中醫(yī)藥防治放射性肺損傷研究進(jìn)展*

冉朝陽(yáng) 李貴新

放射治療是胸部惡性腫瘤目前最主要的治療手段之一,隨著放射治療在臨床上的廣泛應(yīng)用,放射性肺損傷的發(fā)生率也隨之逐年上升,這不僅嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和后期治療與康復(fù),甚至可能會(huì)造成死亡。放射性肺損傷(Radiation-induced lung injury,RILI)可分為早期的無(wú)菌性間質(zhì)性肺炎和后期的肺纖維化,臨床主要表現(xiàn)為干咳少痰、胸悶胸痛、低熱、白細(xì)胞正常且抗炎治療無(wú)效。近年來(lái)中醫(yī)藥在改善 RILI方面取得了良好的成果,大量的臨床研究表明中醫(yī)藥能預(yù)防并改善RILI的臨床癥狀,并且有越來(lái)越多的學(xué)者在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行了大量有關(guān)中醫(yī)藥防治RILI的實(shí)驗(yàn)研究,本文就中醫(yī)藥防治RILI的研究進(jìn)展展開(kāi)綜述。

1 西醫(yī)認(rèn)識(shí)與治療現(xiàn)狀

放射治療導(dǎo)致的肺損傷包括2個(gè)階段:早期階段為暴露在輻射中而導(dǎo)致急性肺組織炎癥所產(chǎn)生的放射性肺炎(RP);晚期階段為肺組織慢性損傷所導(dǎo)致的放射性肺纖維化(RF)。臨床研究表明,中醫(yī)藥在放療中能起到明顯降低RILI的發(fā)生和減輕癥狀、提高生存質(zhì)量的作用,并大大提升治療效果。RILI的發(fā)病機(jī)制至今尚未被完全認(rèn)識(shí),主要學(xué)說(shuō)包括:靶細(xì)胞學(xué)說(shuō)、細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)、氧自由基產(chǎn)生過(guò)多學(xué)說(shuō)和免疫反應(yīng)學(xué)說(shuō)。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為引起RILI的細(xì)胞因子有2類(lèi):一類(lèi)為促進(jìn)炎癥反應(yīng)及局部損傷的因子,主要包括TNF-α、IL-1和IL-6等;另一類(lèi)為參與組織修復(fù)及肺纖維化的因子,主要為T(mén)GF-β。早期的急性放射性肺炎主要發(fā)生在放療后的1～3個(gè)月,晚期的放射性肺纖維化常發(fā)生在放療后6個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間,一旦發(fā)生晚期肺纖維化結(jié)局不可逆轉(zhuǎn)。放射性損傷治療的關(guān)鍵在于有效的防護(hù)。西藥目前主要采用糖皮質(zhì)激素加抗生素來(lái)治療RILI,但容易導(dǎo)致二次感染、菌群失調(diào)、免疫抑制等不良反應(yīng),總體效果欠佳。近年來(lái)也出現(xiàn)了如ATRA、烏司他丁等藥物,但是需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其作用。

