阿比多爾抗病毒作用及臨床應(yīng)用研究

陳方方 張乾元 張紅旭

基金項(xiàng)目：江蘇省徐州市衛(wèi)健委藥學(xué)科研項(xiàng)目（編號：XWYXKY202207）

作者簡介：陳方方（1989.6-），女，江蘇徐州人，碩士，主管藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)研究

通訊作者：張紅旭（1980.9-），男，甘肅岷縣人，碩士，主任藥師，教授，主要從事臨床藥學(xué)研究

摘要：阿比多爾（ARB）具有廣泛的抗病毒作用，被各大指南推薦用于甲型、乙型流感的治療。本文回顧了ARB抗病毒作用機(jī)理、藥物代謝動力學(xué)、生物等效性以及在抑制流感病毒、嚴(yán)重急性呼吸綜合征病毒、中東呼吸綜合征病毒、埃博拉病毒的臨床研究現(xiàn)狀，然后對ARB相關(guān)藥物不良反應(yīng)（ADR）防范及ARB超藥品說明書用藥的醫(yī)學(xué)倫理進(jìn)行了分析，以期為后續(xù)臨床研究和應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：阿比多爾；抗病毒；不良反應(yīng)；超說明書用藥

中圖分類號：R978.7? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.09.039

文章編號：1006-1959（2024）09-0188-05

Study on Antiviral Effect and Clinical Application of Arbidol

CHEN Fang-fang1，ZHANG Qian-yuan2，ZHANG Hong-xu1

（1.Department of Pharmacy，Xuzhou Tumor Hospital，Xuzhou 221005，Jiangsu，China;

2.Xuzhou No.1 Middle School，Xuzhou 221004，Jiangsu，China）

Abstract：Abidorel （ARB） has a wide range of antiviral effects and is recommended for the treatment of influenza A and B by major guidelines. In this paper， the antiviral mechanism， pharmacokinetics， bioequivalence of ARB and its clinical research status in inhibiting influenza virus， severe acute respiratory syndrome virus， Middle East respiratory syndrome virus and Ebola virus are reviewed. Then， the prevention of ARB-related adverse drug reactions （ADR） and the medical ethics of ARB drug instructions are analyzed in order to provide reference for subsequent clinical research and application.

Key words：Arbidol;Antiviral;Adverse drug reactions;Off-label drug use

阿比多爾（Arbidol，ARB）是前蘇聯(lián)藥物化學(xué)研究中心研制的具有免疫增強(qiáng)作用的非核苷類廣譜抗病毒藥物[1]，1993年在俄羅斯首次上市，用于治療流行性感冒。目前，阿比多爾的療效已經(jīng)得到國際專家的認(rèn)可和青睞，并在日本和歐洲一些國家上市。2010年于我國批準(zhǔn)生產(chǎn)，用于防治流行性感冒和其它急性呼吸道病毒感染。2022年12月新修訂發(fā)布的《成人流行性感冒診療規(guī)范急診專家共識（2022版）》[2]也推薦阿比多爾用于成人甲流、乙流的抗病毒治療。但阿比多爾臨床應(yīng)用過程中在藥物相互作用、不良反應(yīng)防范以及超說明書用藥方面還存在一定風(fēng)險。為了提高ARB臨床治療效果、降低其不良反應(yīng)，現(xiàn)對ARB抗病毒作用機(jī)理、臨床抗冠狀病毒應(yīng)用、配伍用藥與不良反應(yīng)防治進(jìn)行綜述。

1 ARB抗病毒作用機(jī)理、藥物代謝動力學(xué)及制劑等效性

1.1 ARB抗病毒作用機(jī)理? ARB的化學(xué)名為6-溴-4-二甲氨基甲基-5-羥基-1-甲基-2-苯基硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽一水合物。但因結(jié)構(gòu)中含有“-COOC2H5”結(jié)構(gòu)，水中幾乎不溶。ARB鹽酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。陳龍等[3]開展實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了ARB甲磺酸的合成，提高ARB水中溶解性，但未見上市產(chǎn)品用于臨床。

1.1.1抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞? 對于有包膜的病毒，病毒在感染早期主要通過附著于宿主細(xì)胞并與細(xì)胞膜融合而內(nèi)吞進(jìn)入宿主細(xì)胞。多項(xiàng)研究顯示[4，5]，ARB通過抑制病毒脂質(zhì)膜與細(xì)胞膜的融合防止病毒的吸附和侵入機(jī)體細(xì)胞；另外發(fā)現(xiàn)病毒與血漿細(xì)胞膜融合依賴pH值變化，pH值為7.4時，病毒與血漿細(xì)胞膜難以融合，而ARB抑制pH值為5.0環(huán)境下病毒核衣殼與細(xì)胞膜融合[6]。

