角膜神經(jīng)移植在神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜病治療中的應(yīng)用

徐三華 綜述 吳潔麗 邵毅,3 審校

1南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科,南昌 330006;2廈門大學(xué)眼科研究所,廈門 361102;3復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科,上海 200030

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜病變(neurotrophic keratopathy,NK)是由不同水平三叉神經(jīng)損傷所引起的角膜神經(jīng)支配受損,從而導(dǎo)致角膜感覺(jué)缺失和營(yíng)養(yǎng)功能異常,繼而損害角膜上皮,并增加角膜潰瘍、感染、間質(zhì)溶化和穿孔發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的一種角膜退行性疾病,也是導(dǎo)致角膜盲的主要原因[1-2]。NK的常見(jiàn)病因包括三叉神經(jīng)皰疹病毒感染、眼科疾病(如干眼)、全身疾病(如糖尿病、麻風(fēng)病、腫瘤、家族性自主神經(jīng)功能障礙)、局部用藥(如慢性青光眼治療)和化學(xué)及外科創(chuàng)傷(如屈光手術(shù))等[3]。

1 角膜神經(jīng)

人體神經(jīng)纖維在角膜中密集分布,豐富的神經(jīng)增強(qiáng)了角膜的感覺(jué)功能,同時(shí)通過(guò)分泌多種營(yíng)養(yǎng)和調(diào)節(jié)因子維持角膜的正常生理功能和損傷后的再生[9]。同時(shí),角膜感覺(jué)神經(jīng)支配在維持眼表穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用,包括調(diào)控眨眼反射、角膜創(chuàng)面愈合、淚液生成和角膜緣干細(xì)胞功能[9]。研究表明,角膜感覺(jué)似乎隨著年齡的增長(zhǎng)而下降,包括對(duì)冷、熱刺激的敏感性,與性別或糖尿病狀態(tài)無(wú)關(guān)[10]。

2 角膜神經(jīng)移植技術(shù)

角膜神經(jīng)移植是一種通過(guò)對(duì)NK的角膜基質(zhì)和基底層進(jìn)行神經(jīng)再支配來(lái)恢復(fù)角膜感覺(jué),從而逆轉(zhuǎn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性疾病的外科手術(shù)[4]。根據(jù)Mackie分期可知,對(duì)3期NK患者進(jìn)行手術(shù)是必要的,其目的是促進(jìn)移植到角膜的神經(jīng)生長(zhǎng)到無(wú)感覺(jué)的角膜周圍[11]。角膜神經(jīng)移植(corneal neurotization,CN)主要有2種手術(shù)入路:第一種是直接角膜神經(jīng)移植(direct corneal neurotization,DCN),即將對(duì)側(cè)或同側(cè)眶上/滑車上神經(jīng)轉(zhuǎn)位至麻醉角膜;第二種是非直接角膜神經(jīng)移植(indirect corneal neurotization,ICN),即在眶上神經(jīng)和/或滑車上神經(jīng)與受累角膜之間置入神經(jīng)移植物[12]。

角膜神經(jīng)移植后再生的修復(fù)機(jī)制尚不明確。Catapano等[13]對(duì)NK大鼠模型采用逆行神經(jīng)元標(biāo)記的方法,發(fā)現(xiàn)新形成的角膜神經(jīng)回溯到了對(duì)側(cè)三叉神經(jīng)節(jié),從而顯示了神經(jīng)直接發(fā)芽的證據(jù)。2018年,Ting等[14]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)神經(jīng)移植后基底下神經(jīng)叢再生,但3例患者在神經(jīng)移植后未發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng),這表明在這一過(guò)程中可能存在供體神經(jīng)提供神經(jīng)因子。但是,目前對(duì)這2種修復(fù)過(guò)程仍存在爭(zhēng)論,需要更多的研究來(lái)驗(yàn)證。

