顱腦損傷后陣發(fā)性交感神經(jīng)過度興奮綜合征的研究進(jìn)展

邵 強(qiáng)，陳玉靜，肖 愷，徐 豪，潘 力，胡 飛，陳 陽，陳 浪

（1.長江航運(yùn)總醫(yī)院 武漢腦科醫(yī)院神經(jīng)外科，湖北 武漢 430015；2.廣州中醫(yī)院大學(xué)第八臨床醫(yī)學(xué)院附屬佛山中醫(yī)院，廣東 佛山 528000）

陣發(fā)性交感神經(jīng)過度興奮綜合征（paroxysmal sympathetic hyperactivity，PSH）是一種繼發(fā)于中重度顱腦損傷的臨床綜合征，其相關(guān)癥候群包括突然發(fā)作的大汗、高熱、心動(dòng)過速、呼吸增快、血壓升高、肌張力增高及異常運(yùn)動(dòng)，嚴(yán)重顱腦損傷病人中15%～33%可出現(xiàn)PSH[1]，神經(jīng)科臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)PSH 的認(rèn)識(shí)，以期早診斷、早治療，進(jìn)一步改善病人預(yù)后?，F(xiàn)就PSH相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行報(bào)道。

1 PSH的命名

1929年WILDER[2]首次報(bào)道腦外傷病人繼發(fā)自主神經(jīng)功能障礙，但對(duì)其發(fā)病機(jī)制并不清楚；對(duì)此類類似于癲癇的綜合征定義為中腦癲癇發(fā)作。PSH由RABINSTEIN[3]在2007 年首次提出，PERKES等[4]2010 年對(duì)394 例這種類似綜合征進(jìn)行綜述時(shí)發(fā)現(xiàn)，同一種綜合征有超過31 種不同命名方式，如自主神經(jīng)風(fēng)暴、自主神經(jīng)癲癇發(fā)作、自主神經(jīng)功能障礙、下丘腦風(fēng)暴等，直至2014 年才確定統(tǒng)一命名為PSH，同時(shí)建立相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

2 PSH的發(fā)病機(jī)制

PSH 屬于獲得性腦損傷的并發(fā)癥，顱腦損傷引起的PSH 約占56.6%，蛛網(wǎng)膜下出血約占11.3%，缺氧性腦損傷約占7.5%，其余由腦積水、腦腫瘤、感染等一些少見原因引起[6-8]。早期癲癇放電被認(rèn)為是引起PSH 的一種機(jī)制，大多數(shù)抗癲癇藥物對(duì)控制癲癇發(fā)作有效，而對(duì)PSH 無效，致癇理論由于缺乏足夠的證據(jù)支持，逐漸被拋棄[9-10]。PSH 的發(fā)生機(jī)制目前主要存在3 種假說：①失聯(lián)假說（Disconnection theory）。即假設(shè)在腦干、下丘腦和脊髓中產(chǎn)生交感興奮，而不受皮質(zhì)結(jié)構(gòu)（如海馬、杏仁核、島葉皮質(zhì)、扣帶回皮質(zhì)、中顳葉皮質(zhì)）交感放電的抑制，這些抑制中樞的失聯(lián)，將導(dǎo)致下游腦干及脊髓通路交感神經(jīng)過度興奮[10-11]。這項(xiàng)假說的缺點(diǎn)是無法充分解釋PSH 的陣發(fā)性本質(zhì)[9]。②神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)假說（Neuroendocrine regulation disturbances）。即假 設(shè)PSH 觸發(fā)是交感神經(jīng)傳入刺激產(chǎn)生過激反應(yīng)的結(jié)果[12]，從神經(jīng)內(nèi)分泌角度來看，PSH發(fā)作是因未被控制的腎上腺素能神經(jīng)元激活，導(dǎo)致循環(huán)中兒茶酚胺增加。PSH 發(fā)作時(shí)，血清中兒茶酚胺通常增加2～3倍，腎上腺皮質(zhì)激素增加約40%[4，13]。但文獻(xiàn)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌假說的報(bào)道比較少。③興奮抑制比模型假說[10，14]（Excitatory/Inhibitory ratio model）。這一假說提出交感神經(jīng)興奮來源于未受抑制的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，在一段時(shí)間后，交感神經(jīng)過度激活的發(fā)作被抑制因子的恢復(fù)所終止。興奮/抑制比（EIR）模型表明有害的刺激因素，有時(shí)甚至是無害的刺激因素觸發(fā)脊髓和（或）中樞水平的運(yùn)動(dòng)和交感神經(jīng)過度興奮，PSH中脊髓神經(jīng)回路的改變放大輕度有害刺激，同時(shí)放大交感神經(jīng)興奮的反應(yīng)。此外，如果正常的抑制周期被破壞，會(huì)產(chǎn)生一個(gè)正反饋回路，任何傳入刺激均可導(dǎo)致越來越嚴(yán)重的交感神經(jīng)過度活動(dòng)，有害和無害的刺激（如洗澡、翻身、抽吸、尿潴留、便秘和疼痛）均可驅(qū)動(dòng)這種導(dǎo)致PSH 的正反饋循環(huán)[6，15-16]。這個(gè)假說被臨床廣泛接受。