2 中醫(yī)認(rèn)識(shí)與治療現(xiàn)狀

RILI的基本病機(jī)為熱毒耗傷陰液,損傷血絡(luò)。病理因素主要為熱毒及瘀血?！督饏T要略心典》云:“痿者萎也,如草木之萎而不榮,為津爍而肺焦也”,這說(shuō)明RILI是由于津液受灼而致肺葉失養(yǎng)所產(chǎn)生的。中醫(yī)辨病應(yīng)屬“喘證、咳嗽”,嚴(yán)重者屬“肺痿”范疇。中醫(yī)理念認(rèn)為射線(xiàn)為熱毒之邪,易耗傷人體的正氣及陰液,且肺為嬌臟,受放射線(xiàn)之大毒易耗氣傷陰。正虛邪盛,陰虧脈絡(luò)失養(yǎng),致肺熱葉焦,失于宣肅,氣逆于上。從機(jī)體受邪先后來(lái)看,肺先受邪,宣降失司,氣機(jī)逆亂,首見(jiàn)咳喘,正虛邪侵,繼而熱毒入里出現(xiàn)毒熱熾盛的表現(xiàn),此時(shí)以邪實(shí)為主;若肺雖受損但感邪未發(fā),日久化熱,灼傷肺津,可見(jiàn)干咳少痰等陰虛燥咳之象;若病情遷延不愈,更加傷津耗氣,氣虛無(wú)力推動(dòng)血行且久病入絡(luò),則可呈現(xiàn)氣虛血瘀之候。在辨證上,張淑香等[1]認(rèn)為放射性肺炎早期屬“壯火”范疇,為陽(yáng)邪,故應(yīng)清熱解毒;中期氣虛血瘀,應(yīng)益氣活血化瘀;后期久病傷腎,辨證為肺腎兩虛可補(bǔ)腎益肺。張?chǎng)猍2]認(rèn)為早期病機(jī)以邪實(shí)傷肺為主,后期以氣陰兩虛為主。竇永起等[3]則認(rèn)為早期為熱毒傷肺證,中期屬血瘀肺熱證,后期為瘀阻肺絡(luò)證?？偠灾?肺燥陰虧證與氣陰兩虧證最為多見(jiàn),治法上也主要以養(yǎng)陰潤(rùn)肺、活血化瘀、清肺解毒為主。

3 中醫(yī)藥治療方法

3.1 經(jīng)方治療當(dāng)歸補(bǔ)血湯出自金元四大家之一的李東垣所著的《內(nèi)外傷辨惑論》,由黃芪、當(dāng)歸兩味中藥組成,具有益氣養(yǎng)血活血之功。李重等[4]將50只大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組,模型組,當(dāng)歸補(bǔ)血湯低、中、高劑量組。大鼠照射前3 d至照射后28 d行灌胃處理,當(dāng)歸補(bǔ)血湯3組分別給予不同劑量的當(dāng)歸補(bǔ)血湯濃縮液(黃芪、當(dāng)歸5∶1),空白對(duì)照組和模型組給予生理鹽水灌胃。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,當(dāng)歸補(bǔ)血湯給藥組大鼠的精神狀態(tài)、飲食和活動(dòng)量均明顯優(yōu)于其余2組,證實(shí)了當(dāng)歸補(bǔ)血湯可以緩解急性放射性肺損傷的癥狀和肺組織鏡下的病理改變。

清燥救肺湯出自《醫(yī)門(mén)法律》,由桑葉、石膏、甘草、胡麻仁、阿膠、枇杷葉、人參、麥冬、杏仁組成,具有清燥潤(rùn)肺、養(yǎng)陰益氣之功。朱新瑜等[5]選取120例RILI患者并分為常規(guī)組與清燥救肺湯組。治療中以清燥救肺湯為主方進(jìn)行加減(具體用藥:麥冬、沙參、生地黃、太子參、茯苓、魚(yú)腥草、炙甘草、石見(jiàn)穿、白術(shù)、知母、白花蛇舌草,便秘者加大黃后下)。結(jié)果顯示,治療后清燥救肺湯組的KPS評(píng)分高于常規(guī)組; 且治療后,清燥救肺湯組RILI的程度及治療總有效率均優(yōu)于常規(guī)組。證實(shí)了清燥救肺湯可顯著改善RILI患者的癥狀及嚴(yán)重程度從而改善患者的肺功能。

麥門(mén)冬湯出自《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》,由麥冬、半夏、人參、甘草、粳米、大棗組成,具有滋養(yǎng)肺胃、降逆和中之功。劉建軍等[6]建立了大鼠模型,將72只大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組,單純照射組與照射加中藥組。照射加中藥組照射前予麥門(mén)冬湯灌胃。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,提前使用麥門(mén)冬湯可顯著預(yù)防和改善大鼠的癥狀,抑制或延緩肺組織出現(xiàn)炎癥和纖維化,具有預(yù)防和治療RILI的作用。劉珺等[7]予84例放療的肺癌患者麥門(mén)冬湯以預(yù)防RILI,并將患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組。結(jié)果顯示,治療組RILI的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。

