炎性指標在非小細胞肺癌患者預后中的臨床意義

軒曉倩, 趙君慧, 楊小茜

(青海大學附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科三病區(qū)，青海 西寧 810000)

肺癌是全球發(fā)病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤，嚴重威脅著人類健康[1]。其中，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌的85%，是肺癌最常見的病理類型[2]。隨著新的靶向藥物和免疫抑制劑的不斷涌現(xiàn)，NSCLC治療的選擇越來越多，但患者預后仍較差。研究表明，機體的炎癥反應與NSCLC的發(fā)生發(fā)展，甚至侵襲轉(zhuǎn)移等密切相關, 涉及基因毒性、異常修復、增殖和免疫監(jiān)視等過程[3-5]。早在19世紀，Virchow就發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)存在大量炎癥細胞，認為慢性炎癥是孕育腫瘤的搖籃[6]。21世紀初，炎癥被列為腫瘤十大特征之一, 炎癥微環(huán)境的直接促腫瘤作用得到普遍認可[7]。研究表明，腫瘤生長是一種不可逆的慢性炎癥反應過程，在慢性炎癥的持續(xù)作用下，可引起微小RNA (microRNA, miRNA)發(fā)生變化，即miR-155升高，導致參與DNA修復的蛋白水平下降，在細胞增殖過程中引發(fā)DNA損傷、細胞惡變[3，8]。同時，由炎癥介質(zhì)、自由基及趨化因子等形成的腫瘤微環(huán)境可維持和激活腫瘤的增殖活性[8]。肺癌與炎癥關系密切，是一種典型的炎癥相關性疾病，一方面，炎癥細胞參與腫瘤微環(huán)境的形成；另一方面，慢性肺部炎癥或炎性疾病也是肺癌高發(fā)病率的原因之一[9-10]。本研究通過對常見炎性指標對NSCLC預后的影響進行綜述，旨在為臨床診治提供依據(jù)。

1 炎性細胞對NSCLC預后的影響

1.1中性粒細胞-淋巴細胞比率(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR) 外周血NLR可用于腫瘤、創(chuàng)傷等多種疾病的預后評估，NLR升高會降低機體抗腫瘤能力，促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展：一方面，中性粒細胞具有促癌作用，在外周血中釋放一系列活性氧(reactive oxygen species, ROS)簇，當ROS生成超過系統(tǒng)中和、消除的能力時，就會發(fā)生氧化應激，導致肺部細胞穩(wěn)態(tài)變化，從而引起多種DNA損傷，誘導腫瘤細胞生成并增加腫瘤負荷[3]，同時通過各種旁分泌信號通路促進腫瘤細胞增殖、血管生成及細胞外基質(zhì)重塑，并為腫瘤細胞生殖提供充足的營養(yǎng)[10]；另一方面，中性粒細胞通過釋放ROS、精氨酸酶-1等，抑制淋巴細胞、NK細胞等多種免疫細胞[11]，而淋巴細胞是機體抗腫瘤的主要免疫組成部分，其數(shù)量減少會抑制機體免疫功能，易于腫瘤細胞轉(zhuǎn)移[12]。Weng等[13]研究表明，NLR可以獨立評估NSCLC患者的總生存期(overall survival，OS), 尤其是行手術治療的NSCLC，NLR越高，OS越短。Palomar-Abril等[14]認為NLR可用于放化療NSCLC預后的動態(tài)評價, NLR與OS、遠處轉(zhuǎn)移呈負相關。Fujimoto等[15]研究發(fā)現(xiàn)，免疫治療的NSCLC患者，治療前NLR<2.86組免疫相關不良反應(immune-related adverse events, irAEs)發(fā)生率明顯高于NLR≥2.86組，低NLR可能是irAEs的一個預測因素，影響免疫治療的NSCLC患者預后，與Gavrilov等[16]觀點一致。NLR水平升高代表機體高炎癥反應狀態(tài)與低免疫反應的失衡，是NSCLC預后不良的危險因素。

