根除幽門螺桿菌對患者胃腸道微生態(tài)影響的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

胡國和,裴靜波

胡國和,浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬江南醫(yī)院 浙江省杭州市 310053

裴靜波,浙江中醫(yī)藥大學(xué)濱江學(xué)院附屬江南醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省杭州市 311201

0 引言

胃內(nèi)是酸性環(huán)境,人們過去普遍認(rèn)為大多數(shù)細(xì)菌不能在胃中定植,因此胃是一個無菌器官[1].但隨著高通量序列分析技術(shù)和宏基因組學(xué)在微生物學(xué)中的應(yīng)用,人們逐漸認(rèn)識到胃中定值著豐富的微生物群落[2,3].但臨床對胃微生物群作用的認(rèn)識尚淺,有待進(jìn)一步探索.幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)可在胃的酸性環(huán)境中存活,誘發(fā)黏膜慢性活動性炎癥,誘發(fā)胃腸道潰瘍、胃腺癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等[4].臨床證實H.pylori還與體內(nèi)微量元素代謝、血液系統(tǒng)疾病等相關(guān)[5].然而H.pylori感染存在地區(qū)差異,亞洲和拉丁美洲的感染率較高,而美國和歐洲的感染率較低,有待進(jìn)一步研究[6].

1 H.pylori感染對胃內(nèi)菌群的影響分析

H.pylori是一種微需氧螺旋革蘭氏陰性菌,可以通過自身的脲酶產(chǎn)生氨,并有效地在胃中定植.H.pylori感染會對胃黏膜和胃液中的微生物群構(gòu)成產(chǎn)生不良影響[7-9].比如,在感染H.pylori的無菌無病原體級胰島素胃泌素轉(zhuǎn)基因小鼠中,發(fā)現(xiàn)其胃微生物群發(fā)生顯著變化,并且通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)H.pylori與胃微生物群的相互作用可能影響其致病性[10].另外,在感染H.pylori患者中,發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)細(xì)菌群落結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯變化,包括胃微生物群的多樣性降低、微生物結(jié)構(gòu)改變、優(yōu)勢菌的相對豐度降低以及免疫炎性反應(yīng)等[11-16].這些研究結(jié)果[10-16]提示,胃菌群的變化可能在H.pylori感染引起的胃部疾病進(jìn)展中起重要作用,但H.pylori感染與胃微生物群在臨床中的因果關(guān)系和具體作用機(jī)制尚不清楚[17-19],需要進(jìn)一步研究.

2 H.pylori根除治療對胃腸道微生物的短期影響

H.pylori根除方案包括三聯(lián)療法、含鉍劑四聯(lián)療法、伴同療法、雜合療法以及二聯(lián)療法等.Sharma等[20]研究表明,不同的H.pylori根除方案均能對胃腸道菌群的構(gòu)成產(chǎn)生短期影響,但影響時間以及其作用(有益或無益)并不相同.有學(xué)者對10例H.pylori陽性患者進(jìn)行為期14 d的四聯(lián)根除治療,結(jié)果顯示H.pylori根除14 d后,H.pylori感染引起的胃腸道中微生物失衡得以恢復(fù)[21,22].但有學(xué)者持相反的結(jié)果,他們對H.pylori陽性患者分別采用三聯(lián)療法和含鉍劑四聯(lián)療法進(jìn)行為期7 d的H.pylori根除治療,結(jié)果表明在根除治療結(jié)束的8 d-13 d后,胃腸道微生物群的多樣性和相對豐度均減少[23].另外,Hu等[24]表示含鉍四聯(lián)療法在短期內(nèi)對胃腸道微生物群的影響較三聯(lián)療法明顯降低.與之相反,Guillemard等[25]則表示不同H.pylori根除方案均對胃腸道微生物群有顯著的短期影響,但影響程度各不相同,三聯(lián)治療的影響小于含鉍劑四聯(lián)療法和伴同療法,而二聯(lián)療法的影響小于三聯(lián)治療,他們推測造成這種現(xiàn)象可能與抗生素的種類以及胃腸道微生物群的穩(wěn)定性和恢復(fù)力等因素有關(guān).基于胃腸道微生物群多樣性和穩(wěn)定性在H.pylori陽性患者康復(fù)與復(fù)發(fā)中扮演重要角色,因此,在選擇H.pylori根除方案時有必要明確其對胃微生物群的影響,并探索其具體作用機(jī)制,以期為優(yōu)化臨床治療方案提供參考.