2.1 DCN

2.1.1開(kāi)放性DCN 2009年,Terzis等[8]最早通過(guò)在單側(cè)面癱患者角膜麻醉中行DCN治療,這在隨后10年一直被視為治療NK的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。該術(shù)式采用雙冠狀切口將對(duì)側(cè)的滑車上神經(jīng)的分支縫合于患側(cè)眼的腱和鞏膜之間的緣周圍。2016年,Jacinto等[15]通過(guò)半冠狀切口將同側(cè)眶上神經(jīng)用來(lái)治療NK,發(fā)現(xiàn)與NK對(duì)照組相比,接受神經(jīng)移植治療的雙眼活體共聚焦顯微鏡檢查確實(shí)顯示角膜神經(jīng)密度和突出度增加[14]。Fagagnol等[12]對(duì)接受DCN治療的16眼進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,發(fā)現(xiàn)在術(shù)后平均(3.9±1.5)個(gè)月內(nèi),15例NK患者均恢復(fù),且隨訪過(guò)程中均保持愈合。雖然DCN可以較快地恢復(fù)角膜敏感性和避免介入,但往往手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng),手術(shù)切口較大且術(shù)后有脫發(fā)、血腫的危險(xiǎn)。據(jù)目前發(fā)表的最長(zhǎng)系列研究顯示,隨訪(16.3±2.42)年后,6例患者視力和角膜敏感性均改善,所有眼均無(wú)潰瘍[16]。對(duì)于神經(jīng)瘤切除術(shù)后出現(xiàn)三叉神經(jīng)和面神經(jīng)麻痹的成人患者,可將眼輪匝肌運(yùn)動(dòng)恢復(fù)與開(kāi)放性DCN同時(shí)進(jìn)行[17]。

2.1.2內(nèi)鏡下微創(chuàng)DCN Leyngold等[18-19]介紹了一種新的內(nèi)鏡技術(shù),嘗試在不使用雙冠入路的情況下,將額神經(jīng)分支通過(guò)較小的手術(shù)切口進(jìn)入對(duì)側(cè)眶上神經(jīng)并轉(zhuǎn)移到結(jié)膜周圍固定。使用這種技術(shù),可以在頭皮上做2個(gè)1 cm的矢狀切口,而不需要做冠狀切口,縮短了傷口愈合時(shí)間并減少了傷口部位的瘢痕[17]。與半冠狀和冠狀入路相比,此術(shù)式避免了大切口和廣泛的解剖,從而減少手術(shù)和愈合時(shí)間,降低并發(fā)癥(脫發(fā)、血腫)的風(fēng)險(xiǎn),術(shù)中出血量較少[1]。與同側(cè)移植相比,對(duì)側(cè)神經(jīng)移植必須在裸露的頭皮上做額外的橈骨小切口,以到達(dá)更多的供神經(jīng)遠(yuǎn)端部分,所以會(huì)導(dǎo)致更廣泛的剝離。與開(kāi)放性DCN技術(shù)相比,該手術(shù)避免了潛在的供體部位發(fā)病率的問(wèn)題,但是對(duì)手術(shù)設(shè)備要求相對(duì)較高。Wisely等[20]研究發(fā)現(xiàn),眶上神經(jīng)有更多的軸突,有效長(zhǎng)度以及出眶上孔后具有一致的解剖結(jié)構(gòu),因此比滑車上神經(jīng)更適合這種術(shù)式?；颊咝g(shù)后表現(xiàn)良好,術(shù)后隨訪3個(gè)月,角膜感覺(jué)有所恢復(fù),無(wú)聯(lián)覺(jué)。對(duì)于皰疹后NK患者可通過(guò)內(nèi)鏡將同側(cè)眶上神經(jīng)轉(zhuǎn)移到角膜緣進(jìn)行微創(chuàng)入路治療[19]。Lin等[2]研究結(jié)果表明,術(shù)后的角膜厚度和上皮細(xì)胞數(shù)分別為(659.5±116.6)μm和(1 340±903)個(gè)/mm2明顯優(yōu)于術(shù)前的(566.1±57.1)μm和(2 518±483)個(gè)/mm2,角膜敏感性也有顯著改善。

