Wnt信號(hào)通路與肝再生的關(guān)系及其在肝臟疾病中的作用

林玉培 劉曉萍 羅銀冰 李飛燕 廖瑩瑩 莫世聰 毛德文 藍(lán)艷梅

摘要： Wnt信號(hào)通路在維持肝臟內(nèi)穩(wěn)態(tài)和肝臟再生過程中扮演重要角色， 在成熟的健康肝臟中， Wnt信號(hào)通路大多是不活躍的， 但在細(xì)胞更新或再生過程中， 以及在某些病理?xiàng)l件、 疾病、 癌前狀態(tài)和癌癥中， Wnt信號(hào)通路被持續(xù)過度激活。持續(xù)的肝細(xì)胞損傷常常會(huì)導(dǎo)致慢性肝病， 如肝纖維化、 肝硬化及肝癌等。本文概述了Wnt信號(hào)通路的基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)， 詳細(xì)分析了其在多種肝臟疾病病理進(jìn)展所扮演的重要角色， 希望為臨床防治肝臟疾病提供新思路。

關(guān)鍵詞： ?肝疾病； ?肝再生； ?Wnt信號(hào)通路； ?β連環(huán)素

基金項(xiàng)目： ?國家自然科學(xué)基金 （81960841， ?82274434）； ?廣西自然科學(xué)基金 （2020GXNSFBA297115， ?2023GXNSFAA026176）； ?廣西自然科學(xué)基金創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目 （2020GXNSFAA297070）； ?廣西高校中青年教師科研基礎(chǔ)能力提升項(xiàng)目 （2022KY0299）； ?廣西中醫(yī)藥大學(xué)校級(jí)一般碩士研究生創(chuàng)新項(xiàng)目 （YCSY2022024）

The relationship between the Wnt signaling pathway and liver regeneration and its role in liver diseases

LIN Yupei ， LIU Xiaoping ， LUO Yinbing ， LI Feiyan ， LIAO Yingying ， MO Shicong ， MAO Dewen ， LAN Yanmei . （1. Graduate School of Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning 530001， China；

2. a. Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Clinical Research， b. Guangxi Key Laboratory of Molecular Biology in Traditional Chinese Medicine Prevention and Treatment， The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning 530023， China）

Corresponding author： ?LAN Yanmei， ?lanyanmeixueshu@163.com ?（ORCID： ?0000-0001-9304-0594）

Abstract： The Wnt signaling pathway plays an important role in maintaining liver homeostasis and liver regeneration. In healthy livers， the Wnt signaling pathway is mostly inactive， but it is continuously overactivated during cell renewal or regeneration processes， as well as in certain pathological conditions， diseases， precancerous states， and cancers. Persistent liver cell injury often leads to chronic liver diseases such as liver fibrosis， liver cirrhosis， and liver cancer. This article summarizes the basic structural features of the Wnt signaling pathway and analyzes its important role in the pathological progression of various liver diseases， so as to provide new ideas for the prevention and treatment of liver diseases in clinical practice.

Key words： ?Liver Diseases； ?Liver Regeneration； ?Wnt Signaling Pathway； ?beta Catenin

Research funding： ? Natioanal Natural Science Foundation Project （81960841， ? 82274434）； ? Guangxi Natural Science Foundation?Project （2020GXNSFBA297115， ? 2023GXNSFAA026176）； ?Guangxi Natual Science Foundation Innovation Research Team Project?（2020GXNSFAA297070）； ?Guangxi University Young and Middle School Teachers ?Basic Research Ability Enhancement Project?（2022KY0299）； ?Innovation Project of General Post graduates in Guangxi University of Traditional Chinese Medicine ?（YCSY2022024）