麻杏石甘湯出自《傷寒論》,由麻黃、杏仁、甘草、石膏組成,具有辛涼宣泄、清肺平喘之功效。代琳等[8]將50只大鼠復(fù)制放射性肺炎模型后隨機(jī)分為中藥高、中、低劑量組,模型組與陰性對(duì)照組,中藥組予不同劑量的麻杏石甘湯灌胃。結(jié)果表明,麻杏石甘湯能提高大鼠巨噬細(xì)胞的吞噬率和血清溶菌酶的含量,促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化,使非特異性和特異性免疫功能均有所增強(qiáng)。林勝友等[9]以麻杏石甘湯為主方加桑白皮、金銀花等組成加味麻杏石甘湯后進(jìn)行動(dòng)物研究,結(jié)果表明加味麻杏石甘湯可以明顯減輕放射性炎性損傷。現(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)該方有鎮(zhèn)咳平喘、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用。

百合固金湯出自《慎齋遺書(shū)》,由熟地黃、生地黃、麥冬、貝母、百合、當(dāng)歸、炒芍藥、甘草、玄參、桔梗組成,具有養(yǎng)陰清熱、潤(rùn)肺化痰之功。房麗等[10]將40例患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組,并予治療組百合固金湯以預(yù)防RILI。結(jié)果表明治療組RILI發(fā)生率低于對(duì)照組,百合固金湯在放療不同時(shí)期對(duì)患者細(xì)胞因子TGF-β1 都有一定程度的抑制作用。證實(shí)百合固金湯在降低RILI發(fā)生率、改善患者生存質(zhì)量方面有積極作用。

大補(bǔ)脾湯出自《輔行訣臟腑用藥法要》,由人參、炙甘草、干姜、白術(shù)、麥冬、五味子、旋覆花組成,具有益氣生津、補(bǔ)脾益肺之功。張朝寧等[11]將40只大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、模型組、單次給藥組、2次給藥組,給藥2組予大補(bǔ)脾湯灌胃。結(jié)果顯示與空白對(duì)照組相比,模型組大鼠照射后血清中的PI3K、Akt等含量明顯增加,右肺組織中PI3K、Akt等蛋白及PI3K、Akt mRNA表達(dá)顯著上調(diào),表明這些細(xì)胞因子參與介導(dǎo)RILI的發(fā)生。與模型組相比,給藥2組大鼠血清中的PI3K、Ak等含量明顯減少,右肺組織 PI3K、Akt等蛋白及PI3K、Akt mRNA表達(dá)也顯著下調(diào),證實(shí)了大補(bǔ)脾湯可抑制 PI3K、Akt磷酸化,調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路,從而發(fā)揮對(duì)RILI大鼠的保護(hù)作用。

人參飲子出自《蘭室秘藏》,由人參、黃芪、麥冬、白芍、當(dāng)歸、五味子、甘草組成,具有補(bǔ)脾益肺、滋陰益氣之功。張海明等[12]在臨床過(guò)程中使用人參飲子加減,以預(yù)防和改善RILI。結(jié)果顯示,患者不適癥狀基本消失,影像學(xué)檢查較前明顯好轉(zhuǎn),證實(shí)人參飲子對(duì)RILI的預(yù)防和治療有積極效果。

