防己黃芪湯合四君子湯輔助常規(guī)西藥治療肝硬化腹水臨床研究

鮑吉敏，陳小桂，龐紅華，樓曉慶

天臺(tái)縣中醫(yī)院感染科，浙江 天臺(tái) 317200

肝硬化腹水由肝功能減退及門(mén)靜脈高壓綜合影響而發(fā)生，為肝硬化晚期的重要特征[1]?；颊咝纬筛顾?，1 年死亡率約15%，5 年死亡率則高達(dá)44%，嚴(yán)重危及患者生命健康[2]。目前，西醫(yī)治療本病以保肝、利尿、消水腫等常規(guī)對(duì)癥治療為主，在一定程度上可緩解臨床癥狀，但因本病發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，采用常規(guī)西醫(yī)對(duì)癥治療對(duì)病根尚無(wú)顯著功效，難以達(dá)到理想效果。肝硬化腹水屬中醫(yī)學(xué)鼓脹范疇。中醫(yī)認(rèn)為，本病因脾失健運(yùn)，脾運(yùn)化水濕功能失常，氣血水互結(jié)阻于腹部而脹大，以脾虛濕困為主要證型。臨床治療應(yīng)以健脾利濕、活血益氣為主。本研究觀察防己黃芪湯合四君子湯輔助常規(guī)西藥治療肝硬化腹水的療效，及對(duì)患者影像學(xué)指標(biāo)和肝功能的影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《內(nèi)科學(xué)》[3]中肝硬化腹水的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要癥狀為腹脹、尿少、下肢水腫等；腹水＞500 mL，伴腹壁靜脈曲張、脾大、移動(dòng)性濁音等；經(jīng)腹部超聲、CT、肝功能檢測(cè)等檢查確診。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)符合《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識(shí)意見(jiàn)》[4]中鼓脹脾虛濕困證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：腹大脹滿，按之如囊裹水。次癥：下肢浮腫，顏面微浮，精神困倦，怯寒懶動(dòng)，小便少，大便溏。舌脈象：舌苔厚膩，脈緩。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)與辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡30～80 歲；患者自愿加入本研究，且簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)因結(jié)核性、癌性、腎源性及心源性等疾病致腹水；伴細(xì)菌性腹膜炎；伴血液系統(tǒng)疾病、上消化道出血、重型肝炎及惡心嘔吐；伴心理及精神疾病；觀察期脫落病例。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)治療期間病情加重需終止治療或轉(zhuǎn)其他方式治療；行穿刺放腹水或腹水濃縮回輸；治療期間服用其他影響療效觀察類藥物；未完成臨床研究而中途退出。

1.6 一般資料選取2019 年5 月—2022 年6 月天臺(tái)縣中醫(yī)院感染科收治的104例肝硬化腹水患者為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對(duì)照組各52例。研究組男27例，女25例；年齡30～74歲，平均（53.47±8.92）歲；病程2～8 年，平均（5.12±1.34）年；疾病類型：乙型肝炎后肝硬化23 例，酒精性肝硬化19 例，自身免疫性肝病肝硬化10 例。對(duì)照組男30 例，女22 例；年齡36～80 歲，平均（58.62±9.18）歲；病程3～10 年，平均（6.52±1.47）年；疾病類型：乙型肝炎后肝硬化25 例，酒精性肝硬化18 例，自身免疫性肝病肝硬化9 例。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)天臺(tái)縣中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（2023037）。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組給予常規(guī)西藥治療。給予注射用還原型谷胱甘肽（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040434，規(guī)格：0.3 g/瓶）1.2 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL 靜脈滴注，每天1 次；口服螺內(nèi)酯片（杭州民生藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020070，規(guī)格：20 mg×100 片），起始劑量每天20 mg，但最大劑量不超過(guò)每天60 mg，每天2 次；給予呋塞米注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020527，規(guī)格2 mL∶20 mg×10 支）20 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，每天1次；后續(xù)根據(jù)患者尿量、體質(zhì)量、腹圍及腹水深度變化增大或減少劑量。治療期間嚴(yán)格監(jiān)測(cè)電解質(zhì)，限制患者水和鈉元素?cái)z入量，并維持患者水電解質(zhì)及酸堿平衡?；颊叱鲈汉罄^續(xù)給予口服螺內(nèi)酯片治療，服用方法和劑量與住院期間一致。同時(shí)口服呋塞米片（上海朝暉有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H23020312，規(guī)格：20 mg），每次20 mg，每天1次。

