程序性死亡受體1（PD-1）單抗聯(lián)合索拉非尼或侖伐替尼治療肝功能Child-PughB級(jí)不可切除肝癌患者的效果分析

孫巍 丁曉燕 陳京龍

摘要： 目的 回顧性分析酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肝功能Child-Pugh B級(jí)不可切除肝癌 （uHCC） 患者中的療效和安全性。方法 納入2020年12月31日—2023年3月30日首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院收治的肝功能Child-Pugh B級(jí)的uHCC患者96例， 接受侖伐替尼聯(lián)合程序性細(xì)胞死亡-1 （PD-1） 抑制劑治療者為L(zhǎng)組 （63例）， 接受索拉非尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療者為S組 （33例）。主要終點(diǎn)為客觀緩解率 （ORR）， 次要終點(diǎn)包括疾病進(jìn)展時(shí)間 （TTP）、 總生存期 （OS）、 毒性、 停藥率和劑量調(diào)整率。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料2組間比較采用成組t檢驗(yàn)； 非正態(tài)分布2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料2組間比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制生存曲線， 運(yùn)用Kaplan-Meier法計(jì)算2組患者的生存率， 并利用Log-rank檢驗(yàn)比較2組差異。通過(guò)Cox回歸模型計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比 （HR） 和95%置信區(qū)間 （95%CI）， 實(shí)現(xiàn)預(yù)后影響因素的多因素分析。結(jié)果 96例uHCC患者中， Child-Pugh B級(jí) （7分） 55例 （57. 3%）， B級(jí) （8～9分） 41例 （42. 7%）。L組患者的ORR顯著高于S組 （46. 0% vs 15. 2%， P=0. 003）。L組和S組中位TTP （6. 6個(gè)月 vs 3. 5個(gè)月， P=0. 48） 或OS （13. 8個(gè)月 vs 13. 2個(gè)月， P=0. 95） 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Child-Pugh B級(jí) （7分） 患者與Child-Pugh B級(jí) （8～9分） 患者的中位TTP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （6. 6個(gè)月 vs 4. 8個(gè)月，P=0. 35）， OS具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （14. 5個(gè)月 vs 8. 8個(gè)月， P=0. 045）。多因素分析顯示， ORR是TTP （HR=0. 18， 95%CI： 0. 09～0. 36， P<0. 001） 和OS （HR=0. 20， 95%CI： 0. 09～0. 43， P<0. 001） 的保護(hù)因素。L組和S組總體不良反應(yīng) （98. 4% vs 97. 0%） 和≥3級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率 （68. 3% vs 63. 6%） 比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。L組和S組在劑量調(diào)整率 （84. 8% vs 70. 2%） 或停藥率 （56. 1% vs 72. 7%） 方面無(wú)顯著差異。結(jié)論 與索拉非尼聯(lián)合PD-1抑制劑方案相比， 侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑方案改善了Child-Pugh B級(jí)uHCC患者的ORR， 但兩組總體預(yù)后相似， 總體安全性相當(dāng)。

關(guān)鍵詞： ?癌， ?肝細(xì)胞； ?肝功能不全； ?索拉非尼； ?侖伐替尼； ?免疫檢查點(diǎn)抑制劑； ?治療結(jié)果

基金項(xiàng)目： ?首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng) （首發(fā)2022-2-2175）

Efficacy and safety of anti-PD-1 monoclonal antibody combined with sorafenib or lenvatinib in treatment of?patients with Child-Pugh class B unresectable hepatocellular carcinoma

SUN Wei， ?DING Xiaoyan， ?CHEN Jinglong. ? （Department of Oncology， ?Beijing Ditan Hospital， ?Capital Medical University， ?Beijing?100015， ?China）

Corresponding author： ?CHEN Jinglong， ?dingxiaoyan198111@163.com ?（ORCID： ?0000-0003-1640-7115）

