腦梗死病人血清血管生成素樣蛋白3、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4水平與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度及預(yù)后的關(guān)系

胡淑麗，李舟

摘要目的：探討腦梗死病人血清血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4（Nrg4）水平與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度及預(yù)后的關(guān)系。方法：選取本院2018年12月—2022年1月收治的腦梗死病人142例，將未合并顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）的腦梗死病人納入無狹窄組（34例），將合并ICAS的108例腦梗死病人依據(jù)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度分為輕度狹窄組（35例）、中度狹窄組（27例）、重度狹窄組（46例）；利用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清ANGPTL3、Nrg4水平；治療90 d后，根據(jù)Rankin評(píng)分將腦梗死病人分為預(yù)后不良組（Rankin評(píng)分≥3分）和預(yù)后良好組（Rankin評(píng)分＜3分）；Spearman法分析腦梗死病人血清ANGPTL3、Nrg4水平與ICAS程度、Rankin評(píng)分的相關(guān)性；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析血清ANGPTL3、Nrg4水平對(duì)腦梗死病人預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值，血清ANGPTL3、Nrg4水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積（AUC）比較行Z檢驗(yàn)。結(jié)果：無狹窄組、輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組腦梗死病人血清ANGPTL3水平依次升高，血清Nrg4水平依次降低（P＜0.05）；預(yù)后不良組腦梗死病人血清ANGPTL3水平、治療90 d Rankin評(píng)分高于預(yù)后良好組，血清Nrg4水平低于預(yù)后良好組（P＜0.05）；Spearman分析結(jié)果顯示，腦梗死病人血清ANGPTL3水平與ICAS程度、治療90 d Rankin評(píng)分均呈正相關(guān)，血清Nrg4水平與ICAS程度、治療90 d Rankin評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；ROC曲線顯示，血清ANGPTL3、Nrg4水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)腦梗死病人預(yù)后不良的AUC分別為0.807，0.851，0.914，敏感度分別為76.90%、70.80%、87.70%，特異度分別為84.30%、82.10%、79.20%；二者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC大于ANGPTL3、Nrg4單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC（Z值分別為2.426，1.780，P＜0.05）。結(jié)論：腦梗死病人血清ANGPTL3水平升高，血清Nrg4水平降低，二者與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度密切相關(guān)，且是不良預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因素。

關(guān)鍵詞腦梗死；顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度；血管生成素樣蛋白3；神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4；預(yù)后

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.029

腦梗死為腦卒中的常見類型，約占腦卒中患病人數(shù)的80%，其是一種急性腦損傷，在世界范圍內(nèi)死亡率和致殘率都很高［1］。顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（intracranial artery atherosclerotic stenosis，ICAS）是造成腦梗死發(fā)生的重要原因，并且與腦梗死病人不良的臨床預(yù)后有關(guān)［2］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)腦梗死病人ICAS發(fā)生率高達(dá)46.6%［3］。故早期發(fā)現(xiàn)存在ICAS的高危人群，對(duì)預(yù)防腦梗死的發(fā)生及改善預(yù)后有重要的臨床意義。

研究顯示，糖脂代謝異常是導(dǎo)致ICAS發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素［4］。血管生成素樣蛋白（angiopoietin-like protein，ANGPTL）3是ANGPTL家族成員，其異常高表達(dá)與脂代謝紊亂、2型糖尿病及心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，被認(rèn)為是治療心血管疾病的潛在藥物靶點(diǎn)［5］。研究發(fā)現(xiàn)，ANGPTL3水平與冠心病病人Gensini積分呈正相關(guān)，可作為判斷冠狀動(dòng)脈狹窄程度的輔助指標(biāo)［6］。此外，有研究報(bào)道ANGPTL3與腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在密切關(guān)聯(lián)［7］。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4（neuregulin-4，Nrg4）是一種新發(fā)現(xiàn)的主要由棕色脂肪組織分泌的脂肪因子，在調(diào)節(jié)全身能量代謝和代謝紊亂中起重要作用，與肥胖和胰島素抵抗相關(guān)疾病有著密不可分的聯(lián)系［8］。研究發(fā)現(xiàn)，血清Nrg4水平降低可能是急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的危險(xiǎn)因素，且與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度和不良預(yù)后密切相關(guān)［9-10］。而目前關(guān)于Nrg4與腦梗死ICAS之間關(guān)系的研究較少。本研究通過檢測(cè)腦梗死病人ANGPTL3、Nrg4在外周血中的表達(dá)水平，分析二者與ICAS程度及預(yù)后的關(guān)系，對(duì)其臨床意義進(jìn)行初步探討。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取本院2018年12月—2022年1月收治的腦梗死病人142例，將未合并ICAS的腦梗死病人納入無狹窄組（34例），將合并ICAS的108例腦梗死病人依據(jù)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度分為輕度狹窄組（35例）、中度狹窄組（27例）、重度狹窄組（46例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［11］腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄血管內(nèi)治療中國(guó)專家共識(shí)2018》［12］ICAS診斷標(biāo)準(zhǔn)；行磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）檢查；臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：非動(dòng)脈粥樣硬化所致腦梗死；合并惡性腫瘤；合并動(dòng)脈瘤；有心肌梗死、冠心病、心房顫動(dòng)史；有腦部手術(shù)史、心血管介入史；合并重要臟器功能嚴(yán)重障礙；妊娠、哺乳期女性；嚴(yán)重精神障礙。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集