1.2淋巴細胞-單核細胞比率(lymphocyte to monocyte ratio，LMR) 外周血LMR是反映宿主免疫應答狀況的參數(shù)指標。淋巴細胞具有免疫識別功能，參與機體免疫防御、免疫監(jiān)視以及抗腫瘤等過程[17]。單核細胞，特別是在腫瘤微環(huán)境中分化形成的腫瘤相關巨噬細胞(tumor associatied mcrophagea，TAMs)不僅能夠促進腫瘤血管生成、細胞外基質(zhì)重塑，抑制免疫反應，增加癌細胞的侵襲能力從而利于腫瘤生長、轉(zhuǎn)移[18]，還可誘導調(diào)節(jié)性T細胞增多，幫助腫瘤細胞免疫逃逸。此外，TAMs產(chǎn)生骨黏連蛋白，通過調(diào)節(jié)細胞-基質(zhì)的黏附特性，形成一個可以促進腫瘤細胞遷移的環(huán)境，誘導轉(zhuǎn)移。Casanova-Acebes等[19]發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞能幫助腫瘤入侵肺組織，對早期肺癌的發(fā)生和肺癌的復發(fā)有重大影響。有研究發(fā)現(xiàn)，術后NSCLC患者中高LMR組的OS明顯長于低LMR組，尤其是在淋巴結轉(zhuǎn)移的NSCLC中[20]，提示LMR可能是評估晚期肺癌患者預后的可靠指標。張利平[21]研究表明，肺癌患者LMR水平顯著低于良性疾病患者，且LMR與腫瘤浸潤程度、淋巴結轉(zhuǎn)移、臨床分期顯著相關，肺癌病理分期越晚，LMR水平越低，提示LMR降低可作為肺癌進展的指標。

1.3血小板-淋巴細胞比率( platelet to lymphocyte ratio，PLR) 外周血PLR代表促腫瘤反應和抗腫瘤免疫功能之間的平衡。血小板作為炎癥反應的參與者, 釋放大量的炎性介質(zhì)和細胞因子促進腫瘤細胞的聚集、生殖和血管生成；同時, 血小板通過抑制T細胞功能幫助腫瘤細胞免疫逃逸，血小板癌細胞復合體保護腫瘤細胞免受NK細胞殺傷并形成保護層與免疫防御系統(tǒng)隔離，有利于其在循環(huán)血液中的存活，促進腫瘤轉(zhuǎn)移[22]。而淋巴細胞，尤其是T淋巴細胞可以通過激發(fā)抗腫瘤免疫活性來抑制腫瘤進展，延長患者生存期[23]。目前，PLR在NSCLC預后方面的價值已被多項研究證實。徐小峰等[24]研究表明，低PLR的晚期NSCLC患者一線化療的有效率及疾病控制率均明顯優(yōu)于高PLR者。ochowski等[25]研究發(fā)現(xiàn)，對于手術治療的NSCLC， PLR值與患者中位OS呈負相關，似乎是一個獨立的預后因素。Liu等[26]研究表明，PLR是表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變的晚期NSCLC患者的獨立預后因素，PLR≥190的EGFR突變的晚期NSCLC患者無進展生存期短于PLR<190者。既往只有EGFR突變作為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)靶向治療療效和毒性的有效預測指標，而越來越多的研究證實了PLR在EGFR突變的晚期肺癌患者預后中的預測作用。能否通過預處理PLR使患者得到更好的預后，值得進一步的研究。

1.4系統(tǒng)炎癥指數(shù)(system inflammation index，SII) SII是一項全身免疫炎性反應狀態(tài)的綜合指標，由血小板和中性粒細胞計數(shù)的乘積與淋巴細胞計數(shù)的比值計算得到的，與其他炎癥指標相比，SII在NSCLC患者預后中的預測作用更全面。研究表明，高SII意味著NSCLC患者預后不良，此時，機體炎性反應與免疫狀態(tài)失衡，非特異性炎性反應途徑被激活而適應性免疫反應途徑受到抑制，從而促進腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[27]。Coutu等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在三聯(lián)療法的Ⅲ期NSCLC患者中，低SII者中位OS及無進展生存期長于高SII者，低SII是患者預后良好的預測因素。李影等[29]認為，SII與NSCLC患者腫瘤分化程度低、TNM分期晚、卡氏功能狀態(tài)(KPS)評分低、體重減輕有關。因此，依據(jù)SII水平預測患者預后，在治療前對患者進行危險分級，進行個體化治療，將可能延長患者OS。