肝臟不僅是維持人體生命正?；顒?dòng)的重要器官， 也是一個(gè)具有強(qiáng)大再生能力的器官， 具有調(diào)節(jié)營養(yǎng)物質(zhì)和化學(xué)藥物的代謝、 合成和分解蛋白質(zhì)、 調(diào)節(jié)全身血容量、解毒、 調(diào)節(jié)免疫等多種功能［1］ 。肝臟疾病是指由內(nèi)外等多種致病因素引起的肝臟病變， 在很大程度上影響人體的正常生理功能， 如病毒感染、 酗酒、 營養(yǎng)不良、 藥物、 化學(xué)試劑、 酸堿失衡等［2-3］ 。根據(jù)不同的病因和發(fā)病機(jī)制，肝臟疾病分為急性肝損傷、 病毒性肝炎、 酒精性肝病、 非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD）、 藥物性肝損傷、 肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌 （HCC） ［4］ 。由于生活環(huán)境等變化， 近年來世界范圍內(nèi)肝病患者的數(shù)量不斷增加， 并逐漸發(fā)展成為一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，全球每年因病毒性肝炎、 肝硬化和HCC等肝病導(dǎo)致的死亡人數(shù)高達(dá)200萬［5］ 。肝臟具有顯著的再生能力， 調(diào)控肝再生是治療肝病的一個(gè)重要方向。健康的肝臟中細(xì)胞有絲分裂是靜止的， 但在肝臟受損或部分切除后， 各種信號(hào)通路刺激G0期肝細(xì)胞增殖， 以恢復(fù)肝臟的體積及生理功能。而Wnt信號(hào)通路在肝臟再生過程中起著關(guān)鍵作用， 調(diào)控Wnt信號(hào)通路可能成為針對(duì)這些肝臟疾病開發(fā)新療法的靶點(diǎn)， 故本文就Wnt信號(hào)通路在肝再生和肝臟疾病發(fā)生中的作用展開綜述。

1 Wnt信號(hào)通路概述

Wnt是一種生長刺激因子， 在不同的點(diǎn)影響細(xì)胞周期， 包括細(xì)胞增殖、 分化、 遷移、 極性、 干細(xì)胞和譜系可塑性［6］ 。與其他生長刺激因子相比， Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的獨(dú)特之處在于誘導(dǎo)細(xì)胞增殖的同時(shí)賦予生長組織形狀的能力，并且在該過程中充當(dāng)定向生長因子［7］ 。因此， Wnt信號(hào)通路在器官發(fā)生、 組織穩(wěn)態(tài)、 組織再生和腫瘤發(fā)生中起著關(guān)鍵作用［8-11］ 。Wnt配體和FZD受體結(jié)合激活Wnt信號(hào)通路， 基因組測(cè)序顯示， 哺乳動(dòng)物有19個(gè)Wnt配體和10個(gè)FZD受體［6］ ， 這決定了Wnt信號(hào)通路的復(fù)雜性和特異性。Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路通常分為典型傳導(dǎo)通路 （β-catenin介導(dǎo)） 和非典型 （β-catenin非依賴性） 傳導(dǎo)通路。在典型的Wnt/β-catenin途徑中， 酪蛋白激酶1 （CK1）、 糖原合成酶激酶3 （GSK3）、 結(jié)腸腺瘤性息肉病蛋白 （APC） 和軸抑制蛋白 （AXIN） 與β-catenin相互作用參與基因表達(dá)的調(diào)控。在缺乏Wnt配體的穩(wěn)定狀態(tài)下， β-catenin和CK1相互作用， 依次被CK1和GSK3磷酸化， 被E3泛素連接酶復(fù)合物β-TrCP泛素化， 最后被蛋白酶體降解。在有Wnt配體的情況下， Wnt與細(xì)胞表面存在的兩種蛋白質(zhì)組成的受體復(fù)合物相互作用： 即FZD和LDL受體相關(guān)蛋白5/6 （LRP5/6），并通過募集胞質(zhì)蛋白Dishevelled、 阻斷或破壞Axin/GSK3/APC復(fù)合物的形成來激活Wnt信號(hào)， 從而抑制β-catenin的降解， 導(dǎo)致β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中積累。然后， 積聚的胞質(zhì)β-catenin移位到細(xì)胞核內(nèi)， 與轉(zhuǎn)錄因子T淋巴細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子1 （TCF/LEF1） 結(jié)合， 啟動(dòng)Wnt靶基因的表達(dá)。此外， 含亮氨酸重復(fù)G蛋白偶聯(lián)受體5 （LGR5）與R-Spondin結(jié)合抑制ZNRF3和RNF43 E3連接酶泛素化， 增加了細(xì)胞對(duì)Wnt配體的敏感性， 從而促進(jìn)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)。非典型Wnt信號(hào)通路包括Wnt/PCP信號(hào)通路 （調(diào)控細(xì)胞骨架控制細(xì)胞形狀） 和Wnt/Ca2+通路 （調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度） ［6， 12］ （圖1） 。