3 PSH的診斷

PSH 統(tǒng)一命名至今時(shí)間較短，對(duì)其認(rèn)識(shí)仍不足，直到2014年才定義PSH為一項(xiàng)繼發(fā)于重度顱腦損傷后的臨床綜合征，依據(jù)PSH 發(fā)生的可能性及臨床表現(xiàn)，如：心率增快、血壓升高、高熱、大汗、呼吸頻率增快以及姿勢或肌張力異常等，制定PSH-AM分級(jí)診斷量表，其由兩個(gè)評(píng)估量表組成：評(píng)估可能性的評(píng)分工具（Diagnosis Likelihood Tool，DLT）0～11 分，以及評(píng)估嚴(yán)重程度的臨床特征評(píng)分（Clinical Feature Scale，CFS）0～18 分，DLT 評(píng)分加CFS 評(píng)分＞16分很可能診斷PSH[5]。由于PSH繼發(fā)于顱腦損傷，為一組臨床癥候群，無確切的病灶定位，較易與繼發(fā)性癲癇、感染性發(fā)熱甚至破傷風(fēng)等疾病混淆。依據(jù)興奮抑制比模型假說，PSH 發(fā)作大致可分為三個(gè)時(shí)期：①隱匿期，此時(shí)相關(guān)癥狀不典型，不易早期診斷。②典型發(fā)作期，出現(xiàn)特征性PSH 癥候群，需要經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師才能診斷。③緩解期，即發(fā)作逐漸緩解，后期PSH 緩解后，會(huì)遺留一定程度的肌張力障礙和關(guān)節(jié)痙攣[15，17]。PSH 應(yīng)與惡性綜合征、脊髓自主神經(jīng)失反射、膿毒血癥、甲狀腺危象、中樞性高熱、戒斷綜合征等相鑒別[18-19]。文獻(xiàn)報(bào)道病損累及后胼胝體、內(nèi)囊后肢、中腦、橋腦以及腦室周圍白質(zhì)的病人，更容易發(fā)生PSH[15，20]。因此，顱腦外傷病人，診斷不明確時(shí)，及時(shí)行頭顱MRI 檢查，及早明確病變位置，結(jié)合臨床癥狀，有助于進(jìn)一步明確診斷。

4 PSH的治療

結(jié)合PSH 的發(fā)病特點(diǎn)、臨床癥候群及相關(guān)文獻(xiàn)，PSH 治療原則包括減少誘發(fā)因素（有害或無害的刺激）、緩解交感神經(jīng)過度興奮發(fā)作的癥狀、一般基礎(chǔ)支持與積極治療原發(fā)病[21-22]。

4.1 避免誘發(fā)因素 如單人單間病房，保持病房安靜舒適，盡量減少外界刺激。PSH 病人首先應(yīng)獲得個(gè)體化護(hù)理，在醫(yī)治過程中，護(hù)理工作顯得尤為重要，護(hù)理操作要耐心、輕柔，盡量集中進(jìn)行，穿刺困難者應(yīng)留置PICC 或者中心靜脈置管，避免多次針刺，減少刺激，降低發(fā)作頻率。

4.2 緩解交感神經(jīng)過度興奮癥狀 主要是藥物對(duì)癥治療，發(fā)作期控制癥狀，降低消耗，減少器官損害。治療藥物包括：α2 型受體激動(dòng)劑（可樂定、右美托咪定）激動(dòng)中樞和外周交感神經(jīng)的α2 型受體，抑制交感神經(jīng)興奮，用以減慢心率、控制大汗、減少躁動(dòng)。非選擇性β 受體阻滯劑（如普洛萘爾）拮抗交感神經(jīng)和兒茶酚胺類遞質(zhì)釋放，控制高血壓、心動(dòng)過速、大汗。苯二氮卓類（如氯硝西泮、咪達(dá)唑侖）可減少兒茶酚胺釋放，用以鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和肌肉松弛。阿片類受體激動(dòng)劑（如芬太尼、嗎啡）從中樞抑制交感神經(jīng)興奮及沖動(dòng)傳出，用以降壓鎮(zhèn)痛、降低心率。多巴胺受體激動(dòng)劑（如溴隱亭、普拉克索），作為紋狀體和下丘腦的多巴胺D2 型受體有效激動(dòng)劑，可降低溫度閾值，控制多汗癥狀，同時(shí)可降壓。B型γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑（巴氯芬），用以降低體溫及肌張力[16，23-24]。丹曲林鈉是另一種治療PSH 的藥物，通過直接抑制肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子釋放及降低肌肉細(xì)胞的代謝，降低骨骼肌興奮收縮耦聯(lián)，松弛骨骼肌，對(duì)改善PSH 病人的肌張力異常及姿勢障礙有良好作用[25-26]。在臨床工作中，大多數(shù)病人接受的是聯(lián)合藥物治療，這些藥物需在保證安全的前提下使用，部分藥物易產(chǎn)生呼吸抑制，因此此類病人建議于專科ICU治療，必要時(shí)行氣管切開。