3 H.pylori根除治療對胃腸道微生物的長期影響

一些研究表明[26,27],H.pylori根除治療6 mo后的H.pylori陽性患者胃腸道微生物群多樣性相比于基線水平未發(fā)生顯著變化,僅一些微生物種類發(fā)生了相對豐度的變化.而Li等[28]研究發(fā)現(xiàn),在接受三聯(lián)治療的H.pylori陽性患者中,根除治療后一年內(nèi)腸道菌群變化α多樣性和β多樣性雖可恢復(fù),但實施含鉍四聯(lián)治療和同步治療方案的患者的上述變化并不符合恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn);特別是H.pylori根除治療6 mo后的胃腸道微生物群α多樣性表現(xiàn)出較根除前更為明顯,β多樣性雖有所改善,但放線菌門和厚壁菌門的相對豐度高于治療前,而變形菌門和擬桿菌門的相對豐度下降;這一研究提示三聯(lián)療法可能對胃腸道菌群的長效影響相對較小,但此研究仍有待進(jìn)一步擴(kuò)大臨床樣本和納入更多患者資料以進(jìn)行更多的探索來證實.由于目前關(guān)于H.pylori陽性患者行不同的H.pylori根除方案對胃腸道微生物的長期影響的研究偏少,且現(xiàn)存的研究由于入組患者的根治后的時間偏差、H.pylori狀態(tài)以及患者自身因素的差異,導(dǎo)致出現(xiàn)的結(jié)論也不一致,因此,選擇臨床H.pylori根治治療方案時應(yīng)根據(jù)患者自身情況更加謹(jǐn)慎的選取方案.

4 H.pylori根除治療對特殊人群胃腸道微生態(tài)的影響

Maastricht V共識提出根除H.pylori可能會對正常胃腸微生物群產(chǎn)生不良影響,造成短期不良的臨床結(jié)局,因此對于胃腸微生態(tài)不穩(wěn)定的免疫缺陷性患者或老年人群以及胃腸微生態(tài)不成熟的嬰幼兒應(yīng)當(dāng)慎重給予根除H.pylori治療[29].

目前,臨床實踐中關(guān)于胃腸道微生物群對兒童青少年影響的研究有限,只有研究結(jié)果表明,根除H.pylori對兒童青少年H.pylori陽性患者的胃腸道微生物群的影響與成人組相似[30].在分析6-18歲H.pylori陽性患者的臨床數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn),在根除治療期后,腸道微生物群多樣性發(fā)生了顯著變化,在6 wk時達(dá)到基線水平,在52 wk時完全恢復(fù),考慮到H.pylori根除處理2 wk后,擬桿菌們和厚壁菌門的豐度顯著下降,而變形菌門的豐度顯著增加,這可能與碳水化合物代謝和能量代謝基因表達(dá)水平下降有關(guān),上述過程也可能導(dǎo)致腸道菌群失衡,具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[31].有學(xué)者對8名H.pylori陽性青少年患者進(jìn)行了為期7 d的三聯(lián)根除H.pylori治療,發(fā)現(xiàn)胃腸道微生物群的多樣性在根除后7 d內(nèi)下降,而在2 mo后恢復(fù)到基線水平[32].也有學(xué)者認(rèn)為,三聯(lián)療法、序貫療法、含鉍劑四聯(lián)療法和伴同療法對H.pylori陽性患者的胃腸道微生物群的影響比較,發(fā)現(xiàn)在根除后第14 d,各組受影響的胃腸道微生物群α多樣性明顯減少.以上研究提示根除H.pylori方案對兒童和青少年的長期影響有待進(jìn)一步考察[33].