2 肝再生中的Wnt信號(hào)通路

肝臟是人體內(nèi)具有快速再生能力的器官， 即使手術(shù)切除了幾乎2/3的肝臟， 剩下的肝臟也能在短期之內(nèi)恢復(fù)到原來的大小。Wnt/β-catenin刺激G0期肝細(xì)胞增殖， 可以修復(fù)組織并恢復(fù)肝臟的生理功能［13］ 。研究［14］ 發(fā)現(xiàn)， 在大鼠中進(jìn)行切除2/3肝臟手術(shù) （PHx）， 數(shù)天后可以觀察到剩余的肝葉增大， 其機(jī)制主要通過細(xì)胞增生和細(xì)胞肥大來代替損失的肝臟體積。Wnt/β-catenin信號(hào)是PHx模型中肝再生的重要驅(qū)動(dòng)因素， 在建立PHx大鼠模型后的幾分鐘內(nèi)， β-catenin瞬時(shí)增加， 并迅速轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核［15］ 。細(xì)胞核β-catenin的增加有助于通過靶基因的表達(dá)促進(jìn)肝細(xì)胞增殖， 如細(xì)胞周期蛋白D1， 在建立PHx模型后的6 h表達(dá)即有所增加［16］。敲除大鼠肝臟中的β-catenin后， 在進(jìn)行PHx后40 h， 大鼠肝臟中增殖的肝細(xì)胞減少了1/2， 這表明β-catenin的缺失導(dǎo)致PHx后肝再生延遲。然而， 有意思的是， 持續(xù)觀察PHx模型3天后， 肝細(xì)胞增殖又開始增加， 這表明存在代償信號(hào)通路的激活［17］。同樣， 肝細(xì)胞中缺乏Wnt共受體LRP5和LRP6的小鼠在PHx后表現(xiàn)出相似的肝再生延遲， 肝細(xì)胞中缺乏LGR4和LGR5的小鼠也是如此［18］ 。研究［19］ 還表明， 肝損傷時(shí)，肝細(xì)胞中LGR5和AXIN2的表達(dá)上調(diào)。LGR5是Wnt驅(qū)動(dòng)的自我更新組織中活躍分裂的干細(xì)胞和祖細(xì)胞的標(biāo)志，AXIN2是由β-catenin反式激活的Wnt下游靶基因［20］ ， 和AXIN1一樣， AXIN2與其他破壞復(fù)合成分結(jié)合降解β- catenin， 作為Wnt信號(hào)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子［21］ 。除了Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的核心成分之外， Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的其他調(diào)節(jié)因子也與肝再生有關(guān)， 研究［22］ 發(fā)現(xiàn)， 跨膜蛋白9 （TMEM9）基因的敲除抑制了Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)的活性， 但β- catenin反式激活了TMEM9， 導(dǎo)致Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)的過度激活。

3 Wnt信號(hào)通路與肝臟疾病的相關(guān)性

Wnt/β-catenin信號(hào)通路除了在肝再生中的作用， 其信號(hào)通路的持續(xù)激活與慢性肝病的進(jìn)展和肝臟惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)， 包括慢性肝病， 如肝纖維化、 NAFLD、膽汁淤積性肝病以及肝癌等。

