原發(fā)性膽汁性膽管炎-自身免疫性肝炎重疊綜合征的診治進(jìn)展

游琪琪,霍麗娟

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,山西 太原 030001;2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 消化內(nèi)科,山西 太原 030001)

自身免疫性肝病是由各種因素導(dǎo)致免疫反應(yīng)紊亂引起的肝臟炎癥性病變,主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎( primary sclerosing cholangitis,PSC)[1]。部分患者會(huì)在初次診斷或疾病進(jìn)展過(guò)程中存在兩種或兩種以上自身免疫性肝病的臨床、生化及病理特征,稱為自身免疫性肝病重疊綜合征,其中PBC-AIH重疊綜合征最常見(jiàn)[2]。

PBC-AIH重疊綜合征目前在國(guó)際上仍缺乏公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案,發(fā)病機(jī)制及患病率也不明確[3-4]。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率為2%～20%[5]。目前尚不明確重疊綜合征是一種獨(dú)立的疾病,還是PBC或AIH的變體[4, 6]。與獨(dú)立診斷的PBC或AIH患者相比,PBC-AIH重疊綜合征患者食管胃底靜脈曲張、消化道出血、腹腔積液、肝移植等發(fā)生率更高,疾病進(jìn)展速度更快,預(yù)后更差[6-8]。本文就PBC-AIH重疊綜合征的診治進(jìn)展作一綜述,以期提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 PBC-AIH重疊綜合征的診斷

1.1巴黎標(biāo)準(zhǔn) 1998年法國(guó)學(xué)者Chazouillères等[9]首次提出了PBC-AIH重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn),即巴黎標(biāo)準(zhǔn)(Paris標(biāo)準(zhǔn)),其具體內(nèi)容概括為同時(shí)滿足PBC和AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)中的至少兩條。PBC的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)血清ALP≥2×ULN 或血清GGT≥5×ULN;(2)血清抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody,AMA)或AMA-M2陽(yáng)性;(3)肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為匯管區(qū)非化膿性膽管損傷。AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)血清ALT≥5×ULN;(2)血清IgG≥2×ULN 或者血清抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibody,ASMA)陽(yáng)性;(3)肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為中重度界面性肝炎。AIH的肝臟組織病理學(xué)表現(xiàn)為診斷PBC-AIH重疊綜合征的必備條件。目前巴黎標(biāo)準(zhǔn)已普遍應(yīng)用于診斷PBC-AIH重疊綜合征,并且已得到歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(EASL)和美國(guó)肝病協(xié)會(huì)(AASLD)的認(rèn)可[10]。有研究評(píng)估了巴黎標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)修訂和簡(jiǎn)化的AIH評(píng)分系統(tǒng)在PBC-AIH重疊綜合征診斷中的價(jià)值和準(zhǔn)確性,得出巴黎標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)PBC-AIH重疊綜合征具有較高的敏感度和特異度,分別為92%和97%[11]。修訂和簡(jiǎn)化的AIH評(píng)分系統(tǒng)敏感度和特異度較低,臨床價(jià)值并不可靠。然而Liu等[12]的研究卻顯示簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)診斷PBC-AIH重疊綜合征的敏感度和特異度分別為90.0%和98.2%,而巴黎標(biāo)準(zhǔn)顯示出高特異度(100%),但敏感度相對(duì)較低(20%)。張駿飛等[13]研究得出,中國(guó)患者血清自身免疫性抗體陽(yáng)性率低,采取巴黎標(biāo)準(zhǔn)診斷PBC-AIH重疊綜合征時(shí),因其靈敏度低易漏診部分患者,建議及時(shí)行肝穿刺活檢。因此,是否采取巴黎標(biāo)準(zhǔn)診斷PBC-AIH重疊綜合征仍值得探討及驗(yàn)證。