1.1.2免疫調(diào)節(jié)作用? 抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞ARB抑制病毒膜融合的作用，不能解釋其對無包膜病毒的抗病毒作用，因?yàn)闊o包膜病毒是直接將基因組釋放到細(xì)胞質(zhì)中而沒有膜融合過程，而Surniov P等[7]在動物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，ARB無論單劑量或多劑量給藥都都能夠刺激T細(xì)胞產(chǎn)生抗體，表明ARB具有免疫調(diào)節(jié)作用，這形成了ARB對多種病毒具有抑制作用的另一機(jī)制。Galiano V等[8]認(rèn)為，ARB廣泛性抑制病毒的包括包膜病毒和非包膜病毒，RNA和DNA病毒，以及pH非依賴和pH依賴的病毒，且ARB抑制不同類型病毒作用有一個共同的關(guān)鍵步驟，即當(dāng)ARB迅速融入生物膜，其抗病毒作用可能與其與膜相互作用和定位的能力有關(guān)，膜中ARB的活性分子是質(zhì)子化的帶正電荷的分子，由它對帶負(fù)電荷的磷脂膜結(jié)構(gòu)施加作用，從而改變膜的功能。Brooks MJ等[9]研究了ARB對7個不同科病毒的治療活性，結(jié)果顯示其50%的中位有效濃度（EC50）為0.22-11.8 μg/ml（0.41～22 nm），中位細(xì)胞毒濃度（CC50）為12～100 μg/ml，說明ARB是一種用于呼吸系統(tǒng)的安全的抗病毒藥物。

綜上可見，ARB是血凝素抑制劑，作用機(jī)制主要是通過激活體內(nèi)2，5-寡聚腺苷酸合成酶（抗病毒蛋白），特異性抑制病毒脂質(zhì)囊膜與宿主細(xì)胞膜的接觸、黏附及融合，并阻斷病毒基因穿入細(xì)胞核，從而抑制病毒DNA和RNA合成。此外，ARB還誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性干擾素，干擾病毒復(fù)制，提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能及誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞活化。

1.2 ARB的藥物代謝動力學(xué)? 孫穎光等[10]采用高效液相色譜法（HPLC）分析ARB膠囊在人體內(nèi)動力學(xué)過程符合二室開放模型，ARB膠囊主要藥動學(xué)參數(shù)為：Cmax（418±241）μg/L，tmax（1.3±1.2）h，t1/2-α（1.9±2.3）h，t1/2β（14±5）h，AUC0-t（2633±1071）（μg·h）/L，Vc/F（0.7±0.6）L，CL（0.08±0.03）L/h。劉曉等[11]利用高效液相色譜法（HPLC）測定了ARB的在低、中、高3種濃度下，ARB的血漿蛋白結(jié)合率分別為90.1%、91.1%和89.8%，藥物血漿蛋白結(jié)合率大小影響藥物的作用持續(xù)時間。Deng P等[12]對健康的中國男性志愿者單次口服200 mg ARB后的代謝和排泄情況進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在人血漿、尿液和糞便中共鑒定出33種ARB代謝物，主要的生物轉(zhuǎn)化途徑包括硫氧化、二甲胺N-去甲基化、葡萄糖醛酸化和硫酸鹽結(jié)合；在尿中ARB與葡萄糖醛酸和硫酸鹽結(jié)合為主要代謝產(chǎn)物，占給藥后0～96 h內(nèi)排泄劑量的6.3%；劑量32.4%的ARB以ARB原型從糞便排泄；另外微粒體孵化實(shí)驗(yàn)表明肝臟中CYP3A4亞型參與ARB代謝，這些結(jié)果表明ARB與CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑之間可能存在藥物相互作用。因此，ARB在臨床應(yīng)用過程中要盡量避免與CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑合并用藥，確保臨床用藥安全、有效。

1.3 ARB制劑生物等效性? 多項(xiàng)在中國健康人體的制劑生物等效性實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明[13-16]，ARB多種劑型Cmax和AUC的對數(shù)轉(zhuǎn)換比率在國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的制劑生物等效性（80%～125%）范圍內(nèi)，具有一致的制劑生物等效性。

1.4 ARB的藥物相互作用? ARB平均血漿蛋白結(jié)合率為89.2%～91.6%，因此臨床聯(lián)合用藥時，應(yīng)謹(jǐn)防與其他藥物競爭結(jié)合血漿蛋白，導(dǎo)致藥物濃度異常升高，出現(xiàn)藥效增強(qiáng)甚至藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。肝細(xì)胞色素P450酶（CYP450）3A4是參與ARB代謝的主要亞型，表明ARB和CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑之間可能存在藥物相互作用，臨床應(yīng)用此類藥物需要格外注意。