3. 1 Wnt信號(hào)通路與慢性肝病的相關(guān)性

3. 1. 1 Wnt信號(hào)通路與肝纖維化 纖維化組織的形成，其定義為細(xì)胞外基質(zhì) （ECM） 成分如膠原和纖連蛋白的過度積累， 是所有器官組織修復(fù)的正常和重要階段。當(dāng)組織受傷時(shí)， 局部組織成纖維細(xì)胞被激活并增加其收縮性、 炎癥介質(zhì)的分泌和ECM成分的合成［23］ 。肝纖維化是絕大部分不同病因的慢性肝病所具有的病理特征?；罨母涡菭罴?xì)胞 （HSC） 是纖維化的關(guān)鍵效應(yīng)器， 其通過增加纖維ECM的沉積并釋放細(xì)胞因子、 趨化因子和其他介質(zhì)， 與炎性細(xì)胞一起建立對(duì)肝實(shí)質(zhì)再生有負(fù)面影響的促纖維化環(huán)境［24］ 。Wnt/β-catenin通路在HSC激活過程中被激活， 但其在纖維化形成中的作用仍有爭議。一方面， Wnt信號(hào)通路的激活會(huì)促進(jìn)肝纖維化， β-catenin在纖維化的肝組織中上調(diào)， 大鼠HSC中β-catenin水平的增加與ECM的產(chǎn)生和增殖相關(guān)［25］ 。另外， 在體外大鼠HSC轉(zhuǎn)分化過程中以及在CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠模型中，Wnt/β-catenin信號(hào)通路成分的表達(dá)水平發(fā)生了改變， 即Wnt5a和FZD2在活化的大鼠HSC中表達(dá)水平上調(diào)， 盡管沒有檢測(cè)到β-catenin位置的改變， 這表明非典型Wnt信號(hào)也可能在HSC活化中起作用［26］ 。對(duì)Wnt/β-catenin通路實(shí)施不同干擾可以調(diào)節(jié)肝纖維化， 如Wnt3a配體的存在， 刺激體外人HSC活化［27］ 。相反， 沉默配體Wnt5a減少大鼠HSC增殖和促纖維化基因表達(dá)［26］ 。使用Wnt拮抗劑和小分子抑制劑抑制Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)， 可減少體外嚙齒類HSC活化和/或體內(nèi)肝纖維化［28］ 。在慢性肝損傷小鼠模型中， Wnt配體的缺失會(huì)加重纖維化［29］ 。在肝臟特異性CTNNB1基因敲除小鼠中， 與對(duì)照組動(dòng)物相比， 鐵超負(fù)荷飲食誘導(dǎo)的炎癥、 脂肪變性、 纖維化和肝惡性腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展， 這與肝臟氧化應(yīng)激增加和促進(jìn)生存機(jī)制激活有關(guān)［30］ 。綜上， 適度調(diào)控Wnt信號(hào)通路可為改善肝纖維化的臨床治療提供新思路和新方向。