1.2IAIHG積分系統(tǒng) 1999年國(guó)際自身免疫性肝炎小組(International Autoimmune Hepatitis Group,IAIHG)提出的修訂積分系統(tǒng)在臨床中也被用來(lái)診斷PBC-AIH重疊綜合征,該積分系統(tǒng)具體的條目包括:女性、ALP與AST(或ALT)的比值(<1.5、1.5～3.0、 >3.0)、血清γ-球蛋白或IgG與正常值的比值(>2.0、1.5～2.0、1.0～1.5、<1.0)、ANA,ASMA或LKM-1滴度(>1∶80、1∶80、1∶40、<1∶40)、AMA陽(yáng)性、肝炎病毒標(biāo)志物(陽(yáng)性、陰性)、藥物史(陽(yáng)性、陰性)、平均乙醇攝入量(g/d)(<25、>60)、肝組織學(xué)檢查、膽管改變、其他改變、其他免疫性疾病、其他可用參數(shù)、HLA-DR3或DR4、對(duì)治療的反應(yīng),不同的條目對(duì)應(yīng)不同的分值,但其診斷價(jià)值及準(zhǔn)確性受到了很多學(xué)者的質(zhì)疑[14]。2011年IAIHG在《Overlap syndromes: The International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue》中指出[15],積分系統(tǒng)的提出是為了診斷AIH,并提高AIH與其他疾病的鑒別,因此將該積分系統(tǒng)廣泛應(yīng)用于PBC-AIH重疊綜合征的診斷中是不合理的。在IAIHG修訂積分系統(tǒng)[16]中,有關(guān)PBC的診斷項(xiàng)目如AMA陽(yáng)性、膽管改變均為負(fù)分,若使用該積分系統(tǒng)診斷PBC-AIH重疊綜合征易造成部分患者漏診,導(dǎo)致其未得到及時(shí)有效的診治而加重病情。因原始及修訂IAIHG積分系統(tǒng)條目較多,較為復(fù)雜,適用性有限,2008年IAIHG提出了AIH簡(jiǎn)化診斷積分系統(tǒng)[17],具體的條目包括:ANA或SMA、LKM-1、SLA、IgG、肝組織學(xué)、排除病毒性肝炎,縮減了很多條目,減輕了臨床醫(yī)師工作負(fù)擔(dān),給臨床實(shí)踐帶來(lái)便利。Neuhauser等[18]通過(guò)368例明確診斷為PBC患者的回顧性研究來(lái)評(píng)估簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)的診斷價(jià)值及準(zhǔn)確性,并與修訂IAIHG積分系統(tǒng)比較,在該隊(duì)列中,使用修訂IAIHG積分系統(tǒng),約有12%的PBC患者可能存在PBC-AIH重疊,但只有6%的PBC患者符合簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)的重疊標(biāo)準(zhǔn)。研究得出AIH簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)對(duì)PBC患者更具有特異度。盡管AIH簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)比原始和修訂的IAIHG評(píng)分系統(tǒng)更易于使用,但在重疊綜合征診斷中的使用也存在類似的限制。

1.3新評(píng)分系統(tǒng) 2018年,Zhang等[19]在IAIHG修訂積分系統(tǒng)的基礎(chǔ)上,通過(guò)改變一些變量,提出了一種新的評(píng)分系統(tǒng)(評(píng)分≥21,明確診斷為“重疊綜合征”;評(píng)分為19或20,歸類為“可能重疊綜合征”;評(píng)分<19,提示為“非重疊綜合征”),該系統(tǒng)綜合了PBC-AIH重疊綜合征患者生化、免疫、組織學(xué)表現(xiàn)等方面的特征,并評(píng)估其有效性。該研究評(píng)估了272例慢性肝病患者(包括105例AIH患者、102例PBC患者以及65例PBC-AIH重疊綜合征患者),通過(guò)使用21分這一臨界點(diǎn),64例(98.5%)患者被診斷為PBC-AIH重疊綜合征,而PBC和AIH分別為9例(8.8%)和6例(5.7%)。該研究還比較了巴黎標(biāo)準(zhǔn)與新的評(píng)分系統(tǒng)的診斷價(jià)值及準(zhǔn)確性,采用巴黎標(biāo)準(zhǔn),僅能從65例PBC-AIH重疊綜合征患者中檢測(cè)到38例,敏感度為58.46%,但特異度為99.52%。與巴黎標(biāo)準(zhǔn)相比,新的評(píng)分系統(tǒng)具有更好的敏感度(98.46%),但特異度較低(92.75%)。該研究結(jié)果提示,通過(guò)新的評(píng)分系統(tǒng)可以早期診斷癥狀較輕的PBC-AIH重疊綜合征患者,并使患者得到及時(shí)的治療,避免病情進(jìn)一步進(jìn)展,但該診斷標(biāo)準(zhǔn)仍需要更多的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)其有效性。