2.2 ICN

2.2.1自體間位ICN 2014年,Elbaz等[21]報(bào)道了使用自體腓腸神經(jīng)移植物通過(guò)額下切口將對(duì)側(cè)滑車上神經(jīng)或眶上神經(jīng)連接到邊緣周圍區(qū)域來(lái)治療雙側(cè)NK的病例。腓腸神經(jīng)是神經(jīng)移植術(shù)中最容易獲得的感覺(jué)神經(jīng)之一。它通常支配小腿和足部區(qū)域,其采集的供體部位并發(fā)癥少[1]。術(shù)中神經(jīng)接合方式可視情況而變,若滑車上神經(jīng)足夠大,則采用腓腸神經(jīng)端側(cè)接合;若滑車上神經(jīng)較小,則采用端端接合。此術(shù)式可以避免冠狀頭皮大切口。2015年,Bains等[22]在此基礎(chǔ)上作進(jìn)一步改進(jìn),將神經(jīng)末端插入角膜鞏膜,而非縫合到鞏膜上。后來(lái),Malhotra等[23]在上述方法上又進(jìn)行了改動(dòng),在手術(shù)中使用吸引管代替鑷子或針來(lái)處理神經(jīng)移植物,以此來(lái)最大限度地避免創(chuàng)傷。此外,他們還將神經(jīng)末梢包裹在羊膜里,更好地優(yōu)化神經(jīng)生長(zhǎng)環(huán)境。Benkhatar等[24]提出采用同側(cè)耳大神經(jīng)移植物作為對(duì)側(cè)滑車上神經(jīng)與角膜間的間置移植物,并且僅使用額下切口一個(gè)手術(shù)區(qū)域。與腓腸神經(jīng)相比,耳大神經(jīng)具有較少的供區(qū)并發(fā)癥和創(chuàng)建單一手術(shù)野的可能性等優(yōu)點(diǎn)。一項(xiàng)以29例患者的耳大神經(jīng)作為供體的研究表明,半數(shù)患者喪失了角膜感覺(jué),3例出現(xiàn)了神經(jīng)瘤,1例出現(xiàn)了增生性瘢痕;術(shù)后4.6個(gè)月時(shí),半數(shù)患者的角膜感覺(jué)缺陷有所改善,但其余患者無(wú)改善[25-27]。在一項(xiàng)使用微創(chuàng)角膜神經(jīng)移植技術(shù)的臨床試點(diǎn)研究中,對(duì)以前臂外側(cè)皮神經(jīng)作為自體移植物的對(duì)象經(jīng)過(guò)1年的隨訪發(fā)現(xiàn),視力和角膜敏感性分別由術(shù)前的20/200和<5 mm恢復(fù)至20/80和40 mm[13]。

2.2.2經(jīng)處理的同種異體ICN 另一種已被描述的技術(shù)是使用經(jīng)過(guò)處理的同種異體神經(jīng)移植作為自體移植的替代品。同種異體移植物的口徑和供體神經(jīng)的口徑可能不同,但端端接合和端側(cè)接合神經(jīng)縫合術(shù)均見(jiàn)于同側(cè)或?qū)?cè)眶上、滑車上或眶下神經(jīng)[28-29]。一項(xiàng)回顧性的研究發(fā)現(xiàn),沒(méi)有因手術(shù)或使用處理過(guò)的同種異體神經(jīng)移植物而引起的術(shù)中或術(shù)后并發(fā)癥[29]。經(jīng)處理的同種異體神經(jīng)移植后的角膜神經(jīng)病變部位,94%(16/17)患者角膜感覺(jué)得到一定程度的恢復(fù),100%(7/7)患者角膜上皮缺損得到修復(fù),提示在角膜感覺(jué)方面,采用處理過(guò)的同種異體神經(jīng)移植的手術(shù)與使用自體神經(jīng)移植的手術(shù)一樣有效[29]。與自體間位ICN相比較,外科醫(yī)生傾向于使用加工過(guò)的同種異體神經(jīng)移植物。因?yàn)槭中g(shù)時(shí)已準(zhǔn)備好的同種異體移植物的方便性簡(jiǎn)化了手術(shù)過(guò)程,可靠地提供了一種無(wú)創(chuàng)傷、質(zhì)量良好、尺寸和長(zhǎng)度可預(yù)測(cè)的神經(jīng)移植物,省去了第二部位手術(shù)的時(shí)間和協(xié)調(diào),避免了自體移植物收獲的瘢痕及其他可能的并發(fā)癥[29]。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,經(jīng)處理的同種異體ICN的患者術(shù)前和術(shù)后平均角膜感覺(jué)分別為0.36和4.42 cm,平均改善4.06 cm。此外,還發(fā)現(xiàn)端端接合和端側(cè)接合供體神經(jīng)的平均角膜感覺(jué)術(shù)前和術(shù)后的變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]。一項(xiàng)應(yīng)用該技術(shù)的研究表明,當(dāng)遠(yuǎn)端神經(jīng)殘端缺失以及需要長(zhǎng)達(dá)7 cm的神經(jīng)移植物時(shí),增加同種異體移植物的長(zhǎng)度和直徑所產(chǎn)生的結(jié)果明顯較差[24]。