Abstract： Objective To investigate the safety and efficacy of tyrosine kinase inhibitors combined with immune checkpoint inhibitors in the treatment of patients with Child-Pugh class B unresectable hepatocellular carcinoma （uHCC） . Methods A total of 96 patients with Child-Pugh class B uHCC who were admitted to Beijing Ditan Hospital， Capital Medical University， from December 31， 2020 to March 30， 2023 were enrolled as subjects， among whom 63 patients receiving lenvatinib combined with programmed death-1 （PD-1） inhibitor were enrolled as L group and 33 patients receiving sorafenib combined with PD-1inhibitor were enrolled as S group. The primary endpoint was objective response rate （ORR）， and secondary endpoints included time to progression （TTP）， overall survival （OS）， toxicity， drug withdrawal rate， and dose adjustment rate. The The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups； the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. Survival curves were plotted， and the Kaplan-Meier method was used to calculate the survival rate of patients in both groups， while the Log-rank test was used for comparison between the two groups. The Cox regression model was used to calculate hazard ratio （HR） and its 95% confidence interval （CI） and perform the multivariate analysis of influencing factors for prognosis. Results Among the 96 patients with uHCC， 55 （57.3%） had Child-Pugh class B （7 points） uHCC and 41 （42.7%） had Child-Pugh class B （8—9 points） uHCC. The L group had a significantly higher ORR than the S group （46.0% vs 15.2%， P=0.003）， and there were no significant differences between the L group and the S group in median TTP （6.6 months vs 3.5 months， P=0.48） or OS （13.8 months vs 13.2 months， P=0.95） . There was no significant difference in median TTP between the patients with Child-Pugh class B （7 points） uHCC and those with Child-Pugh class B （8—9 points） uHCC （6.6 months vs 4.8 months， P=0.35）， while there was a significant difference in OS between these two groups of patients （14.5 months vs 8.8 months， P=0.045） . The multivariate analysis showed that ORR was a protective factor for both TTP （HR=0.18，95%CI：0.09 — 0.36， P<0.001） and OS （HR=0.20，95%CI：0.09 — 0.43， P<0.001） . There were no significant differences between the L group and the S group in the overall incidence rate of adverse reactions （98.4% vs 97.0%） and the incidence rate of grade≥3 adverse reactions （68.3% vs 63.6%）， and there were also no significant differences between the two groups in dose adjustment rate （84.8% vs 70.2%） and drug withdrawal rate （56.1% vs 72.7%） . Conclusion Compared with the regimen of sorafenib combined with PD-1 inhibitor， the regimen of lenvatinib combined with PD-1 inhibitor can improve the ORR of patients with Child-Pugh class B uHCC， with similar prognosis and safety profile between the two groups.

Key words： Carcinoma， Hepatocellular； Hepatic Insufficiency； Sorafenib； Lenvatinib； Immune Checkpoint Inhibitors； Treatment Outcome

Research funding： Capital Health Development Research Project （2022-2-2175）

肝細(xì)胞癌 （HCC） 占原發(fā)性肝臟腫瘤的90%， 是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因［1-2］ 。60%～70%的HCC最初診斷為不可切除， 全身治療是其標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案［2］ 。然而， 超過(guò) 70% 的不可切除肝細(xì)胞癌（unresectable hepatocellular carcinoma， uHCC） 患者并發(fā)肝硬化， 其中高達(dá)30%的患者肝功能為Child-Pugh B級(jí)［3-7］ 。由于Child-Pugh B級(jí)患者被排除在多種大規(guī)模、 多中心、 Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)之外， 因此Child-Pugh B級(jí)肝癌患者的全身治療方式有限［8-9］ 。索拉非尼及侖伐替尼均為國(guó)內(nèi)外指南推薦對(duì)于uHCC的一線治療藥物。全球Ⅲ期多中心研究［9］ 證明侖伐替尼療效不劣于索拉非尼， 且在中國(guó)患者的亞組分析中， 侖伐替尼療效明顯優(yōu)于索拉非尼，但肝功能分級(jí)為B級(jí)的HCC患者未被納入此研究。越來(lái)越多的臨床研究及臨床實(shí)踐顯示靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑 （immune checkpoint inhibitor， ICI） 的治療方案療效優(yōu)于單藥方案［10］ 。但目前指南尚未明確推薦聯(lián)合治療方案用于Child-Pugh B級(jí)的uHCC患者。本研究回顧性分析比較了侖伐替尼聯(lián)合程序性死亡受體1（programmed death-1， PD-1） 抑制劑與索拉非尼聯(lián)合PD-1抑制劑一線治療Child-Pugh B級(jí)uHCC的療效和安全性。

