預(yù)測腎臟血管平滑肌脂肪瘤自發(fā)性破裂出血風(fēng)險列線圖模型的建立與評價

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，新疆烏魯木齊 830054）

A nomogram model for predicting spontaneous rupture and bleeding of renal angiomyolipoma

HOU Yakun，ZHOU Xingyu，GAO Yu，SONG Hongwen，LIU Qiang，WANG Yujie，WANG Wenguang

（Department of Urology，

The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China）

ABSTRACT：Objective To establish a risk model for predicting spontaneous rupture bleeding of renal angiomyolipoma （RAML） in order to better assess and deal with the risk.Methods The information of 436 RAML patients diagnosed during Jan.2018 and Dec.2022 was retrospectively analyzed.According to the inclusion and exclusion criteria，216 patients were included and divided into the rupture bleeding group （n=35） and non-rupture bleeding group （n=181）.The factors influencing spontaneous rupture bleeding were identified using univariate and multivariate analysis，and a nomogram was constructed accordingly with R language.The nomogram was evaluated using Calibration curve and area under the receiver operator characteristic curve （AUC）.Results It was found that clinical manifestations，tumor diameter，tumor convexity，tumor blood supply，and tuberous sclerosis complex （TSC） were significantly correlated with rupture bleeding.The Calibration curve fitted well with the nomogram.The AUC was 0.956 （95%CI：0.856-0.943），indicating that the nomogram had good statistical performance.Conclusion The model can effectively predict the risk of spontaneous rupture bleeding of renal angiomyolipoma.

KEY WORDS：renal angiomyolipoma；spontaneous rupture bleeding；nomogram；risk model；renal impairment

摘要：目的 建立并評價預(yù)測腎臟血管平滑肌脂肪瘤（RAML）自發(fā)性破裂出血的風(fēng)險模型，幫助臨床更好地評估患者疫情與應(yīng)對風(fēng)險。

方法 回顧性分析新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科2018年1月-2022年12月診斷為RAML的436例患者資料，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)最終有216例患者被納入研究，根據(jù)是否破裂出血分為非破裂出血組（181例）和破裂出血組（35例）。采用單因素和多因素分析影響

RAML自發(fā)性破裂出血的影響因素并根據(jù)R語言建立列線圖模型，使用Calibration曲線和

受試者工作特征曲線（ROC）線下面積（AUC）對模型進行評價。結(jié)果 研究發(fā)現(xiàn)臨床表現(xiàn)、腫瘤直徑、腫瘤外凸率、腫瘤血供、是否合并結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）與破裂出血顯著相關(guān)（P＜0.05），建立的列線圖Calibration曲線擬合度較好，AUC線下面積為0.956（95％CI：0.856～0.943），表明該模型具有良好的判別力。結(jié)論 本研究建立的列線圖模型可以幫助臨床