收集腦梗死病人性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、糖尿病、高血壓、飲酒史、吸煙史、同型半胱氨酸（Hcy）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等臨床資料。

1.2.2ICAS狹窄程度判斷

根據(jù)MRA檢查結(jié)果，采用Samuels等［13］的方法計(jì)算顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄率，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄率＝（1—最狹窄處的動(dòng)脈管徑/近端正常處動(dòng)脈管徑）×100%。根據(jù)歐洲血管外科學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)將ICAS分為4個(gè)等級(jí)：正常；輕度狹窄：狹窄率＜50%；中度狹窄：狹窄率50%～＜70%；重度狹窄：狹窄率≥70%［14］。

1.2.3血清ANGPTL3、Nrg4水平檢測(cè)

于腦梗死病人入院后24 h內(nèi)采集5 mL肘靜脈血，經(jīng)離心（3 000 r/min，15 min）后收集血清，－80 ℃保存。利用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中ANGPTL3、Nrg4水平，所用試劑盒購(gòu)自武漢菲恩生物科技有限公司。

1.2.4臨床預(yù)后評(píng)估

于腦梗死病人治療90 d后，采用改良Rankin量表［15］評(píng)估預(yù)后情況，根據(jù)Rankin評(píng)分將腦梗死病人分為預(yù)后不良組（Rankin評(píng)分≥3分，65例）和預(yù)后良好組（Rankin評(píng)分＜3分，77例）。Rankin評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較行t檢驗(yàn)；多組間比較行One-way ANOVA檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較行SNK-q檢驗(yàn)；定性資料用率（%）表示，比較采取χ2檢驗(yàn)；Spearman法分析腦梗死病人血清ANGPTL3、Nrg4水平與ICAS程度、Rankin評(píng)分的相關(guān)性；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清ANGPTL3、Nrg4水平對(duì)腦梗死病人預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值，血清ANGPTL3、Nrg4水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積（AUC）比較行Z檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1各組腦梗死病人臨床資料比較

無狹窄組、輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組性別、年齡、BMI、高血壓、糖尿病、飲酒史、吸煙史、Hcy、TC等資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；TG、LDL-C依次升高，HDL-C依次降低（P＜0.05）。詳見表2。

2.2各組腦梗死病人血清ANGPTL3、Nrg4水平比較

無狹窄組、輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組腦梗死病人血清ANGPTL3水平依次升高，血清Nrg4水平依次降低（P＜0.05）。詳見表3。

2.3預(yù)后不良組、預(yù)后良好組血清ANGPTL3、Nrg4水平及治療90 d Rankin評(píng)分比較

預(yù)后不良組腦梗死病人血清ANGPTL3水平、治療90 d Rankin評(píng)分高于預(yù)后良好組，血清Nrg4水平低于預(yù)后良好組（P＜0.05）。詳見表4。

2.4腦梗死病人血清ANGPTL3、Nrg4水平與ICAS程度、治療90 d Rankin評(píng)分的相關(guān)性

Spearman分析結(jié)果顯示，腦梗死病人血清ANGPTL3水平與ICAS程度、治療90 d Rankin評(píng)分均呈正相關(guān)，血清Nrg4水平與ICAS程度、治療90 d Rankin評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。詳見表5。

