外泌體在炎癥性皮膚疾病中的作用研究進展

鄧皓月 黎靜宜

四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科,四川成都,610041

皮膚是人體最大的器官,總面積約2平方米,約占人體總質(zhì)量的15%,由外向內(nèi)依次由表皮、真皮和皮下組織構(gòu)成,具有免疫、屏障、感覺、代謝、體溫調(diào)節(jié)等生理功能[1]。皮膚在遺傳易感性、免疫失調(diào)、環(huán)境變化、病原微生物侵襲等多因素影響下,出現(xiàn)病理改變,引發(fā)結(jié)構(gòu)或功能障礙,發(fā)展為蕁麻疹(urticaria)、特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)、銀屑病(psoriasis)等不同炎癥性皮膚疾病。例如皮膚屏障損傷是AD發(fā)病的關(guān)鍵因素之一[2],神經(jīng)酰胺減少和絲聚蛋白基因突變等因素可以導(dǎo)致表皮結(jié)構(gòu)和功能異常,最終引發(fā)AD[3,4];免疫系統(tǒng)激活是銀屑病發(fā)病的核心機制,Th1和Th17細(xì)胞分化增殖出現(xiàn)異常,相關(guān)細(xì)胞因子促進角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、血管生成和炎癥浸潤,推動銀屑病樣皮損發(fā)展[5];目前認(rèn)為蕁麻疹發(fā)作主要與免疫紊亂密切相關(guān),肥大細(xì)胞活化后釋放以組胺為代表的炎癥介質(zhì),導(dǎo)致瘙癢和風(fēng)團,還可以誘導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞浸潤,共同影響蕁麻疹發(fā)病[6]。炎癥性皮膚疾病嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量,進一步探索其發(fā)病機制和高效治療手段具有重要意義,關(guān)于炎癥性皮膚疾病免疫激活和調(diào)控機制仍在深入研究之中。

外泌體是在生理或病理狀態(tài)下由各種細(xì)胞分泌的包含脂質(zhì)、核酸、蛋白質(zhì)等活性物質(zhì)的細(xì)胞外囊泡,不僅具有參與細(xì)胞分化遷移、介導(dǎo)細(xì)胞間通訊、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、組織修復(fù)等生物學(xué)功能,還與腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等機體病理狀態(tài)密切相關(guān)[7]。近年來,外泌體在炎癥性皮膚疾病中的作用正得到逐步探索,外泌體可能在皮膚免疫系統(tǒng)活化或者抑制中發(fā)揮調(diào)控作用。本文就外泌體和相關(guān)炎癥性皮膚疾病的關(guān)系做一綜述,希望對炎癥性皮膚疾病的診斷及治療提供新思路。

1 外泌體

1.1 外泌體的來源與結(jié)構(gòu) 外泌體最早于體外培養(yǎng)的綿羊網(wǎng)織紅細(xì)胞上清液中發(fā)現(xiàn)[8],它是一種直徑通常在30～150 nm的細(xì)胞外囊泡,可由淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等幾乎所有類型的細(xì)胞分泌產(chǎn)生,并廣泛存在于血液、尿液、唾液、腦脊液、乳汁、淚液等體液中[9]。

外泌體通過內(nèi)體途徑生成[10],主要過程包括:(1)細(xì)胞膜內(nèi)陷形成早期內(nèi)體,相關(guān)生物活性物質(zhì)開始在其中積累;(2)在相關(guān)蛋白的控制下,早期內(nèi)體變成晚期內(nèi)體;(3)晚期內(nèi)體的界膜多處凹陷,向內(nèi)出芽形成管腔狀囊泡,從而轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗯蒹w;(4)多泡體與細(xì)胞膜融合,管腔狀囊泡再次凹陷,以內(nèi)出芽方式形成顆粒狀小囊泡,胞內(nèi)物質(zhì)最終以囊泡的形式釋放到體外,即形成外泌體。

