早期應(yīng)用多奈哌齊對老年患者卒中后認(rèn)知障礙恢復(fù)及血清Hcy、IL-18的影響

摘 要：目的" 探討老年卒中后認(rèn)知功能障礙患者早期應(yīng)用中樞膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊的臨床效果及患者血清同型半胱氨酸（Hcy）、白介素-18（IL-18）的表達。方法" 選取南京醫(yī)科大學(xué)附屬泰州人民醫(yī)院2020年3月～2023年4月住院的老年卒中后認(rèn)知障礙患者100 例，采取隨機分組方法分為早期治療組及延遲治療組。早期治療組起病初期（3～5日內(nèi)）加用鹽酸多奈哌齊，延遲治療組病程3個月左右加用鹽酸多奈哌齊。運用簡易智能精神狀態(tài)量表（MMSE）聯(lián)合蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）對患者認(rèn)知功能改變進行評價。選取同期入院的卒中后無認(rèn)知功能障礙老年患者50例及同期門診健康老年人50例作為對照組。對所有研究對象的血清Hcy和IL-18濃度進行測定，分析血清Hcy、IL-18濃度與卒中后認(rèn)知障礙的關(guān)系。結(jié)果" 病程6個月后早期治療組MMSE分值、MoCA分值與延遲治療組相比顯著升高（P＜0.05），卒中后認(rèn)知障礙患者血清Hcy及IL-18水平高于卒中后無認(rèn)知功能障礙者及健康體檢者（P＜0.05）；且卒中后認(rèn)知障礙患者MMSE分值、MoCA分值與血清Hcy濃度呈負相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論" 多奈哌齊可有效改善卒中后認(rèn)知功能障礙，促進認(rèn)知功能恢復(fù)，早期治療效果優(yōu)于延遲治療。老年卒中后認(rèn)知功能障礙患者血清Hcy和IL-18水平高于無認(rèn)知功能障礙患者，提示可作為卒中后發(fā)生認(rèn)知障礙的生物學(xué)標(biāo)志物之一；血清Hcy濃度可反映患者卒中后認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度。

關(guān)鍵詞：卒中后認(rèn)知功能障礙；多奈哌齊；同型半胱氨酸；白介素-18

中圖分類號：R743.3，R749.16 " "文獻標(biāo)志碼：A

文章編號：1671-0142（2024）02-0073-04

腦卒中患者由于神經(jīng)元功能受損，部分患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙。卒中后認(rèn)知障礙強調(diào)卒中與認(rèn)知功能障礙之間的因果關(guān)系以及兩者在臨床管理中的相關(guān)性；包括了關(guān)鍵部位梗死、多發(fā)性梗死、皮質(zhì)下缺血性梗死和腦出血等卒中事件引起的認(rèn)知障礙，也包括神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病（AD）在卒中后6個月內(nèi)因AD進展所導(dǎo)致的認(rèn)知障礙[1]。已有研究表明，70歲及以上人群發(fā)生卒中后認(rèn)知障礙的風(fēng)險是70歲以下人群的2.5倍[2]。卒中患者由于體內(nèi)膽堿遞質(zhì)在腦內(nèi)的濃度下降，導(dǎo)致了認(rèn)知功能障礙。多奈哌齊作為中樞膽堿酯酶抑制劑，可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，從而提高乙酰膽堿的濃度，改善卒中后認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能，但是對藥物干預(yù)的啟動時間以及干預(yù)終點尚未明確。早期啟動藥物干預(yù)是否具有潛在獲益性，目前國內(nèi)外未見報道。本文旨在研究老年卒中后認(rèn)知功能障礙患者早期應(yīng)用多奈哌齊的臨床效果及卒中后認(rèn)知障礙與血清Hcy及IL-18濃度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年3月～2023年4月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬泰州人民醫(yī)院住院的老年卒中后認(rèn)知功能障礙患者共100例，采用隨機分組方法，分為早期治療組及延遲治療組，每組各50例患者。選取同期入院的卒中后無認(rèn)知功能障礙的老年患者50例及同期在門診體檢的健康老年人50例，作為血清Hcy、IL-18濃度測定的對照組。所有入組年齡≥60歲。所有研究對象記錄年齡、性別、吸煙史、基礎(chǔ)?。ㄔl(fā)性高血壓病、糖尿病、高脂血癥）、基礎(chǔ)病用藥情況等一般資料，所有組別一般資料均無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（Pgt;0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有卒中后認(rèn)知功能障礙患者及卒中后無認(rèn)知功能障礙患者均為首發(fā)卒中，存在局部神經(jīng)系統(tǒng)受損的癥狀或體征，影像學(xué)證實有缺血、出血灶或其他急性腦血管疾病的證據(jù)；（2）卒中后認(rèn)知功能障礙患者符合《中國卒中后認(rèn)知障礙防治研究專家共識》（2020版）診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并存在其他可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙的原因；（2）存在意識障礙、失語、精神疾病等導(dǎo)致不能全面完成認(rèn)知評估的患者；（3）合并嚴(yán)重呼吸、循環(huán)功能障礙及肝腎衰竭患者。