1.5晚期肺癌炎癥指數(shù)(advanced lung cancer inflammatory index, ALI) ALI是患者體重指數(shù)(body mass index, BMI)和白蛋白(albumin, ALB)的乘積與NLR的比值，ALI已成為NSCLC患者的新型預后生物標志物，與全身系統(tǒng)性免疫反應呈負相關。一項Meta分析顯示，低ALI的肺癌患者生存時間較短，其OS、無進展生存期、無復發(fā)生存期均較短[30]。Mandaliya等[31]發(fā)現(xiàn)，ALI增加1個單位可導致患者死亡風險增加4%。ALI是肺腺癌患者切除術后不良預后的獨立預測因素，建議低ALT的患者無論癌癥分期如何，都應仔細隨訪[32]。目前，ALI對評估術后肺癌患者預后的潛力也逐漸闡明，但關于ALI動態(tài)變化與NSCLC預后方面的研究較少，可能成為以后的研究熱點之一。

2 炎性蛋白對NSCLC預后的影響

2.1C反應蛋白(C-reactive protein，CRP) CRP是一種急性時相反應蛋白，作為全身炎癥反應的標志物，其水平的升高與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關。由機體創(chuàng)傷、感染或腫瘤等各種內(nèi)源性和外源性的刺激產(chǎn)生并釋放炎性介質(zhì)及細胞因子，作用于淋巴細胞和基質(zhì)細胞，進一步活化炎性細胞并釋放腫瘤壞死因子、白介素-1、白介素-6及巨噬細胞炎性反應蛋白等細胞因子，刺激肝臟產(chǎn)生CRP，引起CRP升高[33]。另外，炎性反應相關的氧化壓力及活化后的炎性反應通路可使抑癌基因失活，或通過抑制調(diào)控DNA修復及細胞凋亡相關蛋白的翻譯后修飾，促進腫瘤細胞遷移、血管滲透和血管形成，從而促進腫瘤細胞增殖，抑制凋亡，引起腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移[34]。在肺癌患者中，CRP也可以由惡化的肺上皮細胞生成，對肺癌的預后評估具有較大意義。劉麗榮等[35]研究表明，CRP增高是晚期NSCLC患者獨立的不良預后因素，系統(tǒng)性炎癥反應越強烈，CRP水平越高，對化療反應性越差，其總體和疾病特異性生存率越低，預后越差。有研究發(fā)現(xiàn)，CRP與肺癌分期及轉(zhuǎn)移存在相關性，Ⅰ/Ⅱ肺癌患者的CRP低于Ⅲ/Ⅳ肺癌患者，且無轉(zhuǎn)移的肺癌患者的CRP低于有轉(zhuǎn)移的肺癌患者[36]。目前，CPR與肺癌患者預后的關系仍需要大樣本的前瞻性研究來證實。

2.2格拉斯哥預后評分( Glasgow prognostic score，GPS)與改良格拉斯哥預后評分(modified Glasgow prognosis score，mGPS) GPS是結合了血清CRP和白蛋白(ALB)，用于衡量機體慢性炎癥反應和營養(yǎng)狀況的一項綜合指標，把患者的炎性狀態(tài)分為3級：CRP≤10 mg/L且ALB≥35 g/L，為0分；CRP≤10 mg/L且ALB<35 g/L或CRP>10 mg/L且ALB≥35 g/L，為1分；CRP>10 mg/L且ALB<35 g/L，為2分。mGPS是在GPS的基礎上提出的，由于肺癌患者出現(xiàn)單獨的低ALB血癥并不多見，于是將CRP≤10 mg/L且ALB<35 g/L得分由1分降為0分，即與GPS不同的是僅有CRP>10 mg/L且ALB≥35 g/L為1分。Leung等[37]研究發(fā)現(xiàn)，mGPS是不能手術的NSCLC患者腫瘤特異性生存率的重要預測因子。Fan等[38]提出，GPS和mGPS均與NSCLC患者生存率顯著相關, 而GPS在預測可手術和不能手術的NSCLC患者的生存率方面優(yōu)于mGPS。Takamori等[39]也認為GPS在預測NSCLC患者OS方面優(yōu)于mGPS，與mGPS相比，在接受免疫治療的NSCLC患者中，GPS是更可靠的預后因素。Kishi等[40]研究表明，mGPS升高與肺癌患者OS縮短和遠處轉(zhuǎn)移明顯相關，低mGPS較高mGPS患者的3年生存率低(66.4% vs 44.5%)。盡管初步證實了GPS及mGPS在肺癌預后中的預測價值，但能否通過營養(yǎng)支持治療延長患者的生存期值得進一步研究。

