),共同發(fā)揮鎮(zhèn)肝息風(fēng)、潛陽(yáng)定驚、安神解郁之功,以使陰陽(yáng)之神調(diào)和[27]。尤其對(duì)于ICH后精神情志障礙的患者,如ICH后抑郁癥、睡眠障礙綜合征等均適用。藥理學(xué)研究也發(fā)現(xiàn),龍骨、牡蠣提取物具有鎮(zhèn)靜安神、抗驚厥的藥理作用[28]。

3.2.3磁石配伍菖蒲化痰安神鎮(zhèn)沖 磁石性寒,味辛、咸,歸肝、心、腎經(jīng),能補(bǔ)腎潛陽(yáng)、平肝息風(fēng)、鎮(zhèn)驚安神,具有抗驚厥、抗炎等作用;玄府為絡(luò)脈之門(mén)戶(hù),非風(fēng)藥及馨香走竄之通絡(luò)之藥不達(dá)[29],而石菖蒲辛溫,歸心、胃經(jīng),可芳香醒神、化痰開(kāi)竅、安神定志,《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“通九竅”,久服“不忘,不迷惑”,為治痰瘀濁邪蒙閉清竅所致健忘、失眠、癡呆、中風(fēng)等癥之要藥。磁石伍石菖蒲,一鎮(zhèn)一開(kāi),啟閉開(kāi)竅,宣通玄府,益腎平肝,安神定志。因此常用于治療ICH屬腎虛精虧、痰熱阻滯、神志異常的患者[30]。此外,石菖蒲揮發(fā)油具有中樞鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥作用[31]。

3.3調(diào)沖抗炎藥對(duì)

3.3.1柴胡配伍白芍疏肝柔肝調(diào)沖 ICH患者素有氣機(jī)不暢之證,柴胡苦辛,歸肝、三焦、膽、心包經(jīng),具有疏肝解郁之功效;沖氣上逆可致血管、肌肉痙攣,白芍味酸微寒,為陰柔之品,歸肝、脾經(jīng),具有柔肝緩急之功效。柴胡主疏肝,白芍主柔肝,一疏一柔,既能防止柴胡截傷肝陰,又可疏肝養(yǎng)血、透邪解郁、宣通玄府,正符合了“肝體陰而用陽(yáng)”的生理特點(diǎn)。研究證實(shí),柴胡配白芍具有抗炎、調(diào)脂、抗氧化作用,具有修復(fù)神經(jīng)損傷的功能[32]。

3.3.2菖蒲配伍郁金化痰開(kāi)竅調(diào)沖 石菖蒲辛溫,歸心、胃經(jīng),芳香行氣、豁痰開(kāi)竅、醒神益智;郁金辛寒,歸心、肝、膽經(jīng),輕透入血分,活血化瘀,解郁調(diào)沖。石菖蒲開(kāi)竅通玄的同時(shí)配伍郁金疏肝解郁,兩者合用以清心醒神。代表方劑菖蒲郁金湯用于治療ICH具有良好的療效,可緩解急性ICH行開(kāi)顱術(shù)后腦水腫[33]。研究表明,石菖蒲對(duì)炎癥因子、凋亡因子、神經(jīng)遞質(zhì)、離子通道等具有調(diào)節(jié)作用,同時(shí)具有抗氧化應(yīng)激、保護(hù)神經(jīng)元的作用[34];郁金亦有抑制神經(jīng)炎癥、保護(hù)神經(jīng)元的功效[35]。

3.3.3當(dāng)歸配伍川芎養(yǎng)血活血調(diào)沖 當(dāng)歸辛溫甘,歸肝、心、脾經(jīng),活血養(yǎng)血,有“血中之圣藥”之稱(chēng);川芎辛溫,歸肝、膽、心包經(jīng),行氣化瘀,為血中之氣藥。兩者相配,補(bǔ)血而不滯,活血而不伐,可治療腦ICH后血液郁滯于局部造成血瘀之沖氣上逆之候。目前,已將由川芎和當(dāng)歸為主藥組成的中成藥舒腦欣滴丸作為上市藥治療腦卒中,研究已明確其有抑制神經(jīng)炎癥,保護(hù)腦神經(jīng)的功能[36]。

4 小 結(jié)

綜上,ICH后神經(jīng)炎癥對(duì)腦組織和細(xì)胞造成極大的損傷,其發(fā)生機(jī)制包括炎性細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的大量釋放,造成血腦屏障破壞、腦水腫的形成、神經(jīng)細(xì)胞損傷等。該病理機(jī)制與中醫(yī)“沖氣上逆,血隨氣逆,血?dú)馔庖?造成氣滯、血瘀、痰濕等病理變化”具有密切的相關(guān)性。因此,臨床常用治療沖氣上逆的平?jīng)_、鎮(zhèn)沖、調(diào)沖中藥藥對(duì)進(jìn)行配伍,用于ICH后神經(jīng)炎癥效果顯著。現(xiàn)代藥理研究證實(shí),此類(lèi)藥對(duì)配合對(duì)ICH后的患者具有較強(qiáng)的抗炎作用。筆者基于“沖氣理論”探討ICH后神經(jīng)炎癥的發(fā)生機(jī)制,并從平?jīng)_、鎮(zhèn)沖、調(diào)沖三個(gè)方面探討中藥藥對(duì)在治療ICH后神經(jīng)炎癥中的運(yùn)用,可為ICH的中醫(yī)藥防治提供新思路。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。