2.2 研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予防己黃芪湯合四君子湯輔助治療。處方：黃芪、茯苓各20 g，防己、炒白術(shù)、黨參各15 g，薏苡仁、干姜、大棗、甘草各10 g。上藥每天1劑，取水1 000 mL常規(guī)煎煮30 min，取藥汁300 mL，分早晚2次服用。

2組均以1個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。治療3 個(gè)療程后評(píng)價(jià)2 組臨床療效。②臨床指標(biāo)。比較2 組治療前后24 h尿量、腹圍、體質(zhì)量，并采用彩色多普勒超聲儀[繼圣（上海）醫(yī)療器械有限公司提供]測(cè)量患者腹水深度。③肝功能。治療前后抽取2組空腹肘靜脈血5 mL，備2 份，以離心半徑15 cm，3 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心處理10 min，分離上清液置于-80 ℃環(huán)境下低溫儲(chǔ)存，采用日立全自動(dòng)生化分析儀（株式會(huì)社日立高新技術(shù)公司，型號(hào)：7600 型）檢測(cè)2 組谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBil）水平。④肝纖維化指標(biāo)。?、壑辛? 份血液標(biāo)本采用酶聯(lián)免疫吸附法（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）檢測(cè)層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、透明質(zhì)酸（HA）及Ⅲ型膠原（PCⅢ）水平。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用成組樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識(shí)意見(jiàn)》[4]擬定。臨床緩解：腹脹、下肢水腫等癥狀消失，B 超檢查無(wú)腹水，24 h 尿量≥1 200 mL，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常；顯效：腹脹、下肢水腫等癥狀基本消失，B 超檢查腹水減少50%以上，24 h 尿量≥1 000 mL，肝功能指標(biāo)明顯改善；有效：腹脹、下肢水腫等癥狀有所緩解，B超檢查腹水減少50%以下，24 h 尿量＜1 000 mL，肝功能指標(biāo)有所改善；無(wú)效：腹脹、下肢水腫等癥狀無(wú)緩解或加重，24 h尿量不足500 mL?？傆行?（臨床緩解+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見(jiàn)表1。研究組總有效率92.31%，高于對(duì)照組76.92%（P＜0.05）。

表1 2組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后24h 尿量、腹圍、體質(zhì)量及腹水深度比較見(jiàn)表2。治療前，2 組24 h 尿量、腹圍、體質(zhì)量及腹水深度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組24 h 尿量均增多（P＜0.05），且研究組多于對(duì)照組（P＜0.05）；2 組腹圍、體質(zhì)量及腹水深度均減小（P＜0.05），且研究組小于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2組治療前后24 h尿量、腹圍、體質(zhì)量及腹水深度比較（± s）

表2 2組治療前后24 h尿量、腹圍、體質(zhì)量及腹水深度比較（± s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

腹水深度（cm）6.79 ± 1.46 3.25 ± 1.06①②6.86 ± 1.38 4.71 ± 1.25①組 別研究組對(duì)照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)52 52 52 52 24 h尿量（mL）810.56 ± 104.26 1 527.45 ± 113.35①②806.84 ± 100.28 1 135.13 ± 120.31①腹圍（cm）90.73 ± 14.29 70.24 ± 12.73①②90.18 ± 14.87 83.52 ± 13.18①體質(zhì)量（kg）68.92 ± 5.15 60.75 ± 4.26①②69.15 ± 5.50 64.28 ± 4.42①

4.4 2組治療前后AST、ALT、TBil水平比較見(jiàn)表3。治療前，2 組AST、ALT、TBil 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組AST、ALT、TBil 水平均降低（P＜0.05），且研究組低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2組治療前后AST、ALT、TBil水平比較（± s）

表3 2組治療前后AST、ALT、TBil水平比較（± s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

TBil（μmol/L）43.87 ± 7.78 30.04 ± 7.42①②44.16 ± 8.02 36.87 ± 7.69①組 別研究組對(duì)照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)52 52 52 52 AST（U/L）72.13 ± 9.25 47.51 ± 8.51①②73.68 ± 10.43 54.29 ± 8.76①ALT（U/L）66.12 ± 9.35 42.35 ± 7.96①②65.79 ± 9.18 48.96 ± 8.37①