3. 1. 2 Wnt信號(hào)通路與NAFLD NAFLD是一種以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪蓄積為特征的慢性疾病， 最初表現(xiàn)為脂肪肝， 但可進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎［31］ 。NAFLD通常與肥胖、糖尿病和代謝綜合征有關(guān)， 但它也可能影響非肥胖者， 其患病率在世界范圍內(nèi)不斷上升， 是逐漸成為HCC發(fā)生的原因之一。Wnt信號(hào)通路參與了NAFLD的發(fā)生和發(fā)展，包括其并發(fā)癥， 如胰島素抵抗、 2型糖尿病和脂肪生成，但其機(jī)制尚未完全闡明［32］ 。根據(jù)相關(guān)實(shí)驗(yàn)［33］ 報(bào)道， Wnt信號(hào)通路可以通過調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子， 如sRBP-1c、 Fas和PPAR家族來調(diào)節(jié)肝臟的脂質(zhì)合成代謝。癌癥相關(guān)脂肪變性的小鼠模型顯示激活Wnt信號(hào)通路增強(qiáng)了腫瘤起始細(xì)胞的生長， 其中， 肝臟浸潤的巨噬細(xì)胞似乎是癌癥相關(guān)脂肪變性小鼠脂肪肝相關(guān)致癌作用中Wnt配體的來源［34］ 。相反， 在小鼠模型中， Wnt信號(hào)通路可保護(hù)肝臟免受酒精相關(guān)脂肪變性的影響［35］ 。此外， LRP6功能缺失的小鼠會(huì)出現(xiàn)高脂血癥， 體內(nèi)給予Wnt3a后可以降低血脂水平［36］。兒童NAFLD也與Wnt信號(hào)通路失調(diào)有關(guān)。二十二碳六烯酸是一種膳食N-3長鏈多不飽和脂肪酸， 對(duì)兒童NAFLD有益， 經(jīng)這種化合物治療后， 患者的巨噬細(xì)胞數(shù)量和Wnt3a表達(dá)水平均上調(diào)， 巨噬細(xì)胞Wnt3a表達(dá)與肝祖細(xì)胞中的β-catenin磷酸化以及對(duì)肝祖細(xì)胞向肝細(xì)胞分化有關(guān)［37］。因此， Wnt信號(hào)通路在NAFLD中承擔(dān)著重要角色， 靶向Wnt信號(hào)通路可能成為未來治療NAFLD的新策略。

3. 1. 3 Wnt信號(hào)通路與膽汁淤積性肝病 膽汁淤積性肝病是指肝內(nèi)外各種原因造成膽汁形成、 分泌和排泄障礙， 膽汁不能正常流入十二指腸而進(jìn)入血液， 引起的一系列器質(zhì)性損害、 代謝失調(diào)和功能紊亂的肝膽系統(tǒng)疾病， 其特征是膽汁流量減少， 往往會(huì)導(dǎo)致膽汁酸等有毒親膽物質(zhì)的積聚［38］ 。越來越多的證據(jù)［39］ 表明， Wnt信號(hào)通路參與了膽汁流量的調(diào)節(jié)， 肝臟特異性CTNNB1基因缺失的小鼠的膽汁酸穩(wěn)態(tài)受損， 血清和肝臟中的化合物水平升高， 與此同時(shí)， 與野生型動(dòng)物相比， 喂食初級(jí)膽汁酸會(huì)加劇膽汁淤積、 肝纖維化和炎癥。β-catenin的組成型活性致癌變異體 （CTNNBΔCAhep） 可誘導(dǎo)小鼠膽汁淤積和肝纖維化， 與其影響了小鼠膽汁酸代謝和運(yùn)輸有關(guān)［40］ 。在原發(fā)性膽管炎和原發(fā)性硬化性膽管炎這兩種慢性膽汁淤積性肝病中， Wnt/β-catenin信號(hào)通路的幾個(gè)成分均上調(diào)， 包括Wnt5a、 Wnt13、 Frzb和CTNNB1［41-42］ 。然而， Wnt信號(hào)通路也與膽汁淤積后的再生反應(yīng)有關(guān)， 特異性CTNNB1基因敲除的小鼠在膽汁淤積損傷后卵圓細(xì)胞活化減少［15］ ， 與此相似的是， 過度表達(dá)β-catenin的轉(zhuǎn)基因小鼠在膽汁淤積后顯示出卵圓細(xì)胞再生能力的提高， 從而改善了組織修復(fù)［43］ 。在以膽汁淤積為特征的硬化性膽管炎動(dòng)物模型中， Wnt信號(hào)通路被認(rèn)為通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞向膽管細(xì)胞的轉(zhuǎn)化來促進(jìn)細(xì)胞再生［44］ 。此外， 與野生型小鼠相比， Foxl1基因敲除小鼠在膽管結(jié)扎后膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞的壞死程度和增殖受損程度更高， 這一表型與膽管細(xì)胞中Wnt3a、 Wnt7b和Cyclin D1的表達(dá)減少有關(guān)［45］。由此可知， Wnt信號(hào)通路與膽汁淤積性肝病關(guān)系密切， 深入研究兩者之間的關(guān)系可為膽汁淤積性肝病的治療提供新的突破口。

