益腎化瘀促孕湯治療多囊卵巢綜合征性不孕臨床研究

謝敏霞，崔冬雯，鄭爭(zhēng)爭(zhēng)，羅芳萍，孫玉香

1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510120

2. 梅州市梅縣區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，廣東 梅州 514700

3. 廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院中醫(yī)科，廣東 湛江 524000

多囊卵巢綜合征（PCOS）影響育齡期女性生殖和內(nèi)分泌功能，表現(xiàn)為多毛、痤瘡、月經(jīng)稀少甚至閉經(jīng)，影響女性及其子代的身體健康[1]。PCOS 易引發(fā)排卵障礙性不孕癥，研究表明25%～30%的不孕癥患者病因?yàn)榕怕颜系K[2]。本病病機(jī)復(fù)雜，目前認(rèn)為與腎上腺內(nèi)分泌功能異常、下丘腦-垂體-卵巢軸異常相關(guān)[3]。近年來，慢性低度炎癥反應(yīng)與PCOS 的關(guān)系已得到證實(shí)，表現(xiàn)為白細(xì)胞介素-6（IL-6）等促炎性因子水平升高[4]。PCOS 屬于中醫(yī)學(xué)閉經(jīng)、不孕癥等范疇，其關(guān)鍵病機(jī)為腎虛，腎虛則元?dú)獠蛔?，臨床證型以腎虛血瘀證多見[5-6]。益腎化瘀促孕湯是梅州市梅縣區(qū)中醫(yī)醫(yī)院治療腎虛血瘀型PCOS 的經(jīng)驗(yàn)方，本研究觀察該方治療PCOS的臨床療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[7]制定PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)。滿足以下3 項(xiàng)中的2 項(xiàng)即可確診：①無排卵或稀發(fā)排卵；②存在多毛、痤瘡、皮膚粗糙等高雄激素血癥表現(xiàn)；③彩超見卵巢體積大于10 mL，且卵泡（直徑2～9 mm）數(shù)量不小于12個(gè)。不孕癥：患者與配偶同居2年以上，在未采取避孕措施的前提下未受孕。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)辨證為腎虛血瘀證[8]。主癥：月經(jīng)量偏少，甚至停閉經(jīng)，經(jīng)色偏黑伴血塊；次癥：行經(jīng)前期少腹疼痛，腰膝酸軟，血塊排出后可緩解，性欲冷淡，淡紫舌，有瘀斑，苔厚膩，脈細(xì)澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；所有患者均為住院治療；年齡18～65歲；簽署受試知情同意書，已知曉研究風(fēng)險(xiǎn)；4周內(nèi)未接受其他研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)合并子宮惡性腫瘤、子宮肌瘤者；對(duì)本研究涉及的藥物過敏者；肝功能異常者；既往因PCOS 已行手術(shù)治療者；伴有精神癥狀不能配合治療者。

1.5 一般資料選取2019 年6 月—2022 年4 月梅州市梅縣區(qū)中醫(yī)醫(yī)院收治的PCOS 性不孕患者132 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各66 例。對(duì)照組年齡25～43歲，平均（34.19±4.74）歲；體質(zhì)量49～84 kg，平均（58.14±5.07）kg；病程1～7 年，平均（2.94±0.84）年；平均體質(zhì)量指數(shù)24.37±1.84。觀察組年齡24～42歲，平均（34.69±4.93）歲；體質(zhì)量50～86 kg，平均（57.52±5.28）kg；平均體質(zhì)量指數(shù)24.62±1.69。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過梅州市梅縣區(qū)中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)治療?？肆_米芬（塞浦路斯高特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021107，批號(hào)20190302、20211105）50 mg，從撤退性出血或月經(jīng)第2～5 天時(shí)開始服用，連用5 d，每天1 次，必要時(shí)遵醫(yī)囑用100 mg。應(yīng)用彩超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，使用促性腺激素（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H10940274）促排卵，最大卵泡直徑18 mm 時(shí)肌注5 000 U促排卵。

2.2 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予益腎化瘀促孕湯治療。處方：熟地黃、淫羊藿、巴戟天、女貞子、桑寄生、丹參、菟絲子、雞血藤各15 g，川芎10 g，炙甘草6 g。中藥飲由梅州市梅縣區(qū)中醫(yī)醫(yī)院中藥房煎制，每天1劑，12周為1個(gè)療程，治療1個(gè)療程。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①妊娠率、排卵率。由醫(yī)院B 超室檢測(cè)完成，均由同一名工作10 年以上超聲科醫(yī)師完成檢查，采用邁瑞DC-7T 多普勒儀檢測(cè)，監(jiān)測(cè)卵泡形成情況。妊娠：血液中人絨毛膜促性腺激素（HCG）陽性，數(shù)值明顯升高，并且B超可見宮腔內(nèi)胚芽、孕囊或胎心。②炎癥指標(biāo)。治療前后采集空腹靜脈血5 mL，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）水平，試劑盒購(gòu)自上海研卉公司，批號(hào)20190201、20190404、20190603。③性激素指標(biāo)。治療前后留取空腹靜脈血液標(biāo)本5 mL，采用全自動(dòng)生化分析儀（南京頤蘭貝生物科技有限責(zé)任公司，型號(hào)AS-800）檢測(cè)血清雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平，并計(jì)算LH/FSH。④子宮內(nèi)膜容受性。治療前后采用彩超測(cè)定子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流阻力、子宮內(nèi)膜A型比例、排卵日子宮內(nèi)膜厚度。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 2 組排卵率、妊娠率比較見表1。觀察組排卵率為94.94%，高于對(duì)照組74.24%（P＜0.05）；觀察組妊娠率為84.85%，高于對(duì)照組66.67%（P＜0.05）。