4.5 2 組治療前后HA、Ⅳ-C、LN、PCⅢ水平比較見(jiàn)表4。治療前，2 組HA、Ⅳ-C、LN、PCⅢ水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組HA、Ⅳ-C、LN、PCⅢ水平均降低（P＜0.05），且研究組低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2組治療前后HA、Ⅳ-C、LN、PCⅢ水平比較（± s）

表4 2組治療前后HA、Ⅳ-C、LN、PCⅢ水平比較（± s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

組 別PCⅢ（U/L）221.65 ± 31.58 108.46 ± 24.45①②225.17 ± 30.78 146.38 ± 27.64①研究組對(duì)照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)52 52 52 52 HA（mg/mL）312.40 ± 45.18 184.29 ± 32.52①②309.97 ± 42.75 250.82 ± 37.44①Ⅳ-C（μg/L）227.15 ± 30.76 106.58 ± 15.95①②231.64 ± 32.80 128.92 ± 27.17①LN（μg/L）178.70 ± 10.12 86.28 ± 7.27①②180.55 ± 9.34 105.46 ± 8.28①

5 討論

腹水是肝硬化發(fā)展主要的標(biāo)記性癥狀，也是肝硬化嚴(yán)重并發(fā)癥之一，往往肝硬化患者腹水形成后，可導(dǎo)致預(yù)后不良，因此腹水已成為肝硬化臨床治療中的一項(xiàng)重點(diǎn)[5]?，F(xiàn)臨床對(duì)于肝硬化腹水的發(fā)生機(jī)制尚不完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，其發(fā)生與門(mén)靜脈高壓、低蛋白血癥及交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)激等存在密切關(guān)系[6]。治療肝硬化腹水應(yīng)以對(duì)癥治療為主。還原型谷胱甘肽是由人類細(xì)胞合成的一種保肝藥物，具有抗氧化、改善細(xì)胞內(nèi)循環(huán)、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)及增強(qiáng)肝內(nèi)毒物排泄作用，可有效保護(hù)肝功能，修復(fù)受損肝細(xì)胞[7]。螺內(nèi)酯片有利尿作用，并能降低血容量，降低門(mén)靜脈壓力，可用于治療水腫性疾病[8]。呋塞米也為一種利尿劑，可促進(jìn)水的排泄，利尿并消除腹水，并能抑制納、氯的重吸收，降低水鈉潴留。但采用常規(guī)西醫(yī)對(duì)癥治療遠(yuǎn)期療效不理想[9]。肝硬化腹水屬中醫(yī)學(xué)鼓脹范疇。多因勞累過(guò)度、飲食不節(jié)、情志不暢或年老體衰，久病耗損脾胃，致脾運(yùn)化水濕功能失常，水氣阻滯，水液停滯而腹部脹大，氣為血之帥，氣滯日久則血阻，氣血水互結(jié)于腹中而成鼓脹。以脾虛濕困證為主要證型，故治療以健脾利濕、活血益氣為主。本研究針對(duì)肝硬化腹水脾虛濕困證患者采用防己黃芪湯合四君子湯治療。防己黃芪湯出自《金匱要略》，具有健脾利水功效，四君子湯出自《太平惠民和劑局方》，具有健脾、補(bǔ)中益氣功效。方中茯苓滲濕健脾，黃芪健脾利水，茯苓、黃芪配伍為方中君藥，有健脾滲濕功效。防己利水祛濕，與黃芪配伍助利水之效，炒白術(shù)、干姜健脾燥濕、益氣，薏苡仁健脾滲濕、利水，共為臣藥，有益氣、利水滲濕作用，可助君藥健脾滲濕。黨參補(bǔ)中益氣，平補(bǔ)肝脾，為方中佐藥，與茯苓配伍，增強(qiáng)健脾益氣之功。大棗、甘草補(bǔ)脾益氣，調(diào)和諸藥，為方中使藥。全方共奏健脾利濕、補(bǔ)脾益氣的功效，適用于治療肝硬化腹水脾虛濕困證。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組臨床總有效率高于對(duì)照組，提示防己黃芪湯合四君子湯輔助常規(guī)西藥治療肝硬化腹水療效顯著。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，茯苓有效成分茯苓醇、茯苓多糖等成分，可降低轉(zhuǎn)氨酶活性，避免肝細(xì)胞壞死，對(duì)四氯化碳所致的肝硬化模型大鼠肝損傷具有一定保護(hù)作用，可有效降低肝損傷小鼠代謝障礙，降低血清轉(zhuǎn)氨酶活性，而連續(xù)給藥時(shí)可顯著加快肝再生速度，避免肝細(xì)胞壞死[10]。黃芪在體內(nèi)代謝可產(chǎn)生葉酸、多糖，對(duì)膽紅素代謝、轉(zhuǎn)氨酶降低具有促進(jìn)作用，同時(shí)黃芪多糖可抑制肝纖維化[11-12]。大黃多糖可提高細(xì)胞內(nèi)糖原核糖核酸含量，促進(jìn)肝臟合成谷氨酸胺合成酶，達(dá)到解毒作用，同時(shí)通過(guò)抑制炎癥滲出，以減輕肝細(xì)胞損傷，抑制血清中ALT 含量，以有效恢復(fù)肝功能[13]。白術(shù)有利尿效果，中高劑量白術(shù)水煎液及其揮發(fā)油可激發(fā)利尿作用[14]。甘草有效成分甘草黃酮具有抗肝纖維化功能[15]。羅愛(ài)梅[16]研究表明，肝硬化腹水患者肝臟多伴不同程度損傷，肝功能檢查時(shí)可見(jiàn)部分指標(biāo)超出正常范圍。肝功能指標(biāo)ALT是診斷肝硬化及肝炎的重要指標(biāo)，該指標(biāo)水平的上升可提示肝功能異常[17]。AST 可反映肝細(xì)胞損傷程度，AST急劇上升時(shí)表明肝功能嚴(yán)重受損，肝硬化腹水患者TBil 水平偏高多因肝臟轉(zhuǎn)化功能、代謝功能及解毒合成功能受影響所致[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組24 h 尿量多于對(duì)照組，腹圍、體質(zhì)量及腹水深度小于對(duì)照組，且ALT、AST、TBil 水平低于對(duì)照組，提示防己黃芪湯合四君子湯輔助常規(guī)西藥治療肝硬化腹水，有利于改善患者臨床指標(biāo)和肝功能指標(biāo)。