1 資料與方法

1. 1 研究對(duì)象 收集2020年12月31日—2023年3月30日首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院收治的肝功能Child-Pugh B級(jí)uHCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1） 年齡>18歲；（2） 經(jīng)臨床表現(xiàn)、 影像學(xué)表現(xiàn)、 腫瘤標(biāo)志物或病理組織學(xué)診斷符合 《原發(fā)性肝癌診療指南 （2022年版）》 ［11］ 的HCC患者；（3） 初治或根治性手術(shù)治療后復(fù)發(fā)的初次就診患者， 經(jīng)外科會(huì)診無(wú)法行根治性手術(shù)；（4） Child-Pugh評(píng)分7～9分，且預(yù)期壽命>3個(gè)月；（5） 東部腫瘤協(xié)作組 （ECOG） 評(píng)分≤2分［12］ 。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） 具有索拉非尼、 侖伐替尼或免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的禁忌證；（2） 入組前3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)肝內(nèi)病灶局部治療 （包括外照射放射治療）；（3） 存在嚴(yán)重合并癥或隨訪資料不全；（4） 拒絕接受索拉非尼、 侖伐替尼及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。

1. 2 研究方法

1. 2. 1 藥物療法 索拉非尼： 入院后首先接受100 mg，2次/d， 1周后若無(wú)3級(jí)以上不良反應(yīng)改為200 mg， 2次/d。侖伐替尼： 按體質(zhì)量每日口服； 體質(zhì)量<60 kg的患者給予侖伐替尼4 mg， 1次/d， 體質(zhì)量≥60 kg的患者給侖伐替尼8 mg， 1次/d?；颊咴诔醮谓邮芩骼悄峄騺龇ヌ婺岷蟮?天接受靜脈注射信迪利單抗200 mg或卡瑞利珠單抗200 mg。在發(fā)生疾病進(jìn)展或不可耐受的藥物不良反應(yīng)情況下減少劑量或中斷治療。

1. 2. 2 支持治療 在基線評(píng)估肝功能后， 所有患者均允許接受必要的保肝、 抗病毒、 止吐等支持治療， 并在隨訪過(guò)程中根據(jù)肝功能變化動(dòng)態(tài)調(diào)整。

1. 2. 3 觀察指標(biāo)及定義 主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率（objective response rate， ORR）， 使用改進(jìn)的實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（modified response evaluation criteria in solid tumor， mRECIST） 及實(shí)體瘤免疫療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （immune response evaluation criteria in solid tumor， iRECIST）， 通過(guò)對(duì)比增強(qiáng)動(dòng)態(tài)CT或MRI評(píng)估腫瘤反應(yīng)， 最佳總體反應(yīng)被認(rèn)為是最終反應(yīng)。依據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)記錄為完全緩解（complete response， CR）、 部分緩解（partial response，PR）、 疾病穩(wěn)定 （stable disease， SD） 或疾病進(jìn)展 （progressive disease， PD）， 達(dá)到完全緩解或部分緩解的患者比例（CR+PR） 定義為ORR［13］ 。同時(shí)依據(jù)iRECIST標(biāo)準(zhǔn)記錄了免疫完全緩解 （immunecomplete response， iCR）、 免疫部分緩解 （immune partial response， iPR）、 免疫疾病穩(wěn)定（immune stable disease， iSD）、 免疫待確認(rèn)的疾病進(jìn)展（immune unconfirmed progressive disease， iUPD）以及免疫確認(rèn)的疾病進(jìn)展（immuneconfirmed progressive disease，iCPD） ［14］ 。次要終點(diǎn)包括疾病進(jìn)展時(shí)間 （time to progression，TTP）、 總生存期 （overall survival， OS）、 疾病控制率 （disease control rate， DCR） 和安全性。TTP定義為從入組日期到疾病進(jìn)展日期的時(shí)間間隔。OS定義為從入組之日起至因任何原因死亡的時(shí)間。達(dá)到完全緩解、 部分緩解或穩(wěn)定的患者比例 （CR+PR+SD） 定義為DCR。