較好地預(yù)測RAML自發(fā)性破裂出血的風(fēng)險。

關(guān)鍵詞：腎血管平滑肌脂肪瘤；自發(fā)性破裂出血；列線圖；風(fēng)險模型；腎功能損傷

中圖分類號：R692 ""文獻標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2024.01.010

收稿日期：2023-03-23 """修回日期：2023-05-11

通信作者：王文光，主任醫(yī)師。E-mail：wwg0903@163.com

作者簡介：侯亞坤，碩士研究生在讀。研究方向：泌尿系腫瘤。E-mail：hou371025@163.com

腎臟血管平滑肌脂肪瘤（renal angiomyolipoma，RAML）起源于腎臟間質(zhì)細(xì)胞，是腎臟最常見的良性腫瘤。一般來說，在臨床診療中，對于有臨床癥狀、懷疑惡變、腫瘤≥4 cm或發(fā)生破裂出血的患者會采取積極治療，其余一般采取隨訪觀察［1］。破裂出血作為RAML最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，病情發(fā)展迅速，若患者未得到及時救治可導(dǎo)致腎臟切除甚至大出血死亡。而某些因素如有臨床表現(xiàn)者、伴有結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）、腫瘤外生性生長、瘤體最大徑≥4 cm以及豐富的腫瘤血供等可視為RAML破裂出血的高風(fēng)險因素［2］。提前預(yù)判這一嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險將顯著提升RAML患者的診治安全，因此我們建立了預(yù)測RAML破裂出血的模型，評價預(yù)測效能良好，現(xiàn)介紹如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1月—2022年12月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科診斷為RAML的436例患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過超聲和計算機斷層掃描（computed tomography，CT）臨床確診為RAML（超聲和CT發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)富含脂肪、血管等成分）；具有完整的病史資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腎癌、腎積水等其他腎臟疾病；因外傷導(dǎo)致RAML破裂出血；合并結(jié)石發(fā)生梗阻導(dǎo)致破裂出血。最終有216例RAML患者納入研究。若CT或術(shù)中發(fā)現(xiàn)明確出血征象，即腎周或包膜下有血腫或瘤體內(nèi)出血，則定義為破裂出血組（35例），未發(fā)生出血定義為非破裂出血組（181例）

1.2 觀察指標(biāo)

根據(jù)RAML的臨床特點以及可能對腎臟造成影響的疾病因素，本文收集了患者的年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、臨床表現(xiàn)、腹腔手術(shù)史、高血壓、糖尿病、腫瘤直徑（≤4 cm、＞4～＜7 cm、≥7 cm）、腫瘤外凸率（完全內(nèi)生、＜50%、≥50%）、腫瘤極位（上極、中上極、中極、中下極、下極）、是否多發(fā)、腫瘤位置（左側(cè)、右側(cè)、雙側(cè)）、是否伴有TSC、是否合并腎囊腫、腫瘤血供、血肌酐等臨床資料進行分析。

患者的臨床表現(xiàn)主要包括：腰痛、血尿、尿路刺激征、惡心嘔吐、休克等。腫瘤血供：通過超聲或CT發(fā)現(xiàn)腫瘤有明確分支動脈或小血管供血（圖1）。TSC的臨床診斷需包括2個主要特征或1個主要特征及2個以上次要特征，且僅有RAML無法診斷為TSC［3］。主要特征包括：①色素脫失斑（要求≥3處，直徑≥5 mm）；②血管纖維瘤（≥3個）或頭部纖維斑塊；③指（趾）甲纖維瘤（≥2個）；④鯊革斑；⑤多發(fā)性視網(wǎng)膜血管平滑肌脂肪瘤；⑥腦皮質(zhì)發(fā)育不良（皮質(zhì)結(jié)節(jié)，腦白質(zhì)放射狀移行線）；⑦室管膜下結(jié)節(jié)；⑧心臟橫紋肌瘤；⑨室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤；⑩淋巴管肌瘤?。築11RAML（≥2個）。次要特征包括：①“斑斕”皮損；②牙釉質(zhì)點狀凹陷（gt;3處）；③口腔纖維瘤（≥2個）；④視網(wǎng)膜色素斑；⑤非腎臟血管平滑肌脂肪瘤；⑥多發(fā)性腎囊腫。基因診斷：在非病變組織中發(fā)現(xiàn)TSC1或TSC2基因致病性突變。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計分析使用SPSS 25.0和R 4.2.2軟件。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗和正態(tài)概率圖評估數(shù)據(jù)的正態(tài)性。非正態(tài)分布的參數(shù)以中位數(shù)（四分位間距）表示。將單因素分析中Plt;0.05的變量納入多因素logistic分析，確定與破裂出血有關(guān)的變量。然后在建立的模型基礎(chǔ)上繪制諾莫圖。生成諾莫圖的校準(zhǔn)曲線和曲線下面積（area under curve，AUC），以顯示模型的預(yù)測效率。