3 手術(shù)方式的選擇

目前,對(duì)手術(shù)方式的選擇一直存在爭(zhēng)議,尚不清楚是否一種手術(shù)在安全性和有效性均優(yōu)于其他方法。由于NK患者在年齡、病史、分期、體神經(jīng)的感覺(jué)功能、神經(jīng)口徑和軸突數(shù)量等方面的復(fù)雜性和非同質(zhì)性,使DCN與ICN難以直接比較;此外,手術(shù)方式并非完全可以互換的。有一項(xiàng)對(duì)NK患者進(jìn)行DCN合并對(duì)側(cè)眶上和/或滑車上神經(jīng)轉(zhuǎn)移或ICN合并腓腸神經(jīng)移植前瞻性的比較研究表明,盡管DCN可以使角膜敏感性恢復(fù)得更早,但術(shù)后1年差異不顯著[12]。

4 手術(shù)的時(shí)機(jī)

鑒于有前景的藥物正在研發(fā)中(如重組神經(jīng)生長(zhǎng)因子已經(jīng)上市),有必要對(duì)手術(shù)時(shí)機(jī)提出明確的建議。一方面,提倡在NK進(jìn)展迅速的情況下進(jìn)行早期CN手術(shù),以防止角膜永久性瘢痕或角膜穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生。另一方面,由于其侵襲性,CN可被認(rèn)為是保留給終末期NK患者或?qū)λ幬镏委煙o(wú)反應(yīng)的患者的最后手段。微創(chuàng)方法的持續(xù)進(jìn)展可能有助于在早期和較輕的NK階段采用CN。治療選擇應(yīng)根據(jù)患者的年齡、NK分期、外科醫(yī)生的技能和偏好等參數(shù)來(lái)決定。

5 總結(jié)與展望

對(duì)于NK患者,目前認(rèn)為內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)是首選,既可減少手術(shù)和愈合時(shí)間,還能降低并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。其他術(shù)式隨著各種改良技術(shù)的發(fā)展,臨床效果顯著,神經(jīng)功能恢復(fù)率較高,預(yù)后較好,因此均可用于NK的治療。但尚不清楚哪種手術(shù)方式效果更優(yōu)。隨著技術(shù)的改進(jìn)和更多的患者接受治療,將有利于發(fā)展具有功能恢復(fù)更佳、并發(fā)癥更少、更精簡(jiǎn)、侵入性更小的治療方法。迄今為止,大多數(shù)研究都是針對(duì)兒童患者的,我們對(duì)于成人的長(zhǎng)期隨訪,特別是病毒引起的病例,知之甚少。疾病長(zhǎng)期復(fù)發(fā)的問(wèn)題尚未得到解決。目前,對(duì)于干眼、糖尿病和慢性青光眼等引起的NK的手術(shù)治療并未有專門的介紹。因此,未來(lái)需要更多大樣本、多中心、前瞻性隨機(jī)研究來(lái)進(jìn)一步研究針對(duì)不同原因引起的NK如何進(jìn)行手術(shù)治療,并證實(shí)這些術(shù)式的優(yōu)越性。在臨床診療中,醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的年齡、神經(jīng)損失的持續(xù)時(shí)間及供體的感覺(jué)功能等多方面因素,選擇最佳的手術(shù)方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突