1. 2. 4 隨訪及資料評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)： 入組后每8～12周評(píng)估一次腫瘤對(duì)整個(gè)治療方案的反應(yīng)。每次評(píng)估項(xiàng)目包括行腹部增強(qiáng)掃描CT或增強(qiáng)掃描MRI、 胸部CT； 其他檢查根據(jù)臨床醫(yī)師的判斷完成。安全性評(píng)估： 收集藥物相關(guān)不良反應(yīng)及嚴(yán)重并發(fā)癥， 不良反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良反應(yīng)通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)5. 0版［15］ 進(jìn)行分級(jí)和記錄。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R 4. 0. 5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x ˉ±s表示， 2組間比較采用成組t檢驗(yàn)； 非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M （P25～P75） 表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料2組間比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制生存曲線， 運(yùn)用Kaplan-Meier法得出2組患者的生存率， 并利用Log-rank檢驗(yàn)比較2組間差異。通過(guò)Cox回歸模型計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比 （HR） 和95%置信區(qū)間 （95%CI）， 實(shí)現(xiàn)預(yù)后影響因素的多因素分析。P<0. 05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 一般資料 本研究共納入 96 例 Child-Pugh B 級(jí)uHCC患者。接受侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療者為L(zhǎng)組（n=63）， 接受索拉非尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療者為S組（n=33）。在腫瘤治療史方面， 分別有21例 （24. 9%）、 89例（95. 7%） 和62例 （66. 7%） 患者曾行肝切除術(shù)、 肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)和消融術(shù)。2組臨床基線特征比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （表1）。

2. 2 治療效果分析 本研究中位隨訪時(shí)間為14. 8個(gè)月，L組ORR明顯高于S組 （46. 0% vs 15. 2%， P=0. 003）（表2）。L組和S組PR、 SD、 PD比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P值均>0. 05）。在iRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估下ORR與mRECIST標(biāo)準(zhǔn)無(wú)差異， 隨訪過(guò)程中未觀察到免疫治療假性進(jìn)展及超進(jìn)展發(fā)生 （表3）。

整個(gè)隊(duì)列的中位TTP和OS分別為4. 0個(gè)月 （95%CI：3. 4～4. 6） 和13. 6個(gè)月 （95%CI： 9. 8～17. 4）。L組和S組的中位TTP （6. 6個(gè)月 vs 3. 5個(gè)月， P=0. 48） 或OS （13. 8個(gè)月 vs 13. 2個(gè)月， P=0. 95） 比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （圖1）。Child-Pugh B級(jí) （7分） 和Child-Pugh B級(jí) （8～9分） 的中位TTP比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （6. 6個(gè)月 vs 4. 8個(gè)月， P=0. 35）， 但OS組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （14. 5個(gè)月 vs 8. 8個(gè)月， P=0. 045）（圖2） 。

2. 2 預(yù)后因素分析 Cox回歸分析顯示， ORR為TTP的保護(hù)因素 （HR=0. 18， 95%CI： 0. 09～0. 36， P<0. 001）（表4）。同時(shí)， ORR也是OS的保護(hù)因素 （HR=0. 20， 95%CI： 0. 09～0. 43， P<0. 001）（表5）。