3. 2 Wnt信號(hào)通路與肝腫瘤的相關(guān)性

3. 2. 1 Wnt信號(hào)通路與HCC HCC是肝臟惡性腫瘤中最常見的病理類型， 第六大最常見的癌癥， 也是2020年全球癌癥死亡的第三大原因［46］ 。Wnt/β-catenin級(jí)聯(lián)的激活與早期HCC的發(fā)生有關(guān)， 同時(shí)也與腫瘤進(jìn)展有關(guān)?；蚪M研究［47］ 顯示， 在HCC中， 30%～40%的腫瘤表現(xiàn)出Wnt/β-catenin級(jí)聯(lián)的異常激活。大多數(shù)研究表明CTNNB1突變是一個(gè)有利的預(yù)后標(biāo)志。例如， Wang等［48］ 利用薈萃分析得出結(jié)論： CTNNB1突變的HCC患者顯示出更長的總生存期。Ding等［49］ 的一項(xiàng)研究也得出了類似的結(jié)果。研究［50］ 發(fā)現(xiàn)， Wnt信號(hào)通路還與HCC的干細(xì)胞分化、 進(jìn)展、 轉(zhuǎn)移和耐藥性有關(guān)。一方面， β-catenin的過表達(dá)增加了HCC癌癥干細(xì)胞的自我更新和體內(nèi)致瘤性［51］ 。另一方面， 激活的Wnt/β-catenin也與HCC患者對(duì)索拉非尼和瑞格非尼的耐藥性有關(guān)［52］ 。這些研究發(fā)現(xiàn)都表明了Wnt信號(hào)通路在HCC發(fā)生的各個(gè)環(huán)節(jié)中的關(guān)鍵作用。在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)， 激活的β-catenin過度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠會(huì)發(fā)生肝腫大， 但不會(huì)發(fā)生肝癌［53］ 。這個(gè)結(jié)果表明， Wnt信號(hào)通路單獨(dú)激活可能不足以推動(dòng)肝癌的發(fā)生，需要第二個(gè)信號(hào)與激活的β-catenin合作才能誘導(dǎo)肝癌的發(fā)生。在HCC中， 大約10%的樣本中發(fā)現(xiàn)了原癌基因c-Met和β-catenin的協(xié)同激活［54］ 。c-Met的過表達(dá)或激活的β-catenin單獨(dú)通過流體動(dòng)力注射不能促進(jìn)小鼠HCC的形成， 但是c-Met和激活的β-catenin共同通過流體動(dòng)力注射后6～8周內(nèi)誘導(dǎo)了肝癌的發(fā)生［55］ 。綜上，深層次的研究分析Wnt信號(hào)通路在HCC病程中的作用機(jī)制， 可有助于Wnt信號(hào)通路在HCC治療領(lǐng)域提供有效的解決方案。