2 PBC-AIH重疊綜合征的治療

最新PBC診治指南[3]中指出,熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)為PBC一線治療藥物,該藥具有較強(qiáng)親水性、有細(xì)胞保護(hù)作用,其作用機(jī)制是通過(guò)抑制膽固醇在腸道中的重吸收和降低膽固醇向膽汁中的分泌,來(lái)改善膽汁淤積癥狀,同時(shí)還可以延緩肝臟組織學(xué)進(jìn)展,且藥物副作用較少,安全性較高[20-21]。最新AIH診治指南中提到,潑尼松單藥或聯(lián)合硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)為目前AIH公認(rèn)的治療方案,糖皮質(zhì)激素可發(fā)揮抗炎、抑制免疫等作用有效改善肝臟生化指標(biāo),延長(zhǎng)患者生命[22-23]。目前對(duì)于PBC-AIH重疊綜合征的治療策略及與治療反應(yīng)相關(guān)的因素尚不明確,主要以臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)性治療為主[5, 24]。

2.1UDCA單藥治療PBC-AIH重疊綜合征 部分研究顯示單用UDCA治療PBC-AIH重疊綜合征即可獲得較好療效。張曉梅[25]將80例PBC-AIH重疊綜合征患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組(各40例),觀察組單用UDCA治療,對(duì)照組在觀察組基礎(chǔ)上加用醋酸潑尼松片,觀察兩組治療前后肝臟生物化學(xué)指標(biāo)水平及其應(yīng)答率變化情況,并對(duì)比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果顯示,治療后兩組肝臟生化指標(biāo)均低于治療前,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率(7.5%)明顯低于對(duì)照組(25%),該研究結(jié)果證明單用UDCA治療PBC-AIH重疊綜合征療效可且安全性高。郭麗萍等[26]通過(guò)對(duì)41例PBC-AIH重疊綜合征患者進(jìn)行回顧性研究得出,在1年的時(shí)間窗內(nèi),UDCA聯(lián)合醋酸潑尼松片、AZA片或UDCA單藥治療PBC-AIH重疊綜合征患者肝臟生化指標(biāo)的緩解效果相當(dāng)。