1.2 研究方法

1.2.1 多奈哌齊對卒中后認(rèn)知障礙恢復(fù)的影響 早期治療組：起病初期（3～5日內(nèi)）即加用鹽酸多奈哌齊片劑（生產(chǎn)企業(yè)：衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050978；規(guī)格：5mg×7片/盒）5mg 每晚睡前一次口服；延遲治療組：病程3個月左右開始加用鹽酸多奈哌齊片劑（生產(chǎn)企業(yè)：衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050978；規(guī)格：5mg×7片/盒）5mg 每晚睡前一次口服。于治療前、病程3個月、病程6個月分別對患者進行認(rèn)知功能評價。

1.2.2 認(rèn)知功能評價 選擇神經(jīng)心理學(xué)量表：簡易智能精神狀態(tài)量表（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）。MMSE包括6個方面共30個小題，滿分30分；包括時間和地點定向力、語言功能（理解指令、命名、復(fù)述）、注意力和計算力、即刻記憶、延遲記憶、結(jié)構(gòu)模仿視空間等項目。分?jǐn)?shù)27～30分為正常；分?jǐn)?shù)lt;27分為認(rèn)知功能障礙：輕度≥21分；中度10～20分；重度≤9分。MoCA包括8個方面共12個小題，滿分30分；包括視空間和執(zhí)行功能、命名、語言、注意、抽象、記憶、延時回憶、定向[3]。分?jǐn)?shù)gt;26分正常；18～26分為輕度認(rèn)知功能障礙；10～17分為中度；lt;10分為重度。

1.2.3 血清Hcy、IL-18濃度與卒中后認(rèn)知障礙相關(guān)性的研究 各組卒中患者于病程3～5天內(nèi)、門診健康體檢老年人于門診就診時分別清晨空腹采血4mL，離心后留取血清樣本放置于-20℃的冰箱中待檢。血清同型半胱氨酸和白介素-18的濃度測定均采用酶聯(lián)免疫吸附法。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件包處理研究結(jié)果。計量資料用[x]±s來表示，組間比較運用t檢驗；計數(shù)資料運用x2檢驗。經(jīng)檢驗，Plt;0.05時提示具有顯著性差異。血清同型半胱氨酸及白介素-18濃度與卒中后認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究運用Pearson分析。

2 結(jié)果

2.1 早期治療組與延遲治療組MMSE分值比較 早期治療組與延遲治療組在治療前MMSE分值沒有明顯差異（Pgt;0.05），治療3個月及6個月后兩組MMSE分值差異顯著 （Plt;0.05）。早期治療組在使用多奈哌齊3個月及6個月后MMSE分值與治療前相比均差異顯著（Plt;0.05）；延期治療組病程3個月后與治療前相比未見顯著差異（Pgt;0.05），治療6個月后與治療前相比差異顯著（Plt;0.05），見表1。