2 結(jié) 果

2.1 影響RAML自發(fā)性破裂出血的單因素及多因素回歸分析

共216例RAML患者納入研究，以女性患者居多（174/216，80.6%），平均年齡（45±13）歲，其中未發(fā)生破裂出血者181例，發(fā)生破裂出血者35例。通過單因素分析對納入研究的16個影響因素進行分析發(fā)現(xiàn)與破裂出血有關(guān)的因素為臨床表現(xiàn)、腫瘤直徑＞4 cm、雙側(cè)腫瘤、腫瘤血供豐富、腫瘤外凸率、腫瘤多發(fā)、是否伴有TSC、血肌酐水平（P＜0.05，表1）。將上述8個與RAML自發(fā)性破裂出血有關(guān)的因素納入多因素logistic回歸方程得到臨床表現(xiàn)（P=0.003）、腫瘤直徑（≤4 cm vs.＞4～＜7 cm，P=0.026；≤4 cm vs.≥7 cm，P=0.002）、腫瘤外凸率（完全內(nèi)生vs.＜50%，P=0.874；完全內(nèi)生vs.≥50%，P=0.039）、腫瘤血供（P=0.006）、是否伴有TSC（P=0.012）與破裂出血顯著相關(guān)（表2）。

2.2 列線圖模型的構(gòu)建及預(yù)測效率

根據(jù)回歸分析結(jié)果構(gòu)建了預(yù)測RAML破裂出血的列線圖模型（圖2）。本列線圖模型的C指數(shù)為0.956，表明在預(yù)測RAML破裂出血方面有令人滿意的效率，校準(zhǔn)曲線顯示了預(yù)測破裂出血和實際破裂出血之間擬合度較好，表明預(yù)測RAML破裂出血具有理想的統(tǒng)計性能，AUC為0.956（95％CI：0.856～0.943），表明該模型具有良好的判別力（圖3）。

3 討 論

RAML主要由不同比例的脂肪、平滑肌組織、異常血管組成［4］。作為一種腎臟良性腫瘤，人們對RAML重視程度不夠高，但隨著時間的推移它的體積也可能會增大并伴發(fā)各種并發(fā)癥。破裂出血是RAML最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，甚至威脅到患者的生命。本研究旨在建立一種較為精確的RAML破裂出血的風(fēng)險預(yù)測模型，以期對高風(fēng)險RAML進行早期干預(yù)治療。本研究通過logistic單因素和多因素回歸分析，最終確定了5個與RAML破裂出血強相關(guān)的影響因素，即臨床表現(xiàn)、腫瘤直徑、腫瘤外凸率、腫瘤血供、是否伴有TSC。根據(jù)建立的回歸模型構(gòu)建了預(yù)測RAML破裂出血的列線圖，并通過Calibration曲線和AUC驗證該模型具有較好的統(tǒng)計性能。

RAML有破裂出血的風(fēng)險的臨床表現(xiàn)主要包括側(cè)腹疼痛、包塊、血尿及休克，也被稱為Wunderlich綜合征。MURRAY等［5］研究發(fā)現(xiàn)，約83%的患者表現(xiàn)為急性發(fā)作性腹痛，19%表現(xiàn)為血尿，11%的患者有休克的表現(xiàn)及體征。有研究顯示，在RAML破裂出血的患者中有超過一半的患者有腰痛、腰脹等臨床表現(xiàn)［6］，本文的研究結(jié)果與之類似，發(fā)生破裂出血的患者中有臨床表現(xiàn)者31例（88.6%）?？梢娪信R床表現(xiàn)與破裂出血的相關(guān)性較強，值得重視。

腫瘤直徑與腫瘤外凸率一直以來都被認(rèn)為與破裂出血密切相關(guān)［7-8］。目前，對于直徑＜4 cm的腫瘤，一般囑托患者隨訪治療，而對于≥4 cm或有癥狀的患者會采取相應(yīng)治療手段，而且≥4 cm的腫瘤更大概率發(fā)生破裂出血［9］。因此，多數(shù)研究者將腫瘤直徑4 cm作為破裂出血相關(guān)影響因素的界值。本研究參照腎臟RENAL評分及PADUA評分將腫瘤直徑進一步分為≤4 cm、＞4～＜7 cm、≥7 cm，結(jié)果可見＞4 cm患者發(fā)生破裂出血的概率為29.1%（34/117），其中＞4～＜7 cm的概率13.1%（8/61），≥7 cm為46.4%（26/56）。腫瘤直徑≥7 cm與RAML破裂出血相關(guān)性更強，腫瘤外凸率對RAML破裂出血的影響亦不容忽視，腫瘤突出于腎臟之外，缺乏腎包膜保護且外向生長空間不受限，腫瘤生長快，易受外力作用發(fā)生破裂出血［10］。本研究也表明腫瘤外凸率≥50%更易發(fā)生破裂出血，更應(yīng)該得到重視。

