清熱調(diào)血湯聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑治療濕熱瘀阻型子宮內(nèi)膜異位癥臨床研究

楊國紅，王立霞，陸歡

1. 德清縣中醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 德清 313200

2. 德清縣中醫(yī)院中醫(yī)科，浙江 德清 313200

3. 湖州市婦幼保健院婦產(chǎn)科，浙江 湖州 313000

子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）為育齡階段女性最常見疾病之一，其病理特征為生長功能的子宮內(nèi)膜分布于子宮腔和宮體肌層以外的區(qū)域[1]。臨床中對伴不孕、附件包塊直徑超過4 cm 的EMs 患者，一般建議行腹腔鏡手術(shù)，但術(shù)后具有較高的復發(fā)率，以及術(shù)后尚需給予藥物治療；對附件包塊直徑低于4 cm、無生育要求者首選藥物保守治療，比如非甾體類抗炎藥、高效孕激素等，短期能夠有效減輕疼痛，但存在停藥易復發(fā)及不良反應多等問題[2]。EMs 屬于中醫(yī)學痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)等范疇，痰、濕、熱、寒、氣滯、血瘀以及氣血陰陽虧虛等為其主要病因病機，濕熱血瘀證在臨床中常見[3-5]，治宜清熱利濕、化瘀止痛。清熱調(diào)血湯作用是清熱化濕、祛瘀止痛，臨床適用于女性經(jīng)水將來、腹中陣陣作痛等癥。研究顯示清熱調(diào)血湯治療盆腔炎性疾病濕熱瘀滯證療效明顯、安全可靠[6]。本研究觀察清熱調(diào)血湯聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）治療EMs 濕熱瘀阻證的療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準參考《子宮內(nèi)膜異位癥診治指南（第三版）》[7]制定診斷標準。①盆腔疼痛，包括痛經(jīng)、慢性盆腔痛及性交痛；②不孕；③盆腔檢查發(fā)現(xiàn)子宮后位，盆腔觸痛結(jié)節(jié)或附件區(qū)囊性不活動的包塊；④盆腔B超檢測發(fā)現(xiàn)附件區(qū)無回聲區(qū)、內(nèi)部點狀細小光點回聲，壁厚、界限尚清；⑤血清糖類抗原125（CA125）≥35 IU/L。

EMs 分期（r-AFS）標準：根據(jù)腹膜、卵巢病變的大小及深淺，卵巢、輸卵管粘連的范圍及程度，結(jié)合直腸子宮陷凹封閉程度進行評分。Ⅰ期（微小病變）：1～5分；Ⅱ期（輕度）：6～15分；Ⅲ期（中度）：16～40分；Ⅳ期（重度）＞40分。

1.2 辨證標準參考《子宮內(nèi)膜異位癥中西醫(yī)結(jié)合診治指南》[8]辨證為濕熱瘀阻證。主癥：經(jīng)行腹痛，持續(xù)性下腹疼痛，性交痛，少腹腫塊；次癥：經(jīng)色紫暗或存在血塊，痛有定處、得溫痛減，形寒肢冷，帶下量多色白；舌脈：舌質(zhì)暗或有瘀點，苔薄或膩，脈弦或沉緊。

1.3 納入標準符合診斷及辨證標準；年齡25～45 歲的已婚女性；無子宮手術(shù)史的患者；依從性良好者；卵巢異位囊腫直徑少于4 cm；所有患者均簽署知情同意書。

1.4 排除標準存在盆腔感染、婦科腫瘤等其他婦科??；存在精神障礙；對受試藥物過敏；放置宮內(nèi)節(jié)育器者；存在臟腑嚴重功能不全者。

1.5 一般資料選擇2020 年2 月—2023 年2 月于德清縣中醫(yī)院接受治療的70 例EMs 患者，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各35 例。對照組年齡26～43 歲，平均（36.01±4.03）歲；病程11～44 個月，平均（27.31±3.63）個月；r-AFS 分期：Ⅱ期21 例，Ⅲ期14 例。觀察組年齡23～44 歲，平均（35.89±3.98）歲；病程12～46 個月，平均（27.55±3.66）年；r-AFS 分期：Ⅱ期19 例，Ⅲ期16 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過德清縣中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核（LL2020-LW05）。

2 治療方法

2.1 對照組采用醋酸亮丙瑞林微球（天津武田藥品有限公司，國藥準字J20150109）治療，均于月經(jīng)來潮第1 天皮下注射，每次3.75 mg，每4 周1 次，連用3次。治療12周。