2. 3 安全性分析 94例 （97. 9%） 患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，其中60例（62. 5%）為3級(jí)及以上治療相關(guān)不良反應(yīng)。L組總體不良反應(yīng)和≥3級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為98. 4%和68. 3%， S組為97. 0%和63. 6%， 兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， L組和S組的安全性情況相當(dāng)。L組中常見的不良反應(yīng)包括高血壓、 疲勞和腹瀉， S組常見的不良反應(yīng)包括皮疹、 疲勞和高血壓。此外， 56例 （58. 3%）患者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)， 其中L組38例 （60. 3%），S組18例 （54. 5%）。常見免疫不良反應(yīng)為免疫性血小板減少癥、 肝毒性和甲狀腺功能減退癥。在L組和S組之間， 報(bào)告的劑量調(diào)整率（84. 8% vs 70. 2%）或停藥率（56. 1% vs 72. 7%） 均無(wú)顯著差異。盡管76%的患者在治療期間死亡， 但兩組均未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡事件。

3 討論

近年來(lái)uHCC的系統(tǒng)治療藥物選擇越來(lái)越豐富， 但Child-Pugh B級(jí)的患者卻往往被排除在臨床試驗(yàn)之外。本研究以治療選擇有限的HCC為研究人群， 分析和探討抗血管生成藥物聯(lián)合PD-1抑制劑在這些患者治療中的可行性。結(jié)果顯示， 與索拉非尼聯(lián)合ICI相比， 侖伐替尼聯(lián)合ICI雖然沒(méi)有顯著延長(zhǎng)TTP和OS， 但改善了腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)， 而未增加不可預(yù)測(cè)的毒性。此外， Child-Pugh B級(jí) （7分） 組與Child-Pugh B級(jí) （8～9分） 組比較，TTP及OS的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

療效方面， 本研究隊(duì)列的中位TTP和中位OS分別為4. 0個(gè)月和13. 6個(gè)月， 高于單用索拉非尼和單用納武單抗治療Child-Pugh B級(jí)HCC［3-4， 16-17］ 。一項(xiàng)薈萃分析［18］顯示， 接受ICI治療的Child-Pugh B級(jí)uHCC患者總體ORR為 14%（95%CI： 11%～17%）， 中位 OS 為 5. 49（95%CI：3. 57～7. 42） 個(gè)月， 中位無(wú)進(jìn)展生存期為2. 68 （95%CI：1. 85～3. 52） 個(gè)月， 均低于本研究結(jié)果。上述分析提示， 在Child-Pugh B級(jí)uHCC人群中酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合ICI的治療方式依然可能帶來(lái)生存獲益。雖然本研究納入的患者均為失代償期肝硬化， 但橫向比較優(yōu)于既往研究的生存數(shù)據(jù)， 提示在臨床治療uHCC中靶免聯(lián)合治療可能是一種有效的治療策略。前期針對(duì)uHCC的一線臨床治療和臨床試驗(yàn)多聚焦于Child-Pugh A級(jí)患者， LEAP-002研究［19］ 結(jié)果顯示侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的ORR為28. 1%， 中位無(wú)進(jìn)展生存期為8. 2 （95%CI： 6. 4～8. 4） 個(gè)月， 中位生存期為21. 2 （95%CI： 19. 0～23. 6） 個(gè)月。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究［20］ 結(jié)果提示， 卡瑞利珠單抗聯(lián)合利沃塞尼布 （阿帕替尼） 的ORR為25. 4%， 中位無(wú)進(jìn)展生存期為5. 6 （95%CI： 5. 5～6. 3） 個(gè)月， 中位生存期為22. 1 （95%CI：19. 1～27. 2） 個(gè)月。本研究共有34例 （L組29例， S組5例）患者有持續(xù)的影像學(xué)反應(yīng)， 占總體人群的35. 4%， 與先前只納入Child-Pugh A級(jí)患者的PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管藥物臨床試驗(yàn)中報(bào)道的ORR相似， 但OS結(jié)果低于既往研究［8， 19， 21-23］ 。有研究［24］ 也顯示Child-Pugh分級(jí)可能是靶免聯(lián)合治療uHCC的獨(dú)立不良預(yù)后因素。此外， 本研究發(fā)現(xiàn)接受侖伐替尼聯(lián)合免疫治療的研究隊(duì)列在客觀反應(yīng)方面比索拉非尼聯(lián)合免疫治療有更顯著的改善。本研究顯示， Child-Pugh B級(jí)（7分）和 Child-Pugh B級(jí)（8～9分） 之間的中位TTP無(wú)顯著差異， 但OS具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異， 分析原因， Child-Pugh B級(jí) （7分） 患者死亡原因均為疾病進(jìn)展導(dǎo)致的相關(guān)并發(fā)癥， 但 Child-Pugh B級(jí)（8～9分） 中除外疾病相關(guān)死亡外， 有3例患者死于新型冠狀病毒感染， 1例死于急性心肌梗死 （排除免疫性心肌炎）， 1例死于急性腦梗導(dǎo)致的并發(fā)癥， 這可能是兩組OS存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的原因。與單獨(dú)使用索拉非尼相比， 侖伐替尼對(duì)HBV相關(guān)HCC的療效更明顯［9， 25-26］ 。免疫治療病毒性肝炎相關(guān)HCC的效果也更好［27-28］ 。綜上所述，侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑應(yīng)用于合并肝功能損傷的HBV相關(guān)性HCC可能是更有效的， 但需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