畸形血管是RAML的重要組成成分之一，亦是RAML發(fā)生破裂出血的重要影響因素［11］。尤其對于外生型RAML來說，其生長一般起源于腎皮質(zhì)，而腎皮質(zhì)血供相當(dāng)豐富，約占全部腎血供的90%，更利于給腫瘤提供有利的生長環(huán)境［12］。腎皮質(zhì)血流速度較髓質(zhì)大，這將加大對腫瘤畸形血管的沖擊，使血管更加脆弱，更易出血［13］。本研究顯示，未破裂出血和破裂出血組腫瘤血供豐富占比分別為27.6%和71.4%。

RAML伴有TSC約占所有RAML的20%［14］，其常表現(xiàn)為雙側(cè)受累、多發(fā)、生長速度明顯較快、體積較大［15］。張波等［16］研究發(fā)現(xiàn)，相對于單純的RAML，伴有TSC的RAML發(fā)生破裂出血的概率高出約5倍。倪建鑫等［17］通過研究RAML伴有TSC患者外周血DNA測序發(fā)現(xiàn)TSC1和TSC2基因突變與RAML破裂出血有關(guān)。TSC1和TSC2基因分別編碼血管平滑肌脂肪瘤蛋白和馬鈴薯球蛋白，在腎臟表達豐富可以引起細(xì)胞生長、分化紊亂，更易導(dǎo)致RAML破裂出血［18-19］。此外，王站等［20］研究發(fā)現(xiàn)RAML伴有TSC患者存在多個差異性表達的circRNA分子，ceRNA網(wǎng)絡(luò)可能參與調(diào)控RAML合并TSC的發(fā)生發(fā)展。本研究表明RAML破裂出血組伴有TSC的患者11例（11/35，31.4%）比RAML非破裂出血組伴TSC（8/181，4.4%）風(fēng)險高約17倍。對于RAML伴TSC患者，臨床上我們更應(yīng)該積極對待。

綜上所述，本文通過分析上述5個影響RAML破裂出血的因素繪制出初步預(yù)測RAML破裂出血的列線圖。經(jīng)過Calibration曲線和AUC驗證表明此預(yù)測模型具有較好的預(yù)測性能。臨床上我們通過患者的風(fēng)險因素能夠更為準(zhǔn)確地判斷患者發(fā)生破裂出血的概率及時做出正確的治療措施，對于患者預(yù)后及提高生活質(zhì)量幫助極大。若患者未得到及時治療可能會發(fā)生破裂出血導(dǎo)致丟失一側(cè)腎臟或大出血休克甚至死亡。一側(cè)腎臟切除后，對側(cè)腎臟功能1年內(nèi)下降33%左右，需要定期透析治療，極大地增加了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，降低了患者的生活質(zhì)量，同時也會增加其心血管疾病的發(fā)生率。本文建立此風(fēng)險預(yù)測模型以指導(dǎo)臨床醫(yī)生對何種患者需要早期干預(yù)，對提高患者生活質(zhì)量、保護患者生命意義重大。本研究為單中心數(shù)據(jù)，樣本有限，仍需要大量多中心樣本進行驗證，本文基于已有的危險因素分析，對RAML破裂出血收集的影響因素是否充足有待考證，另受樣本量限制缺乏外部驗證。

參考文獻：

［1］ RABENOU RA，CHARLES HW.Differentiation of sporadic versus tuberous sclerosis complex—associated angiomyolipoma［J］.AJR Am J Roentgenol，2015，205（2）：292-301.

［2］ 陳羽，丘少鵬，陳煒，等.腎血管平滑肌脂肪瘤破裂出血與臨床相關(guān)風(fēng)險因素的評估［C］.2016年廣東省醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)學(xué)術(shù)年會論文集，2016：95-96.