3.2 自擬方清肺湯為解放軍第六十中心醫(yī)院自擬方劑,源于《重樓玉鑰》,由養(yǎng)陰清肺湯(具體用藥:生地黃、麥冬、玄參、甘草、薄荷、貝母、牡丹皮、炒白芍)加青蒿、梔子、金銀花組成。李建平等[13]選取放療患者140例并隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組,治療組在放療的同時(shí)加用清肺湯。結(jié)果顯示清肺湯能有效降低放射性肺炎的發(fā)生率、延緩其發(fā)生的時(shí)間,并可以顯著降低炎性因子TNF-α和IL-1表達(dá),證實(shí)清肺湯對(duì)RILI有預(yù)防或減輕的作用。陳鵬等[14]建立了大鼠模型,將60只大鼠隨機(jī)分為空白組、模型組與研究組,研究組予養(yǎng)陰清肺方(具體用藥:太子參、麥冬、半夏、枇杷葉、川貝母、玄參、知母、生地黃、南北沙參、桔梗、苦杏仁、前胡、魚(yú)腥草、甘草)。結(jié)果顯示,應(yīng)用清肺養(yǎng)陰方能明顯降低模型大鼠 TNF-α 的表達(dá),并且減少炎性滲出,促進(jìn)炎癥的吸收,使肺組織的炎癥反應(yīng)明顯減輕。證實(shí)清肺養(yǎng)陰方能夠通過(guò)抑制大鼠中的血清細(xì)胞因子 TNF-α、TGF-β 及 IL-6 的表達(dá)來(lái)防治RILI的發(fā)生。亓潤(rùn)智等[15]建立了大鼠模型,將108只大鼠隨機(jī)分為正常組,模型組,激素組,中藥低、中、高劑量組。中藥低、中、高劑量組分別予不同劑量的沙參桔梗湯(具體用藥:北沙參、桔梗、地骨皮、桃仁、玉竹、麥冬、百合、扁豆、桑葉、甘草、杏仁、天花粉),激素組予醋酸潑尼松混懸液。結(jié)果顯示經(jīng)沙參桔梗湯干預(yù)的大鼠肺組織支氣管上皮細(xì)胞的變性、肺泡的塌陷與融合、肺泡間隔的增寬、血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷程度均明顯減輕,血管內(nèi)皮外周的炎癥細(xì)胞滲出較模型組明顯減少。證實(shí)沙參桔梗湯能明顯改善放射性肺炎的肺組織病理?yè)p傷,從而改善患者癥狀。劉鵬等[16]選擇了60例急性放射性肺損傷患者,并分為治療組與對(duì)照組。治療組在激素治療的基礎(chǔ)上加用復(fù)方六君子湯(具體用藥:陳皮、半夏、黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、地龍、丹參、蒲公英、川芎、枇杷葉、連翹)。結(jié)果顯示,治療組急性放射性肺損傷的緩解率明顯高于對(duì)照組。證實(shí)復(fù)方六君子湯可緩解急性放射性肺損傷的臨床癥狀,提高患者生活質(zhì)量,并避免患者發(fā)展為慢性放射性肺損傷。黃立萍等[17]選取了120例接受放化療的非小細(xì)胞肺癌患者,并隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組,觀察組加用復(fù)方麻杏石甘湯(具體用藥:苦杏仁、蜜麻黃、生石膏、炒黃芩、甘草、桔梗、浙貝母、葶藶子、金銀花、牛蒡子、蟬蛻、蜜款冬花、瓜蔞子、露蜂房、魚(yú)腥草、薏苡仁)。結(jié)果顯示,在同步放化療基礎(chǔ)上加用復(fù)方麻杏石甘湯,觀察組RILI的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,且生活質(zhì)量明顯高于對(duì)照組。證實(shí)復(fù)方麻杏石甘湯可明顯降低患者RILI的發(fā)生率并改善生活質(zhì)量。