2.2 觀察組在對照組基礎(chǔ)上予清熱調(diào)血湯內(nèi)服。處方：黃連15 g，當歸、生地黃、莪術(shù)各10 g，白芍、香附、紅花各9 g，川芎、桃仁、延胡索、牡丹皮各12 g。每天1 劑，均由德清縣中醫(yī)院中藥房代煎，分裝2袋，每袋150 mL，早晚飯后溫服，連續(xù)治療12周。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①臨床療效。②疼痛程度。采用疼痛視覺模擬評分法（VAS）進行評價，在一段標10 cm刻度的標尺上操作，0刻度為無痛，10刻度為劇烈疼痛，根據(jù)自身疼痛于該標尺上做記號即為疼痛程度評分。測量時間為治療前、治療6 周、治療12 周。③CA125 水平。治療前、治療6 周、治療12 周分別抽取患者靜脈血5 mL，離心分離血清，冷藏保存。采用放射免疫分析法檢測CA125 水平（試劑盒購自于北京中杉金橋有限公司）。④性激素水平。采用免疫化學發(fā)光法檢測血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）以及黃體生成素（LH）水平。⑤炎癥因子。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9、腫瘤壞死因子（TNF）-α 以及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平。

3.2 統(tǒng)計學方法采用SPSS22.0 統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結(jié)果

4.1 療效標準痊愈：患者臨床癥狀、盆腔包塊等基本消除。顯效：患者臨床癥狀基本消除，盆腔包塊有一定程度地縮小，僅僅伴局部體征。有效：患者臨床癥狀有一定程度緩解，盆腔包塊無增大/縮小。無效：患者主要癥狀未見改變，局部病變呈現(xiàn)加重趨勢?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。觀察組總有效率為94.29%，高于對照組71.43%（P＜0.05）。

表1 2組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組不同時間點VAS 評分比較見表2。治療前，2 組VAS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療6 周、12 周后，2 組VAS 評分逐漸下降（P＜0.05），且觀察組VAS 評分均低于同時間點對照組（P＜0.05）。

表2 2組不同時間點VAS評分比較（± s） 分

表2 2組不同時間點VAS評分比較（± s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組同時間點比較，P＜0.05

治療12周1.25 ± 0.23①②2.33 ± 0.44①組 別觀察組對照組例數(shù)35 35治療前6.11 ± 0.72 6.04 ± 0.69治療6周3.36 ± 0.46①②4.09 ± 0.51①

4.4 2 組不同時間點血清CA125 含量比較見表3。治療前，2 組血清CA125 含量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療6周、12周后，2組血清CA125水平逐漸下降（P＜0.05），且觀察組血清CA125 水平均低于同時間點對照組（P＜0.05）。

表3 2組不同時間點血清CA125含量比較（± s） U/mL

表3 2組不同時間點血清CA125含量比較（± s） U/mL

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組同時間點比較，P＜0.05

治療12周36.01 ± 4.49①②44.34 ± 5.40①組 別觀察組對照組例數(shù)35 35治療前56.03 ± 6.72 55.94 ± 6.68治療6周45.04 ± 5.53①②49.13 ± 6.04①

4.5 2 組治療前后性激素水平比較見表4。治療前，2組血清E2、FSH、LH 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清E2、FSH、LH 水平較治療前降低（P＜0.05），且觀察組血清E2、FSH、LH水平低于對照組（P＜0.05）。

表4 2組治療前后性激素水平比較（± s）

表4 2組治療前后性激素水平比較（± s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

時 間治療前治療后治療前治療后組 別觀察組LH（U/L）8.63 ± 1.01 6.31 ± 0.75①②8.71 ± 1.03 7.33 ± 0.85①對照組例數(shù)35 35 35 35 E2（mol/L）239.44 ± 25.01 95.39 ± 15.25①②240.03 ± 25.09 144.94 ± 16.09①FSH（U/L）8.04 ± 0.95 6.13 ± 0.72①②8.11 ± 0.97 6.73 ± 0.79①

4.6 2 組治療前后血清MMP-9、VEGF、TNF-α 水平比較見表5。治療前，2 組血清MMP-9、VEGF、TNF-α 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清MMP-9、VEGF、TNF-α 水平較治療前降低（P＜0.05），且觀察組血清MMP-9、VEGF、TNF-α水平均低于對照組（P＜0.05）。

表5 2組治療前后血清MMP-9、VEGF、TNF-α水平比較（± s）

表5 2組治療前后血清MMP-9、VEGF、TNF-α水平比較（± s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

TNF-α（ng/L）36.09 ± 5.03 17.81 ± 3.36①②36.14 ± 5.05 21.90 ± 3.64①組 別觀察組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)35 35 35 35 MMP-9（ng/mL）262.48 ± 27.93 146.31 ± 16.11①②263.01 ± 27.98 198.43 ± 21.03①VEGF（ng/L）185.36 ± 20.03 122.94 ± 14.04①②184.98 ± 19.94 149.63 ± 16.04①