3. 2. 2 Wnt 信號(hào)通路與膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）CCA是一組具有膽道分化標(biāo)志物表達(dá)的不同類型的惡性腫瘤， 其中肝內(nèi)膽管癌是僅次于HCC的第二常見的肝臟惡性腫瘤， 其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)， 具有侵襲性、 診斷晚、 難治性等特點(diǎn)， 病死率高［56］ 。與HCC相似， Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活在CCA中非常普遍， 并與腫瘤細(xì)胞的增殖和生存有關(guān)［57］。研究發(fā)現(xiàn)， 在人類CCA細(xì)胞系中， Wnt2或CTNNB1的實(shí)驗(yàn)性敲除降低了CCA細(xì)胞的增殖， 促進(jìn)了細(xì)胞的凋亡［58］ ， 此外，β-catenin核定位的增加和質(zhì)膜蛋白水平的降低與CCA惡性程度相關(guān)［59］ 。CCA的特點(diǎn)是具有高度促進(jìn)結(jié)締組織增生的間質(zhì)， 其中激活的巨噬細(xì)胞是Wnt配體的來源， 并刺激CCA細(xì)胞中β-catenin的激活， 從而促進(jìn)CCA細(xì)胞的增殖［60］ 。其中， 尤其是Wnt7b在人類CCA腫瘤以及轉(zhuǎn)基因和化學(xué)誘導(dǎo)的CCA動(dòng)物模型中上調(diào)［60］ ， 在這種情況下， 巨噬細(xì)胞被確認(rèn)為Wnt7b配體的主要來源，在CCA小鼠模型中， 這些細(xì)胞的耗盡可以阻止CCA的生長。此外， Wnt/β-catenin抑制劑的使用也減少了小鼠和大鼠模型中的腫瘤生長［61］ 。然而， Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也會(huì)導(dǎo)致CCA的難治性， 例如， CCA的多藥耐藥表型以β-catenin和P-糖蛋白上調(diào)為特征， P-糖蛋白是一種質(zhì)膜泵， 對(duì)包括化療藥物在內(nèi)的藥物發(fā)揮作用至關(guān)重要，沉默β-catenin可以下調(diào)P-糖蛋白從而逆轉(zhuǎn)多藥耐藥細(xì)胞系［62］ 。一些基因通過與Wnt/β-catenin信號(hào)通路的相互作用對(duì)CCA的生長、 遷移和化療耐藥發(fā)揮促腫瘤作用， 例如， 維甲酸受體γ （RARγ） 在人CCA組織中表達(dá)上調(diào)， 并與腫瘤分化差、 預(yù)后差等臨床特征有關(guān)。CCA RARγ高表達(dá)患者術(shù)后總生存率低于CCA RARγ低表達(dá)患者 （中位生存期： 9. 2個(gè)月 vs 27. 6個(gè)月， 累積3年生存率： 0 vs 36%， P<0. 05） ［63］。RARγ通過促進(jìn)β-catenin的核轉(zhuǎn)位來刺激CCA腫瘤細(xì)胞的增殖、 遷移、 侵襲和化療耐藥性［63］。因此， 調(diào)控Wnt信號(hào)通路可能是阻止CCA進(jìn)一步發(fā)展的可行策略。

3. 2. 3 Wnt 信號(hào)通路與肝母細(xì)胞瘤（hepatoblastoma，HB）HB是最常見的發(fā)生于兒童的肝臟惡性腫瘤， Wntβ-catenin信號(hào)的異常構(gòu)成了肝母細(xì)胞瘤的主要標(biāo)志［64］ 。HB是人類癌癥中CTNNB1突變率最高的 （>50%） ［65］ ， 在HB中， AXIN1/AXIN2、 APC和LGR6功能缺失突變的發(fā)生率分別為4. 5%、 20. 5%和12. 5%［65］ 。HB根據(jù)基因表達(dá)特征不同分為C1型和C2型， C1型HB重現(xiàn)了胚胎晚期小鼠肝臟中觀察到的基因表達(dá)， 而C2型HB則更不成熟， 類似于主要的胚胎型組織類型［66-67］ 。C2型HB是一種低分化、 高增殖和侵襲性的腫瘤， 高表達(dá)肝祖細(xì)胞標(biāo)志物如AFP和CK19。與C2型HB相比， C1型HB的癌細(xì)胞增殖程度較低， 成熟肝細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)水平較高。另外， 與C2型HB相比， C1型HB患者的臨床結(jié)果更好［67］ 。雖然C1型和C2型HB中β-catenin的突變率相似， 但有關(guān)該蛋白的亞細(xì)胞位置具有重要差異， 在未分化的C2型HB中， β-catenin主要位于細(xì)胞核， 在C1型HB中主要靠近質(zhì)膜［67］， 這種不同的定位導(dǎo)致了下游靶點(diǎn)的不同激活： C1型HB顯示肝臟靜脈周圍區(qū)域相關(guān)的基因過度表達(dá)， 如GLUL、 RHBG、 CYP2E1和CYP1A1。相反， C2型HB顯示MYCN、 BIRC5 （編碼抗凋亡蛋白Survivin）、 NPM1、HDAC2和干細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)增加， 包括EpCAM、GJA1和SUZ12［67］ 。值得注意的是， 在C2型HB中觀察到MYCN、 其他MYC基因的過度表達(dá)和豐富的MYC靶基因。與這些發(fā)現(xiàn)一致的是， MYC誘導(dǎo)的小鼠HB樣腫瘤與人類C2亞型驚人地相似， 在HB細(xì)胞中抑制MYC基因阻礙了體內(nèi)的腫瘤形成［67］ 。此外， β-catenin與HB中的其他通路如Hippo信號(hào)通路合作， 伴隨著β-catenin和Hippo信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白YAP1在小鼠體內(nèi)的過度表達(dá)，導(dǎo)致了腫瘤的快速發(fā)展［68］ 。Wnt信號(hào)通路在抗腫瘤方面有著重要作用， 深入分析其中的分子機(jī)制， 利用這一過程可能是治療HB的有效方法。