老年人群通常存在潛在的基礎(chǔ)疾病、多種藥物以及多種抗生素使用史,因此目前對老年患者進(jìn)行的H.pylori根除的臨床研究主要是以圍繞治療有效性和安全性展開,而探討H.pylori根除治療對胃腸道微生物群的影響相對較少[34].有學(xué)者對40例老年H.pylori陽性患者進(jìn)行了為期7 d的三聯(lián)H.pylori根除治療,結(jié)果顯示,根除后腸道細(xì)菌豐度明顯增加,而擬桿菌、雙歧桿菌、梭菌、乳桿菌和消化球菌豐度下降,多重耐藥易發(fā)生,根除H.pylori對胃腸道菌群有長期影響.其次在上述研究中,1例患者在H.pylori根除后發(fā)生白色念珠菌含量增加,2例患者發(fā)生金黃色葡萄球菌含量增加,且耐藥菌攝入量增加;這可能與老年人群胃腸道屏障功能下降與抗生素使用史引起的胃腸道菌群失衡有關(guān)[35].因此對老年人群根除H.pylori前,有必要了解他們的抗生素使用史,以降低臨床中出現(xiàn)的胃腸道微生態(tài)波動.

5 降低H.pylori根除治療對H.pylori陽性患者胃腸道微生態(tài)影響的策略

有研究表明[25,36,37],在H.pylori根除方案中添加益生菌可緩解H.pylori陽性患者在H.pylori根除治療后的胃腸道微生態(tài)的波動,促進(jìn)微生物群快速恢復(fù)到基線水平,并證實益生菌可以改善胃腸道微生物群的多樣性.且有學(xué)者探索了含鉍四聯(lián)療法與嗜酸乳桿菌輔助結(jié)合治療,結(jié)果表明在實施四聯(lián)療法之前、期間和之后添加嗜酸乳桿菌均對H.pylori陽性患者的胃腸道微生物群均有積極的影響,可有效提高微生物群的多樣性,且在根除H.pylori處理的同時添加嗜酸乳桿菌的處理方案對促進(jìn)有益菌和還原菌的增加有更好的效果[38].也有學(xué)者在含魏螨制劑的四聯(lián)治療方案中添加糞便腸球菌和枯草芽孢桿菌,結(jié)果表明,治療14 d后,患者的胃腸道微生物群α多樣性和β多樣性發(fā)生了顯著變化,并在第8周恢復(fù)到基線水平[39].上述結(jié)果提示,在H.pylori根除治療中添加益生菌可降低有害菌豐度,增加有益菌豐度,促進(jìn)微生物多樣性恢復(fù)到基線水平.而對于老年人群或胃腸道菌群不穩(wěn)定人群,考慮到胃腸道菌群失衡和自我恢復(fù)能力弱,增加益生菌同樣十分重要.但目前臨床實踐中益生菌的種類、劑量、療程、添加次數(shù)尚未統(tǒng)一,同時H.pylori感染的發(fā)生具有地域性,這些因素都會影響臨床結(jié)果,未來需要進(jìn)一步的探索.

6 結(jié)論

H.pylori根除治療對胃腸道菌群的影響日益凸顯,尤其是關(guān)于根除H.pylori治療是否會對胃腸道菌群產(chǎn)生長期影響的問題值得進(jìn)一步關(guān)注和深入研究.在實施H.pylori根除治療之前,應(yīng)全面評估胃腸道菌群的平衡和穩(wěn)定性,并制定有針對性的根除計劃或適當(dāng)添加菌群制劑.然而,不同種族和地域人群中益生菌添加劑量、根治療程以及H.pylori根除方案仍需進(jìn)一步探索以確定.