2.2 早期治療組與延遲治療組MoCA分值比較 早期治療組與延遲治療組在治療前MoCA分值沒有明顯差異（Pgt;0.05），治療3個月及6個月后MoCA分值差異顯著 （Plt;0.05）。早期治療組在使用多奈哌齊3個月及6個月后MoCA分值與治療前相比差異顯著（Plt;0.05）；延期治療組治療3個月及6個月后與治療前相比MoCA分值差異顯著（Plt;0.05），見表2。

2.3 各組血清Hcy、IL-18濃度的比較 卒中后認(rèn)知功能障礙組血清Hcy及IL-18水平高于卒中后無認(rèn)知功能障礙組及健康體檢組（Plt;0.05），卒中后無認(rèn)知功能障礙組血清Hcy及IL-18水平高于健康體檢組（Plt;0.05），見表3。

2.4 不同程度認(rèn)知障礙與血清Hcy、IL-18濃度的關(guān)系 隨著認(rèn)知功能障礙逐漸加重，患者血清Hcy水平逐漸升高，各組間血清Hcy濃度差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 （Plt;0.05）。卒中后認(rèn)知功能障礙程度與血清Hcy濃度具有相關(guān)性：患者MMSE分值與血清Hcy濃度呈負相關(guān)（γ=-0.689，Plt;0.05），MoCA分值與血清Hcy濃度呈負相關(guān)（γ=-0.813，Plt;0.05）；卒中后認(rèn)知功能障礙程度與血清IL-18濃度相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義（|γ|lt;0.2，Pgt;0.05），見表4。

3 討論

卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機制可能有如下[4]：（1）卒中后認(rèn)知功能障礙可為腦血管意外直接導(dǎo)致，常見于認(rèn)知相關(guān)功能區(qū)的病變；（2）卒中后可能產(chǎn)生與阿爾茨海默病類似的病理變化，兩者可能的危險因素存在部分交叉，提示兩者病因可能存在一定關(guān)聯(lián)；（3）卒中本身可能誘發(fā)阿爾茨海默病或者導(dǎo)致阿爾茨海默病病程的加速，而阿爾茨海默病引起的淀粉樣變性也可能導(dǎo)致卒中反復(fù)發(fā)作。

與阿爾茨海默病患者類似，卒中患者體內(nèi)膽堿遞質(zhì)在腦內(nèi)的濃度減少，引起相應(yīng)的神經(jīng)元功能缺失和認(rèn)知減退。多奈哌齊通過競爭性和非競爭性抑制乙酰膽堿酯酶，從而提高神經(jīng)元突觸間隙的乙酰膽堿濃度，促進認(rèn)知功能恢復(fù)。認(rèn)知功能的恢復(fù)與藥物應(yīng)用的時間節(jié)點相關(guān)，本研究顯示早期應(yīng)用多奈哌齊治療組病程3個月及6個月認(rèn)知評分量表MMSE、MoCA分值均優(yōu)于延遲治療組，提示早期應(yīng)用多奈哌齊更有助于患者認(rèn)知功能的恢復(fù)。

炎癥反應(yīng)是卒中后神經(jīng)元損傷的重要危險因素，故部分炎癥因子的表達可以作為預(yù)測卒中后認(rèn)知功能下降和癡呆發(fā)生的重要工具。白介素-18（IL-18）是一類多效炎癥因子，可以促進外周血單核細胞產(chǎn)生白介素-2、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、干擾素-γ等因子，增強NK細胞毒性[5]，此外白介素-18及其特異性受體涉及神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性過程[6]。同型半胱氨酸（Hcy）是含硫氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝中非常重要的中間代謝產(chǎn)物[7]。血清同型半胱氨酸增高是卒中發(fā)生和發(fā)展的重要危險因素，機制涉及血管內(nèi)皮細胞損傷、脂質(zhì)過氧化、血管平滑肌細胞增殖等，可能通過自噬及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞凋亡[8]。血清Hcy與認(rèn)知功能受損關(guān)系密切，是引起認(rèn)知障礙的獨立危險因素[9]。本研究中卒中后認(rèn)知障礙患者血清Hcy及IL-18水平高于卒中后無認(rèn)知功能障礙患者及健康體檢者（Plt;0.05），卒中后無認(rèn)知障礙患者血清Hcy及IL-18水平高于健康體檢者（Plt;0.05），提示血清Hcy及IL-18濃度的升高與卒中本身及卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生均有關(guān)；且卒中后患者MMSE分值、MoCA分值與血清Hcy濃度呈負相關(guān)（Plt;0.05），提示血清Hcy水平可反映卒中后認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度。