2 ARB抗流感及抑制以往流行的冠狀病毒研究

2.1 ARB抗流感病毒作用? 流感病毒感染曾在全球范圍內(nèi)造成嚴(yán)重的發(fā)病率、死亡率和經(jīng)濟(jì)損失，常見甲（A）、乙（B）型，依據(jù)其外膜血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）蛋白抗原性的不同而有許多亞型，目前已鑒定出15個HA亞型（H1～H15），9個NA亞型（N1～N9），如H1N1、H3N2、H5N1、H7N9等。早年Glushkov RG等[4]采用電鏡技術(shù)、高效液相分析方法證明ARB抑制流感病毒A和B并作用于病毒復(fù)制早期階段和細(xì)胞代謝過程，ARB能增強(qiáng)流感病毒血凝素（hemagglutinin，HA）的穩(wěn)定性，阻止其在酸性環(huán)境下轉(zhuǎn)變?yōu)槿诤蠣顟B(tài)的HA，從而阻止病毒包膜與宿主細(xì)胞膜融合。而Nasser ZH等[17]則用凝膠電泳方法體外定量研究ARB能影響流感病毒血凝素水平增殖，當(dāng)ARB的濃度達(dá)到20 μg/ml時降低血凝素水平的50%。目前病毒株對神經(jīng)氨酸酶類抑制劑（NA）的抗藥性日益增強(qiáng)。而我國張興權(quán)等[18]指出，ARB作用于血凝素（HA）蛋白的新靶點(diǎn)，另外還有誘生干擾素、活化巨噬細(xì)胞作用，可能在未來抑制和抗流感方面發(fā)揮更大的作用。

2.2 ARB抑制嚴(yán)重急性呼吸綜合征病毒作用? 嚴(yán)重急性呼吸綜合征病毒（severe acute respiratory syndrome， SARS-CoV）是2002年冬到2003年春肆虐全球的嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）的病原體，是冠狀病毒的一個變種，屬于單鏈RNA病毒，由于病毒的RNA和RNA之間重組率非常高，因此短時期內(nèi)尋找和篩選出有較高療效的抑制SARS-CoV藥物有相當(dāng)大的困難。鄧楊梅等[19]報道顯示，甘草根活性成分甘草甜素抑制SARs-CoV復(fù)制早期吸附和穿膜，EC50為300～600 μg/ml；黃芩甙（baicaln）抑制SARS-CoV在Vero-E6細(xì)胞株的復(fù)制，EC50為100 μg/ml；氯喹（chloroquine）抑制TNF-α和IL-6的產(chǎn)生與釋放，還升高核內(nèi)pH值，抑制依賴低pH條件的病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。目前國內(nèi)對ARB治療SARS-CoV研究文獻(xiàn)甚少，其中紀(jì)曉光等[20]以利巴韋林作為陽性對照藥，采用MTT法觀察ARB對SARS-CoV的半數(shù)毒性濃度IC50為（12.66±0.21）μg/ml，中位抗病毒活性濃度IC50為（7.14±1.96）μg/ml，治療指數(shù)1.77，而利巴韋林分別為＞400 μg/ml、（66.1±6.6）μg/ml和＞6.1，因此認(rèn)為ARB在體外對SARS-CoV有抑制作用。

2.3 ARB抑制中東呼吸綜合征冠狀病毒作用? 中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）是由MERS-CoV引起的一種新的人類疾病，最早于2012年9月在沙特被發(fā)現(xiàn)，缺少特效藥物用于治療，病死率高達(dá)60%[21]。關(guān)文達(dá)等[22]在非洲綠猴腎細(xì)胞上研究ARB和連花清瘟膠囊對MERS-CoV的抗病毒作用，結(jié)果顯示中位治療濃度（TC50）分別為36.78 μg/ml和4023.27 μg/ml，其體外抑制MERS-CoV復(fù)制的最低濃度分別為4 μg/ml和900 μg/ml，治療指數(shù)分別為2.19和0.47，可見，ARB具有體外抑制MERS-CoV復(fù)制的作用。

2.4 ARB抑制埃博拉病毒作用? 埃博拉病毒（Ebola virus，EBOV）屬于纖絲病毒科（filoviridae），所引起的是一種急性出血性傳染病，EBOV突變率極高，致死率嚴(yán)重，難以及時設(shè)計出有效的藥物，以往抗病毒藥如干擾素和利巴韋林對EBOV無效[23]。Hulseberg CE等[24]比較了ARB與一些低分子量藥物如克羅米芬（clomiphene）、舍曲林（sertraline）和托雷米芬（toremifene）等對EBOV的抑制效應(yīng)，結(jié)果顯示克羅米芬、舍曲林和托雷米芬對EBOV IC50的平均抑制率分別為（4.72±2.41）%、（4.99±2.37）%、（6.71±3.09）%，而ARB抑制率為（0.59±0.12）%，因此認(rèn)為陽離子兩性分子藥物可能抑制EBOV更加有效，其作用機(jī)理是抑制病毒-GP蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞融合和病毒-細(xì)胞融合及低pH觸發(fā)融合。