2.3C反應蛋白-白蛋白比率(C reactive protein to albumin ratio，CAR) CAR是反映機體炎癥和營養(yǎng)狀況的指標。當炎性信號長期持續(xù)存在時，蛋白質(zhì)合成和分解代謝平衡破壞導致肌肉減少。此時，伴隨著ALB水平下降及體重、瘦組織(除脂肪以外身體其他成分)逐漸減少，導致癌癥患者治療的毒副反應及死亡率增加。CAR可以作為初步判斷肺癌患者預后狀況的指標，對臨床決策的制定提供幫助。王彥等[41]發(fā)現(xiàn)，治療前高CAR可能是亞洲肺癌患者預后不良的預測指標之一。Matsubara等[8]報道，CAR與NSCLC患者術后不良預后有關，且高CAR與肺癌分期及淋巴結轉(zhuǎn)移呈正相關。Araki等[42]研究顯示，對于二線免疫治療的NSCLC患者，部分緩解者CAR較基線水平顯著降低，進展者顯著升高，評估CAR可以預測免疫治療療效和患者生存期。Ni等[43]認為，GPS、mGPS、NLR、PLR和LMR是晚期NSCLC患者的可靠預后指標，CAR是晚期NSCLC患者OS的獨立危險因素，更能反映NSCLC患者的預后情況。

2.4預后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index, PNI) PNI又稱為“小野寺指數(shù)”，PNI=血清ALB(g/L)+5×外周血淋巴細胞總數(shù)(×109/L)，是一種反映營養(yǎng)免疫狀態(tài)的指標，與各種實體瘤的治療效果和遠期預后有顯著的相關性，可以用于判斷肺癌患者的預后。ALB是反映人體炎性反應和營養(yǎng)狀況最簡單有效的指標，而淋巴細胞可降低癌細胞的毒性反應，若兩者均降低則會削弱全身免疫系統(tǒng)，促進癌細胞免疫逃逸，最終影響患者預后及生存期。王曉蘭等[44]對術前PNI、GPS在NSCLC患者中的預后意義進行評估時發(fā)現(xiàn)，PNI≤45.0與NSCLC患者不良預后顯著相關(3年生存率: 66.5% vs 92.6%)，同時Sun等[45]將PNI≤45.0定義為中度至重度營養(yǎng)不良。有研究發(fā)現(xiàn)，預處理PNI是轉(zhuǎn)移性NSCLC患者接受一線化療后預后的獨立影響因素[46]。因此，PNI可以作為NSCLC患者臨床實踐中的一項價廉、簡便、實用且易于計算的血液學指標。

3 小結

近年來，眾多國內(nèi)外學者對NSCLC的預后因素進行了廣泛研究，初步證實了炎性指標對NSCLC的發(fā)生發(fā)展有著重要作用，這些指標客觀反映了機體免疫狀態(tài)與炎癥微環(huán)境對NSCLC預后的影響，是臨床上常見的檢測指標，且具有價廉、簡便、實用、患者依從性好等優(yōu)點，對預測患者預后、采取個體化治療方案，減少腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移和提高患者生活質(zhì)量等具有重要意義。但是，關于炎性指標與NSCLC預后相關的各項研究大多是以炎性指標水平高低的方式粗略判斷患者的預后情況，并沒有制定統(tǒng)一、規(guī)范的截點值。因此，尚需設計更好、樣本更大的前瞻性多中心研究來探討炎性指標對NSCLC患者的預后價值，從而為NSCLC的精準治療提供理論依據(jù)。