［3］ 中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會結(jié)節(jié)性硬化協(xié)作組.結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)腎血管平滑肌脂肪瘤診療與管理專家共識［J］.中國癌癥雜志，2020，30（1）：76-84.

［4］ 趙凱，郭珈銘，王振林，等.巨大腎錯構(gòu)瘤術(shù)前影像學(xué)特點以及后腹腔鏡手術(shù)技術(shù)要點（“大家泌尿網(wǎng)”觀看手術(shù)視頻）［J］.現(xiàn)代泌尿外科雜志，2020，25（10）：857-861.

［5］ MURRAY TE，DOYLE F，LEE M.Transarterial embolization of angiomyolipoma：a systematic review［J］.J Urol，2015，194（3）：635-639.

［6］ LEE KH，TSAI HY，KAO YT，et al.Clinical behavior and management of three types of renal angiomyolipomas［J］.J Formos Med Assoc，2019，118（1）：162-169.

［7］ RUUD BOSCH JLH，VEKEMAN F，DUH MS，et al.Factors associated with the number and size of renal angiomyolipomas in sporadic angiomyolipoma （sAML）：a study of adult patients with sAML managed in a Dutch tertiary referral center［J］.Int Urol Nephrol，2018，50（3）：459-467.

［8］ WOJCIECHOWSKA A，GRODZKA O，STROCZYN＇SKI M，et al.Angiomyolipoma rupture：does size always matter？［J］.Cent Eur J Urol，2021，74（1）：48.

［9］ TAKEBAYASHI S，HORIKAWA A，ARAI M，et al.Transarterial ethanol ablation for sporadic and non-hemorrhaging angiomyolipoma in the kidney［J］.Eur J Radiol，2009，72（1）：139-145.

［10］ 徐曉峰.預(yù)測散發(fā)性腎血管平滑肌脂肪瘤破裂出血的評分系統(tǒng)的構(gòu)建與臨床應(yīng)用［D］.重慶：重慶醫(yī)科大學(xué)，2020.

［11］ WANG C，LI X，PENG L，et al.An update on recent developments in rupture of renal angiomyolipoma［J］.Medicine，2018，97（16）：e0497.

［12］ 嚴(yán)亮，陳羽，張俊隆，等.腎血管平滑肌脂肪瘤破裂出血的臨床風(fēng)險因素分析［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2015，36（18）：2822-2825.

［13］ TAN H，KOKTZOGLOU I，PRASAD PV.Renal perfusion imaging with two-dimensional navigator gated arterial spin labeling［J］.Magn Reson Med，2014，71（2）：570-579.

［14］ MURRAY TE，LEE MJ.Are we overtreating renal angiomyolipoma：a review of the literature and assessment of contemporary management and follow-up strategies［J］.Cardiovasc Intervent Radiol，2018，41（4）：525-536.

［15］ VAGGERS S，RICE P，SOMANI BK，et al.Evidence-based protocol-led management of renal angiomyolipoma：A review of literature［J］.Turk J Urol，2021，47（Supp.1）：S9-S18.

［16］ 張波，王禾，張紹增，等.腎血管平滑肌脂肪瘤的臨床研究［J］.中華外科雜志，2004，42（8）：482-485.

［17］ 倪建鑫，嚴(yán)奉奇，郝春林，等.成年結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的腎血管平滑肌脂肪瘤患者外周血DNA測序的價值［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2022，30（4）：667-671.

［18］ LI S，ZHANG Y，WEI J，et al.Clinical and genetic analysis of tuberous sclerosis complex-associated renal angiomyolipoma in Chinese pedigrees［J］.Oncol Lett，2017，14（6）：7085-7090.

［19］ LI S，ZHANG Y，WANG Z，et al.Genotype-phenotype correlation of patients with tuberous sclerosis complex-associated renal angiomyolipoma：a descriptive study［J］.Hum Pathol，2018，82：61-67.

［20］ 王站，郭浩，蔡燚，等.結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)腎血管平滑肌脂肪瘤的circRNA表達譜及ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建［J］.中華泌尿外科雜志，2021，42（12）：925-931.

（編輯 郭楚君）