4.3 基礎(chǔ)支持 包括營養(yǎng)支持、能量支持、維持水電解質(zhì)平衡。大部分病人發(fā)作時(shí)肌張力增高及姿勢異常，能量消耗巨大，必須要保證充足的能量供應(yīng)。

4.4 原發(fā)疾病的治療 即針對(duì)引起PSH的病種，?？浦委煛Ｍ瑫r(shí)對(duì)于PSH 發(fā)作后的關(guān)節(jié)僵硬及異位骨化并發(fā)癥應(yīng)予以關(guān)注[27]，除藥物治療外，后期病人癥狀穩(wěn)定后盡早予以物理康復(fù)治療。PSH 治療文獻(xiàn)多數(shù)為PSH 繼發(fā)于某種特殊疾病的單個(gè)病例研究及診治經(jīng)驗(yàn)分享，即病人在診斷為PSH 后，使用藥物治療控制癥狀發(fā)作，而對(duì)PSH 特征性影像學(xué)表現(xiàn)總結(jié)、預(yù)后及長期隨訪報(bào)道較少。PSH 的非藥物治療包括高壓氧治療，其既能幫助控制癥狀發(fā)作，又能改善PSH病人預(yù)后[28]。

筆者認(rèn)為PSH 的治療應(yīng)為綜合治療，包括支持性護(hù)理、藥物治療、康復(fù)治療、營養(yǎng)支持治療及對(duì)癥治療等。PSH 常與顱腦損傷相關(guān)，而自主神經(jīng)功能障礙單獨(dú)引起顱腦損傷病人結(jié)局不良是值得商榷的，PSH 早期診斷可能有助于改善重度顱腦損傷病人的致殘率[29]。

5 PSH的預(yù)后

PSH 最常見的自然病程（從最初損傷到無癥狀期）約為2 周，發(fā)作嚴(yán)重程度隨著病程延長而降低，PSH 的陣發(fā)性癥狀發(fā)作平均持續(xù)時(shí)間約30min[16]。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明：PSH 發(fā)作的平均頻率約為5.8 次/d，絕大多數(shù)病人會(huì)在幾周內(nèi)康復(fù)，而少數(shù)重癥病人會(huì)在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)保持低反應(yīng)的康復(fù)狀態(tài)，極少數(shù)情況下，病人在受傷后可能會(huì)持續(xù)出現(xiàn)癥狀超過1年[16]。一項(xiàng)研究通過PSH 的癥狀改變預(yù)測PSH 合并顱腦損傷病人的預(yù)后，顯示在出院時(shí)占比2.8%的PSH 病人死亡[30]。顱腦損傷可導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)和精神類后遺癥[31]，在臨床工作中應(yīng)盡量避免因缺乏相應(yīng)治療使PSH 發(fā)作持續(xù)時(shí)間延長，從而額外加重病人負(fù)擔(dān)。

6 小結(jié)

綜上所述：PSH 屬于少見病，較易誤診，對(duì)于其診治，早期診斷是關(guān)鍵。PSH 發(fā)展至今對(duì)其認(rèn)識(shí)仍較局限，部分臨床醫(yī)生遇到此類臨床綜合征多以經(jīng)驗(yàn)用藥為主，對(duì)此疾病的正確診斷需熟悉PSH-AM分級(jí)診斷量表。目前對(duì)于PSH 長期預(yù)后的報(bào)道較少，同時(shí)缺乏大規(guī)模的臨床研究對(duì)比不同治療方法對(duì)PSH 預(yù)后的影響。未來可制定國內(nèi)專家診療共識(shí)和建立PSH 疾病數(shù)據(jù)庫，以期提高國內(nèi)醫(yī)師對(duì)PSH認(rèn)識(shí)及推動(dòng)PSH研究與治療發(fā)展。