3 ARB相關(guān)藥物不良反應(yīng)防范

ARB引起的藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction， ADR）表現(xiàn)有惡心、腹瀉、頭昏和血清轉(zhuǎn)氨酶增高。由于ARB通過肝藥酶CYP3A4代謝，因此流感患者，尤其是年老體弱伴有高血壓、真菌感染需要使用鈣離子拮抗劑降壓、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗細(xì)菌感染、伊曲康唑及酮康唑抗真菌感染時，應(yīng)當(dāng)注意上述CYP3A4抑制劑對ARB血藥濃度的影響，另外服用期間也應(yīng)避免飲用具有CYP3A4抑制效應(yīng)的葡萄柚汁。臨床抗病毒治療時還會使用中成藥如醒腦靜注射液、參附注射液、參麥注射液、生脈注射液等，2020年國家ADR年度報告[25]載明“中藥嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)/事件報告活血化瘀藥41.2%、靜脈注射給藥占48.7%”，主要原因可能是中藥注射液含有眾多化學(xué)成分，提取、分離、精制、純化工藝尚存在不足之處，另外溶媒、滴速以及個體對其中成分敏感性存有差異。因此，臨床使用ARB聯(lián)和中藥注射液抗病毒治療時，中藥注射劑不要與其它藥品混合輸注，護(hù)士在同一輸液器系統(tǒng)中滴注也要注意前后沖管操作，減少成分之間、溶媒之間不相容性；又由于病毒吸附具有低pH條件依賴性，流感患者在使用輸液選擇溶媒時，如果沒有禁忌證或特別溶媒選擇要求，建議選擇pH值為6.5～7.5的0.9%氯化鈉注射液，而非pH值為3.5～5.5的葡萄糖注射液[26，27]。

4 ARB超說明書用藥問題

超說明書用藥是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)師在尚無更好治療手段等特殊情況下，由本機(jī)構(gòu)建立管理制度，對藥品說明書中未明確、但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法進(jìn)行管理，由醫(yī)師征得患者明確知情同意后實(shí)施臨床藥物治療的過程。超說明書用藥的范圍包括藥品適應(yīng)證、劑量、療程、給藥途徑或人群等，具有一定的合理性和客觀必要性。藥品說明書具有法律效力，而超藥品說明書用藥沒有獲得藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)，不受法律保護(hù)，因此必然存在一定的風(fēng)險。ARB國內(nèi)獲批適應(yīng)證為“用于治療甲型、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染”。因此，ARB用于其它急性呼吸道病毒感染的治療，屬于超說明書用藥。

2021年8月20日第十三屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第三十次會議通過了新版《中華人民共和國醫(yī)師法》（以下簡稱為《醫(yī)師法》）[28]，新版《醫(yī)師法》首次將診療指南和循證醫(yī)學(xué)下的超說明書用藥寫入法條。新版《醫(yī)師法》第二十九條第2款規(guī)定“醫(yī)師應(yīng)當(dāng)堅持安全有效、經(jīng)濟(jì)合理的用藥原則，遵循藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥。在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實(shí)施治療。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立管理制度，對醫(yī)師處方、用藥醫(yī)囑的適宜性進(jìn)行審核，嚴(yán)格規(guī)范醫(yī)師用藥行為?！币虼?，在缺乏特效藥及藥品緊缺的情況下，阿比多爾用于其它急性呼吸道病毒感染的治療，是不違背醫(yī)學(xué)倫理的。當(dāng)然，要做好充分知情同意，嚴(yán)格按照醫(yī)院超說明書用藥流程進(jìn)行[29，30]。

5總結(jié)

ARB具有高效、廣譜的抗病毒作用，在我國被廣泛用于甲型、乙型流感及其它急性呼吸道病毒感染的治療。ARB超說明書用藥用于其它急性呼吸道病毒感染的治療，經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會討論批準(zhǔn)，履行患者“告知”義務(wù)、簽訂“知情同意書”，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)“患者利益第一、尊重患者、公正”的基本原則。ARB臨床應(yīng)用過程中還應(yīng)注意合并用藥之間的配伍禁忌，保證臨床治療安全有效。

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收稿日期：2023-03-28；修回日期：2023-05-09

編輯/王萌