此外，肝纖維化是慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)階段，血清肝纖維化指標(biāo)HA、Ⅳ-C、LN 及PCⅢ是反映肝纖維化程度的重要指標(biāo)[19]。其中，HA 為肝臟間質(zhì)細(xì)胞合成的一種蛋白多糖，經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞攝取和分解，HA 水平越高則肝臟受損越嚴(yán)重[20]。Ⅳ-C 為肝細(xì)胞基底膜的主要構(gòu)成部分，可反映肝竇毛細(xì)血管化和基底膜膠原的更新率，在基底膜分解代謝活躍的情況下，Ⅳ-C 釋放入血增多，可作為早期診斷肝纖維化的重要指標(biāo)[21]。LN 為一種非膠原糖蛋白，存在于肝細(xì)胞外間質(zhì)中，對(duì)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、黏附均有影響，且對(duì)細(xì)胞的分化、生長(zhǎng)具有調(diào)節(jié)作用，與肝纖維化的發(fā)生密切相關(guān)[22]。PCⅢ是肝臟細(xì)胞外基質(zhì)中的主要成分，與肝纖維化形成密切相關(guān)，可反映肝纖維化早期病變[23]。當(dāng)發(fā)生肝硬化后，肝纖維化4 項(xiàng)指標(biāo)異常升高，提示肝纖維化加重向肝硬化進(jìn)展，指標(biāo)水平的降低則肝纖維化程度減輕。本研究結(jié)果顯示，治療后2 組HA、Ⅳ-C、LN 及PCⅢ水平均降低，且研究組低于對(duì)照組，提示防己黃芪湯合四君子湯輔助常規(guī)西藥治療肝硬化腹水更有利于延緩肝纖維化進(jìn)程，減輕肝纖維化程度。

綜上所述，防己黃芪湯合四君子湯輔助常規(guī)西藥治療肝硬化腹水的療效顯著，可提高患者24 h 尿量，降低腹圍、體質(zhì)量及腹水深度，改善患者肝功能及肝纖維化程度。