健脾止瀉湯聯(lián)合匹維溴銨片治療腹瀉型腸易激綜合征肝郁脾虛證臨床研究

李海濤，紀(jì)云西，郭婷婷，張曉明

1. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬金華中醫(yī)院脾胃病科，浙江 金華 321017

2. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬浙江省中醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，浙江 杭州 310003

腸易激綜合征（IBS）是以腹痛、腹脹或腹瀉等不適癥為主的消化系統(tǒng)常見(jiàn)病，根據(jù)患者排便特點(diǎn)可分為腹瀉型、便秘型、混合型和不定型4種，近年來(lái)在全球發(fā)病趨勢(shì)逐年遞增，其中我國(guó)以腹瀉型IBS（IBS-D）為多見(jiàn)[1-2]。目前臨床常以胃動(dòng)力藥、解痙藥等緩解IBS-D 腹痛、腹瀉等癥狀，但復(fù)發(fā)率較高，易反復(fù)發(fā)作[3]。肝郁脾虛證因肝失疏泄，脾停運(yùn)化，濕濁不散而內(nèi)生，進(jìn)而阻滯氣機(jī)，引發(fā)腹部脹痛等癥狀，故以健脾疏肝為主要治則。健脾止瀉湯能有效治療潰瘍性結(jié)腸炎與腹瀉癥狀[4-5]，本研究觀察其治療IBS-D 療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)腸易激綜合征診治共識(shí)意見(jiàn)》[6]中關(guān)于IBS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。既往1 年內(nèi)累積12 周腹痛或腹部不適，伴隨疼痛便后得緩，排便次數(shù)異常，糞便性狀異常3 項(xiàng)癥狀中任意2 項(xiàng)，其中排便次數(shù)異常為每天＞3 次或每周＜3 次，糞便性狀異常為結(jié)塊、變硬或水樣。同時(shí)以下癥狀作為參考：排便過(guò)程伴隨急迫感、費(fèi)力或感覺(jué)排不凈；伴隨黏液便；胃腸脹氣。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)（2017）》[7]辨證為肝郁脾虛證。主癥：腹瀉，腹痛，腹脹，急躁易怒；次癥：兩脅脹滿，納呆，身倦乏力；舌質(zhì)淡胖、苔薄白，脈弦或細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；患者及家屬均理解并積極配合治療，已簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)便秘型、混合型IBS 患者；合并其他病因致腹瀉者，如微生物感染；合并心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重功能障礙者；合并甲狀腺功能障礙者；存在炎癥性腸病史者；入組4周內(nèi)服用對(duì)胃功能產(chǎn)生影響藥物者；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；妊娠期或哺乳期女性。

1.5 一般資料選取2020年2月—2022年12月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬金華中醫(yī)院脾胃病科收治的IBS-D肝郁脾虛證患者96 例為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各48 例。對(duì)照組男26 例，女22 例；平均年齡（42.67±6.17）歲；平均病程（2.44±0.71）年；嚴(yán)重程度：輕度8 例，中度29 例，重度11 例。觀察組男24 例，女24 例；平均年齡（44.67±6.94）歲；平均病程（2.27±0.61）年；嚴(yán)重程度：輕度6 例，中度32 例，重度10 例。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過(guò)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬金華中醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（201912016）。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組給予匹維溴銨片（北京福元醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133036）治療，每次50 mg，每天3次，共服用4周。

2.2 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾止瀉湯治療。處方：黨參、補(bǔ)骨脂各12 g，茯苓、炒白扁豆各15 g，山藥20 g，丹參、郁金、白術(shù)、肉豆蔻各10 g，桔梗5 g，甘草3 g，每天1 劑，水煎服，早晚各服用250 mL，共服用4周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②中醫(yī)證候評(píng)分。于治療前及治療4周后，參考《腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)（2017）》[7]，對(duì)主癥腹瀉、腹痛、腹脹、急躁易怒按照嚴(yán)重程度由輕至重，以0～6分計(jì)，次癥兩脅脹滿、納呆、身倦乏力按照嚴(yán)重程度由輕至重，以0～3分計(jì)。③IBS癥狀嚴(yán)重程度。于治療前及治療4周后，采用IBS癥狀嚴(yán)重程度積分（IBS-SSS）評(píng)定患者癥狀嚴(yán)重程度，該量表包含生活困擾度、腹痛天數(shù)、腹痛程度、腹脹程度與排便滿意度5個(gè)方面，每個(gè)方面得分0～100 分，滿分500 分?？偡郑?5 分為健康；76～175 分為輕度；176～300 分為中度；＞300 分為重度。④細(xì)胞因子。于治療前及治療4周后，取空腹肘部靜脈血3 mL，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清Th1 型細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素-2（IL-2）、干擾素-γ（IFN-γ）]、Th2 型細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）]水平。⑤腸屏障功能指標(biāo)。于治療前及治療4周后，取空腹肘部靜脈血3 mL，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸（D-LA）、腸脂肪酸結(jié)合蛋白（IFABP）水平。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)痊愈：腹痛、腹脹等癥狀基本消失，排便次數(shù)、糞便性狀及量恢復(fù)正常；顯效：腹痛、腹脹等癥狀明顯改善，排便次數(shù)2～3 次/d、糞便略成型，便溏次數(shù)明顯減少；有效：腹痛、腹脹等癥狀稍有改善，排便次數(shù)、糞便性狀稍有好轉(zhuǎn)；無(wú)效：腹痛、腹脹等癥狀、排便次數(shù)、糞便性狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見(jiàn)表1。觀察組總有效率為93.75%，高于對(duì)照組79.17%（P＜0.05）。