綜上所述，多奈哌齊可有效改善卒中后認(rèn)知功能障礙，促進認(rèn)知功能的恢復(fù)，起病早期應(yīng)用效果優(yōu)于延遲治療。血清Hcy和IL-18濃度與卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生有關(guān)，血清Hcy濃度與卒中后認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度相關(guān)，可作為檢測卒中后認(rèn)知功能障礙的生物學(xué)標(biāo)志物之一。

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（責(zé)任編輯 楊荔晴）

Effect of Early Application of Donepezil on Recovery from Elderly Patients with Post-stroke Cognitive

Dysfunction and Serum Hcy and IL-18

ZHAI Yue-fang，ZHAO Chun-zhi， ZHU Zheng-tai

（The Affiliated Taizhou People's Hospital of Nanjing Medical University， Taizhou Jiangsu 225300， China）

Abstract：Objective To explore the clinical effect of early application of central cholinesterase inhibitor donepezil in elderly patients with post-stroke cognitive dysfunction and the expression of serum homocysteine （Hcy） and interleukin-18 （IL-18） in patients. Methods 100 elderly patients with post-stroke cognitive impairment who were hospitalized in Taizhou People's Hospital affiliated with Nanjing Medical University from March 2020 to April 2023 were selected and randomly grouped into early treatment group and delayed treatment group. Donepezil hydrochloride was added to the early treatment group at the beginning of the disease （within 3-5 days）， and donepezil hydrochloride was added to the delayed treatment group at about 3 months of the disease duration. The patients' cognitive function changes were evaluated using the Mini-Mental State Examination （MMSE） combined with the Montreal Cognitive Assessment （MoCA）. Fifty elderly patients without cognitive dysfunction after stroke admitted to the hospital during the same period and 50 healthy elderly patients in the outpatient clinic during the same period were selected as the control group. Serum Hcy and IL-18 concentrations were measured in all study subjects to analyze the relationship between serum Hcy and IL-18 concentrations and post-stroke cognitive impairment. Results MMSE score and MoCA score were significantly higher in the early treatment group compared with the delayed treatment group after 6 months of disease duration （P＜0.05）， and serum Hcy and IL-18 levels were higher in patients with post-stroke cognitive impairment than in those without post-stroke cognitive impairment and those with healthy physical examination （P＜0.05）; and there was a negative correlation between the post-stroke MMSE score and MoCA score and serum Hcy concentration （P＜0.01）. Conclusion Donepezil can effectively improve post-stroke cognitive dysfunction and promote cognitive recovery， and early treatment is better than delayed treatment. Serum Hcy and IL-18 levels were higher in elderly patients with post-stroke cognitive dysfunction than in patients without cognitive dysfunction， suggesting that it can be used as one of the biomarkers of cognitive dysfunction after stroke， and that serum Hcy concentration can reflect the severity of post-stroke cognitive dysfunction in patients.

Key words： post-stroke cognitive dysfunction; Donepezil; Homocysteine; Interleukin-18

作者簡介：翟月芳（1981-），女，江蘇泰州人，副主任醫(yī)師.

基金項目：南京醫(yī)科大學(xué)附屬泰州人民醫(yī)院院級課題（ZD202008，課題負責(zé)人：翟月芳）.