外泌體是具有納米級脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)的胞外雙囊泡,含有核酸、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、細(xì)胞因子等生物活性物質(zhì)。外泌體包含多種核酸,如DNA、mRNA、miRNA、siRNA、circRNA等[11]。外泌體有豐富的脂質(zhì)組分,其組成通常與脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)一致,包括膽固醇、鞘脂、磷酸肌醇、磷脂酰肌醇、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷酸肌醇激酶、磷脂酰絲氨酸、三酰甘油等[12]。不同來源的外泌體所含蛋白質(zhì)是有差異的,常用外泌體標(biāo)記蛋白包括生物發(fā)生相關(guān)蛋白(如Alix、TSG101)、跨膜蛋白(如CD9、CD63、CD81)、熱休克蛋白(如HSP 70、HSP90)、膜轉(zhuǎn)運和融合相關(guān)蛋白(如Rab,GTPases)、鈣磷脂結(jié)合蛋白、脂筏標(biāo)記蛋白等[13]。

1.2 外泌體與疾病相關(guān)性 外泌體與許多疾病的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性,在疾病診斷與治療方面具有重要潛力。外泌體是一種新型細(xì)胞間通訊機制,外泌體表面跨膜配體可直接與受體細(xì)胞表面受體結(jié)合,觸發(fā)信號傳導(dǎo),激活受體細(xì)胞;外泌體也可以與質(zhì)膜融合或被內(nèi)化吸收,將生物活性物質(zhì)釋放到受體細(xì)胞的胞質(zhì)中,影響其生物學(xué)活性,調(diào)節(jié)機體生理或病理狀態(tài)[14]。外泌體在大小、內(nèi)容物等方面具有異質(zhì)性,可以通過測定相應(yīng)體液中外泌體含量及其特異性蛋白質(zhì)、核酸等組分,分析供體細(xì)胞功能狀態(tài),由此評估不同疾病中外泌體的生物學(xué)功能[15]。外泌體因其介導(dǎo)細(xì)胞通訊的功能和異質(zhì)性的特點,有望成為非侵入性疾病診斷生物標(biāo)志物。

外泌體在疾病治療上也開辟了新途徑。由于外泌體存在廣泛,且易獲取,同時具備納米級脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)、高生物相容性、高血腦屏障穿透性、高循環(huán)穩(wěn)定性和低毒性等特點,可作為天然藥物分子載體進行靶向藥物輸送[16],具有巨大治療前景。例如外泌體可裝載姜黃素、紫杉醇、甲氨蝶呤等化療藥物,直接靶向腫瘤細(xì)胞,進一步提高藥物利用率、降低藥物毒性和減少耐藥,提升腫瘤治療效率[17],在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中,外泌體載藥系統(tǒng)可以穿透血腦屏障,提高藥物濃度和延長作用時間,實現(xiàn)腦內(nèi)安全高效給藥[18]。

外泌體異常分泌參與疾病進展,但相關(guān)調(diào)控機制尚未完全明確。Wu等[19]在體外模擬細(xì)胞外基質(zhì)的硬化過程,發(fā)現(xiàn)硬化細(xì)胞外基質(zhì)可通過Akt信號通路,磷酸化并激活鳥嘌呤核苷酸交換因子Rabin8,進一步活化Rab8蛋白,使外泌體分泌增多,影響腫瘤微環(huán)境,促進肝癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移。Yang等[20]發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的長鏈非編碼RNA(lncRNA HOTAIR)通過調(diào)節(jié)Rab35在多泡體處的定位,并上調(diào)Rab35表達(dá),促進多泡體向質(zhì)膜運動;HOTAIR促進VAMP3與SNAP23的共定位,誘導(dǎo)SNARE復(fù)合物形成,介導(dǎo)多泡體與質(zhì)膜進一步融合,從而控制外泌體釋放。有研究[21]發(fā)現(xiàn)在缺氧條件下,卵巢癌細(xì)胞通過STAT3通路調(diào)節(jié)Rab7和Rab27a蛋白,促進外泌體釋放,增強腫瘤侵襲性。上述研究提示Rab蛋白家族是影響外泌體分泌的重要調(diào)控因子。

2 外泌體與特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎是一種易反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性皮膚病,以皮膚干燥、瘙癢和濕疹樣皮損為典型表現(xiàn)。AD發(fā)病率在全球范圍內(nèi)不斷增高,各年齡段均可發(fā)病[22]。AD發(fā)病機制尚未完全明確,可能與遺傳易感性、Th2型炎癥反應(yīng)、皮膚屏障功能障礙、環(huán)境變化等因素有關(guān)[23],近期研究[24,25,26,27,28]表明外泌體可能參與AD發(fā)病,并具有治療AD皮膚炎癥的潛在價值。