表1 2組臨床療效比較 例

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較見(jiàn)表2。治療前，2 組各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組腹痛、腹脹、腹瀉、急躁易怒、納呆、兩脅脹滿及身倦乏力評(píng)分較治療前降低（P＜0.05），且觀察組各項(xiàng)評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（± s） 分

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（± s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

中醫(yī)證候腹痛腹脹腹瀉急躁易怒納呆兩脅脹滿身倦乏力觀察組（例數(shù)=48）對(duì)照組（例數(shù)=48）治療后1.95 ± 0.91①1.84 ± 0.87①2.12 ± 1.07①2.18 ± 1.27①1.05 ± 0.34①1.07 ± 0.31①1.08 ± 0.27①治療前3.66 ± 1.03 4.17 ± 0.71 3.97 ± 1.18 3.79 ± 1.16 2.17 ± 0.49 2.03 ± 0.32 2.08 ± 0.44治療后1.48 ± 0.41①②1.39 ± 0.39①②1.12 ± 0.55①②1.61 ± 0.37①②1.06 ± 0.29①②0.84 ± 0.23①②0.94 ± 0.27①②治療前3.77 ± 1.22 4.03 ± 0.86 4.02 ± 1.22 3.89 ± 1.19 2.15 ± 0.57 2.16 ± 0.55 2.04 ± 0.43

4.4 2組治療前后IBS癥狀嚴(yán)重程度積分比較見(jiàn)表3。治療前，2 組生活困擾度、腹痛天數(shù)、腹痛程度、腹脹程度、排便滿意度評(píng)分及總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組生活困擾度、腹痛天數(shù)、腹痛程度、腹脹程度、排便滿意度評(píng)分及總分較治療前降低（P＜0.05），且觀察組各項(xiàng)評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2組治療前后IBS癥狀嚴(yán)重程度積分比較（± s） 分

表3 2組治療前后IBS癥狀嚴(yán)重程度積分比較（± s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

總分289.74 ± 56.87 147.04 ± 31.17①②295.72 ± 52.64 194.71 ± 40.57①組 別觀察組對(duì)照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)48 48 48 48生活困擾度61.71 ± 12.88 35.87 ± 8.24①②62.15 ± 12.06 41.78 ± 10.58①腹痛天數(shù)88.64 ± 20.85 38.81 ± 6.82①②89.78 ± 22.54 45.78 ± 8.58①腹痛程度41.69 ± 15.71 21.48 ± 5.78①②42.88 ± 16.47 31.77 ± 8.55①腹脹程度32.46 ± 7.88 18.21 ± 4.41①②34.57 ± 8.75 26.87 ± 5.86①排便滿意度65.24 ± 15.47 35.67 ± 9.17①②66.34 ± 16.44 48.51 ± 11.54①

4.5 2 組治療前后細(xì)胞因子水平比較見(jiàn)表4。治療前，2 組血清IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清IL-2、IFN-γ 水平較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）；2 組血清IL-4、IL-10 水平較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2組治療前后細(xì)胞因子水平比較（± s） pg/mL

表4 2組治療前后細(xì)胞因子水平比較（± s） pg/mL

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

IL-10 43.51 ± 9.74 67.81 ± 10.24①②44.89 ± 10.04 56.47 ± 11.61①組 別觀察組對(duì)照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)48 48 48 48 IL-2 62.57 ± 14.41 39.79 ± 8.93①②64.75 ± 15.74 45.71 ± 10.42①I(mǎi)FN-γ 72.44 ± 16.88 44.82 ± 8.27①②73.81 ± 16.71 57.62 ± 10.85①I(mǎi)L-4 45.76 ± 6.77 68.82 ± 12.44①②46.84 ± 7.41 53.59 ± 10.47①

4.6 2 組治療前后腸屏障功能指標(biāo)比較見(jiàn)表5。治療前，2 組血清DAO、D-LA 及IFABP 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清DAO、D-LA及IFABP水平較治療前降低（P＜0.05），且觀察組血清DAO、D-LA及IFABP水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 2組治療前后腸屏障功能指標(biāo)比較（± s） mg/L

表5 2組治療前后腸屏障功能指標(biāo)比較（± s） mg/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