2.2UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療PBC-AIH重疊綜合征 一些研究認(rèn)為,聯(lián)合治療在改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)及組織學(xué)方面均優(yōu)于UDCA單藥治療。EASL在PBC最新指南中提到具有PBC和AIH典型特征的患者除UDCA外還可受益于免疫抑制劑,建議對(duì)嚴(yán)重界面性肝炎患者進(jìn)行免疫抑制治療,中度界面性肝炎考慮使用免疫抑制劑治療[8]。Chazouillères等[27]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究共納入17例PBC-AIH重疊綜合征患者,6例聯(lián)合治療后膽紅素、ALT、ALP、GGT、IgG、IgM水平均顯著下降,11例單用UDCA治療后僅有3例生化指標(biāo)改善,對(duì)UDCA無(wú)應(yīng)答者中的7例加用了皮質(zhì)類固醇后,獲得了較好的療效。Ozaslan等[28]的一項(xiàng)有關(guān)88例PBC-AIH重疊綜合征患者的多中心回顧性研究表明,在接受UDCA作為一線治療的患者中,37%的患者對(duì)其無(wú)應(yīng)答。嚴(yán)重界面性肝炎是UDCA無(wú)應(yīng)答的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。UDCA和免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用對(duì)73%既往未接受治療或?qū)DCA無(wú)反應(yīng)的患者有效。Fan等[29]的一項(xiàng)隊(duì)列研究共納入了28例根據(jù)巴黎標(biāo)準(zhǔn)診斷的經(jīng)活檢證實(shí)的PBC-AIH重疊綜合征患者,單藥治療組和聯(lián)合治療組各14例,該研究得出接受UDCA和甲強(qiáng)龍、AZA聯(lián)合治療的患者表現(xiàn)出更高的生化緩解率、較少的肝臟相關(guān)不良事件和更長(zhǎng)的無(wú)移植生存期,這意味著聯(lián)合治療可能是PBC-AIH重疊綜合征患者更好的治療選擇。一項(xiàng)薈萃分析也得出類似結(jié)論,認(rèn)為對(duì)于PBC-AIH重疊綜合征患者,聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療[30]。

2.3其他治療 二線免疫抑制劑,包括嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素、他克莫司等,可用于對(duì)標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制劑治療無(wú)應(yīng)答或出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的PBC-AIH重疊綜合征患者[10, 14, 31-33]。Ozaslan等[28]的一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了二線免疫抑制劑對(duì)PBC-AIH重疊綜合征患者的療效,結(jié)果顯示13例對(duì)初始免疫抑制劑無(wú)反應(yīng)的患者中有7例使用二線免疫抑制劑治療后進(jìn)入生化緩解期。另有研究評(píng)估了嗎替麥考酚酯作為AIH和重疊綜合征患者AZA不耐受或AZA無(wú)應(yīng)答后二線治療的療效,在AIH患者中,AZA無(wú)應(yīng)答組有13%的患者獲得生化緩解(ALT和/或AST正?；?,AZA不耐受組有67%的患者獲得生化緩解;在重疊綜合征患者中,AZA無(wú)應(yīng)答組和不耐受組的生化緩解率分別是57%和63%[31],該研究認(rèn)為嗎替麥考酚酯是AIH和重疊綜合征患者有價(jià)值的二線治療。目前關(guān)于二線免疫抑制劑治療PBC-AIH重疊征患者療效的大型研究及數(shù)據(jù)仍較少,仍需要多中心合作開(kāi)展相關(guān)研究來(lái)觀察治療效果。肝移植是治療終末期自身免疫性肝病的有效方法,但PBC-AIH重疊綜合征患者移植術(shù)后復(fù)發(fā)率較單一PBC或AIH患者高[34-35]。

3 小結(jié)

PBC-AIH重疊綜合征的出現(xiàn)使得自身免疫性肝病的診治更加復(fù)雜,目前該病的診治仍面臨很大的挑戰(zhàn)。與獨(dú)立診斷的PBC或AIH患者相比,PBC-AIH重疊綜合征患者對(duì)治療的反應(yīng)更差、出現(xiàn)廣泛肝纖維化的頻率更高、肝移植率或病死率更高[36-38]。因此,盡早診治、及時(shí)對(duì)PBC-AIH重疊綜合征患者進(jìn)行干預(yù),是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵。目前對(duì)于PBC-AIH重疊綜合征的研究,多為小樣本的回顧性研究、臨床特點(diǎn)分析及病例報(bào)道,因其低發(fā)病率,很難開(kāi)展大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。加強(qiáng)臨床多中心合作,開(kāi)展相關(guān)的基礎(chǔ)研究及臨床研究,構(gòu)建疾病模型、制定指南共識(shí)仍舊是目前及今后亟需解決的問(wèn)題。