表1 2組排卵率、妊娠率比較 例（%）

4.2 2組治療前后血清TGF-β1、IL-6、SHBG 水平比較見表2。治療前，2 組血清TGF-β1、IL-6、SHBG 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清TGF-β1、IL-6 水平較治療前降低，SHBG 水平較治療前升高（P＜0.05）；且觀察組血清TGF-β1、IL-6 水平低于對(duì)照組，SHBG 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2組治療前后血清TGF-β1、IL-6、SHBG水平比較（± s）

表2 2組治療前后血清TGF-β1、IL-6、SHBG水平比較（± s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

組 別對(duì)照組觀察組例數(shù)66 66 TGF-β1（ng/L）治療前601.95 ± 89.38 603.18 ± 90.41治療后41.64 ± 6.16①50.08 ± 5.87①②治療后527.81 ± 76.24①394.69 ± 91.18①②IL-6（pg/mL）治療前91.81 ± 10.65 92.37 ± 10.27治療后72.15 ± 8.95①53.62 ± 11.51①②SHBG（nmol/L）治療前32.76 ± 5.97 33.36 ± 5.69

4.3 2 組治療前后性激素比較見表3。治療前，2 組血清E2、LH、LH/FSH 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清E2、LH、LH/FSH 較治療前降低（P＜0.05）；且觀察組血清E2、LH、LH/FSH低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2組治療前后性激素水平比較（± s）

表3 2組治療前后性激素水平比較（± s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

組 別對(duì)照組觀察組例數(shù)66 66 E2（pg/mL）治療前114.62 ± 16.81 115.18 ± 16.64治療后1.59 ± 0.33①1.24 ± 0.27①②治療后93.13 ± 11.67①74.75 ± 8.14①②LH（IU/L）治療前6.15 ± 0.97 6.81 ± 0.89治療后4.87 ± 0.71①2.76 ± 0.57①②LH/FSH治療前2.45 ± 0.43 2.51 ± 0.47

4.4 2 組治療前后子宮內(nèi)膜容受性比較見表4。治療前，2 組子宮內(nèi)膜容受性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流阻力較治療前降低，排卵日子宮內(nèi)膜厚度較治療前升高（P＜0.05）；且觀察組子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流阻力低于對(duì)照組，排卵日子宮內(nèi)膜厚度高于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后，2組A型內(nèi)膜比例較治療前升高（P＜0.05），且觀察組A 型內(nèi)膜比例高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2組治療前后子宮內(nèi)膜容受性比較

5 討論

不孕癥發(fā)生與工作壓力增加、現(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏加快和生育觀念轉(zhuǎn)變因素相關(guān)。PCOS 性排卵障礙是引起不孕癥的主要病因，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要通過藥物誘發(fā)排卵，但易導(dǎo)致妊娠晚期流產(chǎn)率增加、早產(chǎn)率增加、卵巢過度刺激綜合征和妊娠合并癥增加等，在臨床使用上存在限制，聯(lián)合中醫(yī)藥治療有助于提高療效[9]。