IFABP 24.47 ± 12.17 9.71 ± 5.44①②25.54 ± 13.65 15.88 ± 9.47①組 別觀察組對(duì)照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)48 48 48 48 DAO 18.75 ± 6.17 7.57 ± 2.77①②17.91 ± 6.92 13.54 ± 4.47①D-LA 13.77 ± 4.18 6.81 ± 2.77①②14.22 ± 5.06 10.55 ± 4.89①

5 討論

IBS-D 屬于中醫(yī)腹瀉、腹痛范疇，《醫(yī)方考》中有言：“瀉責(zé)之于脾、痛責(zé)之于肝。肝責(zé)之實(shí)，脾責(zé)之虛，脾虛肝實(shí)，故令痛瀉?！庇纱丝梢?jiàn)，臨床治療以疏肝理氣、緩急止痛、健脾止瀉為主要治則。健脾止瀉湯以黨參、茯苓、白術(shù)為君藥，主司健脾之功，黨參、白術(shù)功善益氣，茯苓利濕；丹參、郁金為臣藥，主司行氣解郁、通經(jīng)止痛之效；補(bǔ)骨脂、炒白扁豆、山藥、桔梗、肉豆蔻為佐藥，以溫補(bǔ)之性補(bǔ)脾虛，止泄瀉；使藥甘草，既補(bǔ)脾虛益氣、緩急止痛，又能調(diào)和諸藥，使諸藥溫而不燥。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組總有效率高于對(duì)照組，各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分低于對(duì)照組，說(shuō)明健脾止瀉湯能健脾疏肝，強(qiáng)運(yùn)化、促疏泄，進(jìn)而加強(qiáng)機(jī)能恢復(fù)，促進(jìn)癥狀減退，有效改善IBS-D患者腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀。治療后，觀察組IBS-SSS 各癥狀評(píng)分均低于對(duì)照組，說(shuō)明健脾止瀉湯在緩解腹瀉腹痛癥狀基礎(chǔ)上，同時(shí)能改善IBS-D患者如廁舒適度，同時(shí)緩解焦躁情緒，降低患者生活困擾度。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，腸道炎癥為IBS 誘發(fā)因素之一，因細(xì)胞因子介導(dǎo)炎性反應(yīng)進(jìn)而改變腸黏膜結(jié)構(gòu)蛋白表達(dá)，同時(shí)增強(qiáng)腸黏膜通透性；亦或直接破壞腸道黏膜屏障，致使腸道及血液免疫功能紊亂[8]，其中以Th1/Th2免疫應(yīng)答紊亂為IBS發(fā)病重要病理之一。Th1 型細(xì)胞因子IL-2 與IFN-γ 已被證實(shí)在IBS-D 患者血清中存在異常高表達(dá)[9]，致使外周血Th1/Th2 免疫應(yīng)答失衡，表現(xiàn)為T(mén)h1 反應(yīng)增強(qiáng)，進(jìn)而激活免疫細(xì)胞，上調(diào)炎性因子表達(dá)，增強(qiáng)腸黏膜對(duì)化學(xué)與機(jī)械刺激敏感性，引發(fā)腹痛、腹脹等癥狀，同時(shí)Th1反應(yīng)通過(guò)增強(qiáng)抗原微生物免疫，對(duì)腸道菌群耐受狀態(tài)具有破壞作用[10-12]。腸屏障功能對(duì)腸功能穩(wěn)定的維護(hù)作用具有十分重要的意義，其中DAO 是一種與小腸黏膜細(xì)胞核酸與蛋白合成有關(guān)的細(xì)胞內(nèi)酶，已被證實(shí)在腸黏膜屏障遭受破壞后，其血清濃度呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，故可作為反映腸黏膜上皮細(xì)胞受損情況的指標(biāo)[13-14]。D-LA 與IFABP 在腸道黏膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用，其水平高低與細(xì)胞膜通透性密切相關(guān)，能準(zhǔn)確反映腸屏障受損情況[15-17]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組血清細(xì)胞因子及腸屏障功能指標(biāo)水平較治療前均有改善，但觀察組Th1型細(xì)胞因子及腸屏障指標(biāo)水平較對(duì)照組更低，Th2 型水平較對(duì)照組更高。結(jié)合現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，丹參中丹參酮ⅡA成分能上調(diào)IL-10 表達(dá)，緩解IBS-D 癥狀[18]；黨參、茯苓及白術(shù)等藥物聯(lián)合配伍能通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸激素與炎性細(xì)胞因子，調(diào)控Th1/Th2 免疫應(yīng)答失衡狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)緩解腹瀉功效[19]，同時(shí)降低血清DAO 與D-LA 水平，促進(jìn)腸黏膜修復(fù)，進(jìn)而改善腸屏障功能[20]。由此可見(jiàn)健脾止瀉湯能有效降低IBS-D患者腸道炎性反應(yīng)，修復(fù)腸屏障功能，緩解腸道疼痛、腹瀉等癥狀。

綜上所述，健脾止瀉湯治療IBS-D患者，通過(guò)抑制胃腸道炎性反應(yīng)，修復(fù)腸屏障功能，有效緩解腹痛、腹瀉等臨床癥狀，進(jìn)而改善患者日常生活。