安全性方面， 盡管本研究中Child-Pugh B的不良反應(yīng)發(fā)生率較高， 但與其他納入Child-Pugh B級(jí)的uHCC患者的研究結(jié)果相似［2-4， 7， 17］ 。與既往涉及索拉非尼、 侖伐替尼、 信迪利單抗和卡瑞利珠單抗的臨床試驗(yàn)相比，本研究沒(méi)有出現(xiàn)新的安全性問(wèn)題［8-9， 21， 23］ 。另一個(gè)重要的安全問(wèn)題是失代償期肝硬化患者更有可能出現(xiàn)肝功能受損， 更高的上消化道出血和血小板減少癥發(fā)生率。這類人群應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能。另外， 雖然本研究?jī)山M之間藥物劑量調(diào)整率或停藥率沒(méi)有顯著差異， 但高于一些既往的研究數(shù)據(jù)［8， 19-20］ 。提示臨床中應(yīng)用靶向聯(lián)合免疫治療方式治療存在肝功能失代償?shù)母伟┗颊撸?應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)， 及時(shí)調(diào)整藥物。

本研究的局限性主要在于研究設(shè)計(jì)。首先， 回顧性分析會(huì)對(duì)納入患者的選擇產(chǎn)生偏倚， 而且現(xiàn)實(shí)世界與臨床試驗(yàn)不同， 缺乏標(biāo)準(zhǔn)化； 其次， 本研究使用了兩種PD-1抑制劑， 藥物異質(zhì)性可能影響數(shù)據(jù)分析； 最后， 沒(méi)有建立Child-Pugh A級(jí)對(duì)照組來(lái)比較不同肝功能之間的療效及安全性差異。盡管存在這些局限性， 本研究在更廣泛的人群中進(jìn)行了探索， 為進(jìn)一步的研究提供了一些臨床數(shù)據(jù)。

綜上所述， 酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療Child-Pugh B的uHCC具有較好的有效性和可控的毒性， 侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑比索拉非尼聯(lián)合PD-1抑制劑更能提高腫瘤治療反應(yīng)。目前尚缺乏此類患者的前瞻性數(shù)據(jù)， 值得在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步評(píng)估聯(lián)合方案的安全性和有效性。

倫理學(xué)聲明： 本研究于2021年9月1日經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)， 批號(hào)： JDLKZ-2021-041-01。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明： 孫巍負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架， 起草論文， 研究過(guò)程的實(shí)施； 丁曉燕負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集， 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析， 繪制圖表； 陳京龍負(fù)責(zé)論文修改， 負(fù)責(zé)擬定寫作思路， 指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2023-09-19； 錄用日期：2023-10-18

本文編輯：朱晶