2.5血清ANGPTL3、Nrg4水平對(duì)腦梗死病人預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線顯示，血清ANGPTL3、Nrg4水平預(yù)測(cè)腦梗死病人預(yù)后不良的AUC分別為0.807［95%CI（0.734，0.879）］、0.851［95%CI（0.792，0.903）］，敏感度分別為76.90%、70.80%，特異度分別為84.30%、82.10%，最佳截?cái)嘀捣謩e為30.39 ng/mL、3.62 ng/mL；二者聯(lián)合預(yù)測(cè)腦梗死病人預(yù)后不良的AUC為0.914，95%CI（0.867，0.961），敏感度為87.70%，特異度為79.20%。二者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC大于ANGPTL3單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC（Z＝2.426，P＜0.05）及Nrg4單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC（Z＝1.780，P＜0.05）。詳見圖1。

3討論

ICAS是亞洲地區(qū)腦梗死的常見病因之一，基于人群的研究統(tǒng)計(jì)，約40%的腦梗死病人患有ICAS。ICAS是一種發(fā)展的、動(dòng)態(tài)變化的疾病，ICAS腦梗死病人的復(fù)發(fā)率和死亡率高于無ICAS的病人，造成巨大的社會(huì)負(fù)擔(dān)［16］。因此，探索ICAS的相關(guān)機(jī)制對(duì)于腦梗死的防治具有重要意義。

既往研究顯示，糖脂代謝異常與ICAS的發(fā)生發(fā)展有密不可分的關(guān)系［17］。ANGPTL3是一種分泌糖蛋白，在結(jié)構(gòu)和功能上與血管生成素相似，其可通過抑制脂蛋白脂肪酶和內(nèi)皮脂肪酶活性來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，被認(rèn)為是治療血脂異常的新藥物靶點(diǎn)［18］。此外，臨床研究表明，ANGPTL3是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，且與冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度相關(guān)［19］。Nrg4是與表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）具有共同的結(jié)構(gòu)域特征，通過與EGF的受體ErbB4（v-erb-b2 avian erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 4）特異性結(jié)合以改善全身能量代謝和代謝紊亂［20］。Wang等［21］報(bào)道，Nrg4在小鼠和人類肥胖癥中的表達(dá)降低，且可通過減弱肝臟脂肪生成信號(hào)來預(yù)防飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗和肝臟脂肪變性，其具有治療肥胖相關(guān)疾病，包括2型糖尿病和非酒精性脂肪肝的潛力。研究發(fā)現(xiàn)，Nrg4亦具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，與冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生及嚴(yán)重程度有關(guān)，Nrg4可能為冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)的潛在候選標(biāo)志物［22］。

基于上述內(nèi)容，推測(cè)ANGPTL3、Nrg4可能與腦梗死ICAS之間存在關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果顯示無狹窄組、輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組腦梗死病人血清ANGPTL3水平依次升高，血清Nrg4水平依次降低，且血清ANGPTL3水平與ICAS程度呈正相關(guān)，血清Nrg4水平與ICAS程度呈負(fù)相關(guān)，提示ANGPTL3、Nrg4可能參與ICAS病變過程，可反映腦梗死病人的ICAS程度。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組腦梗死病人血清ANGPTL3水平高于預(yù)后良好組，血清Nrg4水平低于預(yù)后良好組，且血清ANGPTL3水平與治療90 d Rankin評(píng)分呈正相關(guān)，血清Nrg4水平與治療90 d Rankin評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示ANGPTL3、Nrg4與腦梗死病人不良預(yù)后有關(guān)。此外，ROC曲線分析顯示，血清ANGPTL3、Nrg4水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)腦梗死病人預(yù)后不良的AUC分別為0.807，0.851，0.914，表明二者對(duì)腦梗死病人不良預(yù)后均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，且二者聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值更高。

綜上所述，腦梗死病人血清ANGPTL3水平升高，血清Nrg4水平降低，二者與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度密切相關(guān)，且是不良預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因素。本研究有望為ANGPTL3、Nrg4成為ICAS的生物標(biāo)志物提供參考依據(jù)。

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（收稿日期：2022-09-29）

（本文編輯王雅潔）