3.3 中成藥百令膠囊:徐金芬等[18]選取肺癌患者80例,并隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組,觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用百令膠囊(有效成分為冬蟲(chóng)夏草菌絲)。研究結(jié)果顯示,觀察組CRP及PCT的水平明顯低于對(duì)照組,表明放療期間口服百令膠囊可減少炎癥因子CRP及PCT的釋放。同時(shí)發(fā)現(xiàn)觀察組放療后放射性肺炎的發(fā)生率較對(duì)照組明顯降低,推測(cè)百令膠囊可以通過(guò)減輕炎性介質(zhì)的釋放來(lái)降低放射性肺炎的發(fā)生率。證實(shí)口服百令膠囊可有效預(yù)防肺癌患者急性放射性肺炎的發(fā)生。復(fù)方苦參注射液:王彬[19]選取局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者86例,并隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組,觀察組在放化療的同時(shí)加用復(fù)方苦參注射液(主要成分為苦參、白土苓、氧化苦參堿等)。結(jié)果顯示,觀察組急性及慢性放射性肺損傷的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,且生活質(zhì)量明顯高于對(duì)照組。孫敬等[20]選取35例胸部惡性腫瘤患者,并隨機(jī)分為對(duì)照組與干預(yù)組,干預(yù)組在放療的同時(shí)加用復(fù)方苦參注射液。結(jié)果顯示干預(yù)組TGF-β1、TNF-α水平均低于對(duì)照組。于新江等[21]、王文龍等[22]研究均證實(shí)復(fù)方苦參注射液對(duì)預(yù)防或治療急、慢性放射性肺損傷有效。桔杏麥冬顆粒:周鐵成等[23]選取胸部放療患者80例,并隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組,治療組加用桔杏麥冬顆粒(主要成分為黃芪、麥冬、百合、玄參、桃仁、地龍、瓜蔞、浙貝母、黃芩、金蕎麥、桔梗、杏仁)。結(jié)果顯示,治療組RILI的癥狀要明顯輕于對(duì)照組,長(zhǎng)期服用桔杏麥冬顆粒后治療組的KPS評(píng)分明顯高于對(duì)照組,且LASA總分顯著低于對(duì)照組。證實(shí)桔杏麥冬顆?？捎行У販p輕RILI患者的癥狀,且長(zhǎng)期服用可提高患者的生存質(zhì)量。養(yǎng)陰清肺口服液:方選等[24]建立大鼠RILI模型,將60只大鼠按體質(zhì)量分為空白組、模型組、地塞米松組和養(yǎng)陰清肺口服液低、中、高劑量組,除空白組外,其余大鼠均進(jìn)行放療。養(yǎng)陰清肺口服液的主要成分是地黃、川貝母、麥冬、白芍、玄參、薄荷、牡丹皮、甘草。結(jié)果顯示,養(yǎng)陰清肺口服液可提高患者機(jī)體細(xì)胞的免疫功能,抑制細(xì)胞炎性因子分泌。與模型組相比,養(yǎng)陰清肺口服液中、高劑量組大鼠肺泡結(jié)構(gòu)均正常,間質(zhì)僅有少量纖維增生且纖維化程度明顯低于地塞米松組,同時(shí)血清中IL-1、TNF-α、TGF-β1 水平較模型組低。實(shí)驗(yàn)證實(shí)養(yǎng)陰清肺口服液可有效調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群,改善患者免疫功能,抑制肺纖維化的進(jìn)程,對(duì)RILI具有預(yù)防作用。增液解毒顆粒:馮俊光等[25]選取肺癌或食管癌患者60例,并隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組,試驗(yàn)組在放療的基礎(chǔ)上加用增液解毒顆?？诜?具體用藥:玄參、麥冬、生地黃、北沙參、天花粉、黨參、北黃芪、五味子、阿膠、崗梅、山豆根、金銀花)。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組3,4級(jí)RILI的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,且平均發(fā)病時(shí)間明顯滯后于對(duì)照組。試驗(yàn)證實(shí)增液解毒顆粒能有效防治嚴(yán)重性急性放射性肺損傷的發(fā)生,延緩RILI的發(fā)生時(shí)間并且對(duì)減輕RILI、提高患者生存質(zhì)量均有積極意義。

4 總結(jié)

通過(guò)目前的臨床研究可以發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥在RILI的應(yīng)用中主要體現(xiàn)在預(yù)防和治療2個(gè)方面,且常單獨(dú)使用或者聯(lián)合西藥使用。中醫(yī)經(jīng)方、自擬方、中成藥均在臨床應(yīng)用與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了確切療效,同時(shí)大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)中醫(yī)藥治療RILI的作用機(jī)制也有了初步研究。但大多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)作用機(jī)制的探索多集中在細(xì)胞因子水平,缺乏更明確的藥理作用機(jī)制。隨著國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)對(duì)RILI疾病機(jī)制的更進(jìn)一步研究,發(fā)揮中醫(yī)藥在干預(yù)RILI中的作用是今后防治RILI研究的一個(gè)重要方向,具有重大的研究?jī)r(jià)值以及應(yīng)用前景。中醫(yī)藥在RILI中的應(yīng)用可有效預(yù)防RILI的發(fā)生,減輕RILI患者的癥狀,減輕放療的不良反應(yīng),提高放療患者的生存質(zhì)量。