4 治療方法

鑒于Wnt信號(hào)在維持肝臟再生和動(dòng)態(tài)平衡中起著關(guān)鍵作用， 廣譜Wnt信號(hào)抑制劑會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生不利影響， 因此， 特異性的Wnt/β-catenin信號(hào)調(diào)節(jié)因子是未來治療肝臟疾病的一個(gè)重要方向。目前正在探索的旨在調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路治療肝臟疾病方法包括用單抗或小分子靶向Wnt配體和受體， 抑制CK1、 GSK3、APC、 AXIN 和 Dishevelled 蛋白相互作用， 穩(wěn)定 CK11、GSK3、 APC和AXIN， 阻斷β-連環(huán)蛋白與其核輔助因子相互作用 （表1）。

5 總結(jié)與展望

越來越多的證據(jù)表明， Wnt信號(hào)通路在肝臟再生、 慢性肝病和肝臟惡性腫瘤中起著關(guān)鍵作用， 可以促進(jìn)疾病的發(fā)展。因此， 深入探索Wnt信號(hào)通路在各類肝臟疾病發(fā)生發(fā)展過程中扮演的角色， 可為推動(dòng)靶向干預(yù)Wnt信號(hào)通路以防治肝臟疾病的臨床應(yīng)用提供可能性和可行性。然而， 由于Wnt信號(hào)通路的復(fù)雜性， 成功的治療調(diào)控變得復(fù)雜， 該通路由19個(gè)Wnt配體和15個(gè)受體、 非典型的Wnt信號(hào)和與其他通路的串?dāng)_等可供選擇的機(jī)制組成。正在進(jìn)行的針對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物臨床試驗(yàn)還處于早期階段， 其中包括HCC和/或CCA患者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)很少， 沒有一項(xiàng)試驗(yàn)涉及HB或其他形式的肝病患者， 表明未來還需要進(jìn)一步研究。然而，鑒于該途徑在肝臟內(nèi)穩(wěn)態(tài)和再生中的關(guān)鍵作用， 尤其是在慢性肝病患者中， 必須謹(jǐn)慎評(píng)估Wnt/β-catenin靶向治療。更深入地了解構(gòu)成Wnt/β-Catenin通路的眾多成分，以及它在肝臟健康和疾病中協(xié)調(diào)的復(fù)雜相互作用網(wǎng)絡(luò)，將為臨床治療肝臟疾病提供更多的可能性。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明： 毛德文負(fù)責(zé)研究選題并擬定寫作思路；廖瑩瑩、 劉曉萍負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架； 莫世聰、 羅銀冰、 李飛燕負(fù)責(zé)收集、 整理文獻(xiàn)材料； 林玉培負(fù)責(zé)文章撰寫； 藍(lán)艷梅負(fù)責(zé)審校。

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收稿日期：2023-08-28； 錄用日期：2023-10-12

本文編輯：王瑩