5 討論

EMs的病機紛繁復雜，目前研究認為可能與種植學說、體腔上皮細胞化生、先天遺傳以及免疫調(diào)控紊亂等有關(guān)。雌激素水平異常升高與EMs 的發(fā)生存在直接關(guān)系，臨床給予激素類藥物能消除病灶，降低復發(fā)率。亮丙瑞林微球?qū)儆贕nRH-a類藥物，持續(xù)抑制垂體，從而減少卵巢分泌激素，以及抑制甾體類物質(zhì)生成，下調(diào)血中雌激素濃度，達到縮小EMs病灶的效果[9]。

EMs病位主要位于胞宮、沖任，由于患者體質(zhì)異常、宮腔手術(shù)操作、飲食不節(jié)、經(jīng)期不潔、宮腔感染等因素，濕熱之邪趁虛侵襲，引起沖任、胞宮遭受損害，血歸經(jīng)障礙成為瘀血，瘀血同濕熱邪毒搏結(jié)，停滯下焦，日久積聚成癥；濕熱阻滯氣血，不通則痛；濕熱之邪與血搏結(jié)于下焦，每逢經(jīng)期，沖任血海涌動，伺機為虐，血海受擾，導致月經(jīng)不調(diào)；濕熱同瘀血相互作用積聚于胞宮、胞脈以及胞宮以外部位，故病灶異位于腹膜、卵巢等處[10-11]。因此，濕熱蘊結(jié)胞宮是EMs 之重要病機，臨證以清熱利濕、化瘀止痛作為主要治法。

清熱調(diào)血湯中黃連清熱燥濕、瀉火解毒，為君藥。桃仁與紅花合用可活血化瘀；川芎活血行氣；當歸活血通絡；莪術(shù)調(diào)氣破癥、消積止痛；生地黃、牡丹皮合用可清熱涼血，活血化瘀，擅清血分之熱；以上均為臣藥。佐以香附與延胡索合用能夠行氣止痛，同時氣行則血活，使?jié)駸嵝岸臼チ魷?；白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)。上述藥物相伍，起到清熱解毒、利濕活血散結(jié)的作用。

本研究顯示，治療6 周、12 周后，2 組VAS 評分明顯降低，并且觀察組VAS 評分低于同時間點對照組；觀察組總有效率高于對照組。以上結(jié)果表明于GnRH-a 基礎(chǔ)上采取清熱調(diào)血湯治療EMs 濕熱瘀阻證患者能進一步緩解疼痛，提高治療效果。CA125分布于子宮內(nèi)膜，EMs患者因合并炎癥反應，會刺激子宮內(nèi)膜分泌CA125，使患者體內(nèi)CA125 水平顯著升高，常作為EMs 病情程度的重要判定指標[12-13]。本研究顯示，治療6 周、12 周后，2 組血清CA125 水平明顯下降，并且觀察組低于同時間點對照組；以上結(jié)果表明在GnRH-a基礎(chǔ)上予清熱調(diào)血湯治療EMs有助于患者病情的改善。EMs 患者發(fā)病后常伴有卵巢功能異常，且隨著病程延長能引起機體內(nèi)分泌功能紊亂，表現(xiàn)為E2、FSH、LH 水平升高[14]。本研究顯示，治療后2 組血清E2、FSH、LH 水平明顯降低，且觀察組降低更明顯；表明加用清熱調(diào)血湯治療EMs 濕熱瘀阻證能更有效地調(diào)節(jié)性激素水平，達到治療作用。

EMs病情進展主要分為內(nèi)膜細胞黏附、內(nèi)膜細胞浸潤、局部新生血管階段，其中胞外基質(zhì)黏附、降解、破壞為關(guān)鍵步驟，MMP-9 可作用于基膜中Ⅳ型膠原蛋白，參與了胞外基質(zhì)降解，是EMs 浸潤轉(zhuǎn)移中最強效應細胞因子，誘導EMs 病灶發(fā)生以及浸入腹膜和其他結(jié)締組織，并能有效降解內(nèi)膜基質(zhì)，對血管的形成起到強效刺激作用[15]。VEGF 為血管形成強有利因子，其通過誘導血管內(nèi)皮細胞的增殖，擴大血管內(nèi)膜的通透性，以及促進血管的形成，加快異位組織的生長，從而擴大EMs 病灶的侵襲區(qū)域[16]。TNF-α 參與多種免疫反應損害，可促進子宮內(nèi)膜細胞黏附以及間質(zhì)細胞增殖，從而促進EMs形成[17]。本研究顯示，治療后2組血清MMP-9、VEGF、TNF-α水平明顯降低，并且觀察組降低更明顯。表明在GnRH-a 基礎(chǔ)上加用清熱調(diào)血湯治療EMs 能抑制炎癥損傷和血管形成。

綜上所述，在GnRH-a基礎(chǔ)上增用清熱調(diào)血湯治療EMs 濕熱瘀阻證能提高治療效果，減輕疼痛，改善CA125和性激素水平，抑制炎癥損傷和血管形成。