PCOS 性不孕屬于中醫(yī)學(xué)閉經(jīng)、不孕癥等范疇，病位在子宮，腎虛是發(fā)病的基礎(chǔ)，腎虛則沖任失調(diào)，胞胎失養(yǎng)而發(fā)病?！兜は姆ā吩唬骸胺适D人……，閉塞子宮?！蹦I-天癸-沖任-胞宮軸功能正常是維持子宮正常受孕的基礎(chǔ)，腎主藏精，主生殖，為先天之本。卵子是生殖之精，腎虛日久則先天之精合成不足、元?dú)獠皇ⅲ叙鰷?，?dǎo)致卵子排出障礙，因此腎虛血瘀是本病的常見證型。益腎化瘀促孕湯中熟地黃補(bǔ)益肝腎、固精縮尿，促進(jìn)元?dú)庑迯?fù)，為君藥。淫羊藿溫腎助陽、益精血，與巴戟天合用則溫補(bǔ)腎陽之力增；菟絲子明目、溫腎助陽，并且有固精縮尿功效，加強(qiáng)全方溫腎之力；女貞子滋補(bǔ)肝腎，與淫羊藿等溫腎陽藥合用則陰陽同調(diào)，且陽氣化生不絕，合為臣藥。桑寄生補(bǔ)益肝腎、祛風(fēng)濕；雞血藤補(bǔ)血通絡(luò)，標(biāo)本兼顧，既可化瘀以治標(biāo)，又可養(yǎng)血以扶正；丹參、川芎氣血同調(diào)，前者為各類瘀血治療的要藥，且性偏寒，可避免瘀血化熱，輔用川芎辛香溫潤(rùn)，化瘀止痛；合為佐藥。炙甘草為使藥。全方共奏益腎養(yǎng)精、化瘀助孕功效。研究表明，丹參中的丹參酮、川芎中的川芎嗪可改善微循環(huán)，抗炎性損傷[10]；熟地黃可提高免疫力，具有抗應(yīng)激作用，且可平衡下丘腦-垂體-卵巢軸功能[11]。

研究發(fā)現(xiàn)PCOS 患者存在纖維化，而此是促進(jìn)病情進(jìn)展的重要機(jī)制，TGF-β1 是一種可經(jīng)多途徑加速細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分合成的多效應(yīng)物質(zhì)，是纖維化形成的啟動(dòng)因子[12]。卵巢纖維化機(jī)制復(fù)雜，TGF-β1對(duì)于EMC 代謝有雙重作用，可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）功能活化，增加蛋白酶抑制劑分泌，TGF-β1 在腫瘤、硬皮病、系統(tǒng)性硬化癥、腎炎等多種慢性疾病中呈現(xiàn)不同程度的高表達(dá)，是纖維化研究的重要方向[13]。有研究發(fā)現(xiàn)PCOS 致排卵障礙性不孕癥患者血液中TGF-β1 明顯升高，因此對(duì)于PCOS性排卵障礙患者而言調(diào)控TGF-β1 表達(dá)具有重要意義[14]。Th1/Th2失衡在PCOS患者炎癥反應(yīng)中起著重要作用，導(dǎo)致Th1/Th2 偏向Th1，IL-6 是由Th1 細(xì)胞分泌生成的高穩(wěn)定性炎性反應(yīng)啟動(dòng)因子，對(duì)于炎癥反應(yīng)評(píng)估有較高的敏感性[15]。IL-6可刺激肥大細(xì)胞脫顆粒，促使中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)移向炎癥部位，活化巨噬細(xì)胞，從而使炎癥反應(yīng)加重。研究表明，IL-6 可作用于內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞，并且可經(jīng)STAT-3 途徑激活NF-κB，參與免疫應(yīng)答，PCOS 患者血液中IL-6 呈現(xiàn)高表達(dá)，隨著病情好轉(zhuǎn)后其數(shù)值可降低至正常水平[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清TGF-β1、IL-6 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示聯(lián)用益腎化瘀促孕湯可降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高妊娠率。

妊娠率不僅與機(jī)體炎癥情況有關(guān)，還與性激素水平密切相關(guān)。且性激素失調(diào)伴隨PCOS 疾病全程，雄激素水平升高，LH升高后可促使卵泡膜細(xì)胞增生，刺激卵巢產(chǎn)生過量的雄激素，影響卵泡發(fā)育，從而引發(fā)不孕。有研究發(fā)現(xiàn)PCOS 排卵障礙性不孕患者性激素失調(diào)，F(xiàn)SH 水平低于健康人群，LH 則升高，隨著病情好轉(zhuǎn)后LH可逐漸降低[17]。SHBG可結(jié)合大部分睪酮，使得游離睪酮發(fā)揮作用，矯正SHBG 有助于調(diào)控性激素水平[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清SHBG 高于對(duì)照組，血清E2、LH、LH/FSH 水低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示聯(lián)用益腎化瘀促孕湯可調(diào)控性激素水平，利于妊娠。有學(xué)者指出，子宮內(nèi)膜容受性降低也與PCOS 致排卵障礙性不孕關(guān)系密切，子宮內(nèi)膜容受性決定著床成功與否，而內(nèi)膜厚度、類型可反應(yīng)子宮內(nèi)膜的容受性，A型內(nèi)膜患者妊娠成功率高于B/C 型，子宮內(nèi)膜≥9 mm 時(shí)受孕率明顯高于7 mm 的患者[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流阻力小于對(duì)照組，子宮內(nèi)膜A型比例、排卵日子宮內(nèi)膜厚度高于對(duì)照組（P＜0.05），說明益腎化瘀促孕湯可以改善子宮內(nèi)膜容受性。

綜上所述，益腎化瘀促孕湯可減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)性激素水平，預(yù)防纖維化，改善子宮內(nèi)膜容受性，提高排卵率和妊娠率。