Zhu等[24]提取AD患兒和健康對照組的血漿來源外泌體,將不同濃度的AD患兒外泌體與角質(zhì)形成細(xì)胞(keratinocyte,KC)共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)各組KC增殖率降低、凋亡率升高,以20 g/L外泌體組變化最顯著;進一步檢測發(fā)現(xiàn)20 g/L外泌體組刺激KC后表達(dá)的角蛋白K6(KC活化標(biāo)記物)、K10(KC分化標(biāo)記物),以及胸腺基質(zhì)淋巴生成素(TSLP)、IL-33水平明顯高于對照組。韓悅等[25]將不同濃度健康人外泌體與KC共培養(yǎng),較空白對照組,KC增殖水平明顯降低和凋亡水平明顯增高,并確定40 g/L為最佳蛋白濃度;與其余對照組相比,AD組外泌體與KC共培養(yǎng)后,發(fā)現(xiàn)K16(KC活化標(biāo)記物)、K10、IVL(KC分化標(biāo)記物)、TSLP、IL-25、IL-33、CXCL2表達(dá)上調(diào)。KC是表皮中數(shù)量最多的細(xì)胞,也是建立表皮屏障和免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵細(xì)胞,當(dāng)KC出現(xiàn)活化、增殖、分化等異常,可促發(fā)免疫反應(yīng),炎癥因子分泌增加,加劇皮膚炎癥損傷[29]。上述研究提示外泌體可能通過調(diào)控KC的活化、分化、增殖、凋亡和相關(guān)炎性細(xì)胞因子分泌,破壞表皮屏障,引發(fā)免疫反應(yīng),參與AD發(fā)病。

Wang等[26]發(fā)現(xiàn)與對照組相比,經(jīng)間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體(MSC-ex)治療的AD小鼠模型皮損愈合更快,治療后皮損組織病理示表皮厚度恢復(fù)正常、淋巴細(xì)胞浸潤減少、真皮血管增生等表現(xiàn);MSC-ex抑制外周血單個核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMC)增殖,促進PBMC向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cells,Treg)分化,Treg細(xì)胞比例增加。Treg細(xì)胞是維持AD患者免疫穩(wěn)態(tài)的重要細(xì)胞之一,研究[30]發(fā)現(xiàn)AD患者外周血Treg細(xì)胞比例降低,提高Treg細(xì)胞水平可抑制效應(yīng)T細(xì)胞異?；罨?、維持自身免疫耐受、控制炎癥反應(yīng)等,最終控制AD發(fā)病。MSC-ex可以通過提高Treg細(xì)胞比例調(diào)節(jié)免疫平衡、減輕AD皮損炎癥細(xì)胞浸潤、修復(fù)表皮和真皮等方式加速皮損愈合。

Cho等[27]對AD小鼠模型注射人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體(ASC-exosomes),治療后小鼠皮損肥大細(xì)胞浸潤減少,血清IgE水平和嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量明顯降低,以及IL-4、IL-31、IL-23和TNF-α水平下調(diào)。Shin等[28]同樣研究證實ASC-exosome治療能顯著改善小鼠的AD樣皮損,降低皮膚IL-4、IL-5、IL-13、TNF-α、TSLP等炎癥介質(zhì)水平;脂質(zhì)定量分析發(fā)現(xiàn)治療后小鼠表皮神經(jīng)酰胺含量顯著增加。神經(jīng)酰胺是角質(zhì)層主要脂質(zhì)成分之一,可維護表皮脂質(zhì)結(jié)構(gòu)和滲透屏障功能,AD患者表皮神經(jīng)酰胺含量降低,角質(zhì)層脂質(zhì)成分失調(diào),引起表皮滲透屏障功能損傷[31]。ASC-exosome不僅通過降低細(xì)胞因子分泌來抑制皮膚炎癥,還通過調(diào)節(jié)皮膚脂質(zhì)代謝,促進神經(jīng)酰胺產(chǎn)生來修復(fù)屏障,以此提供了一種無細(xì)胞治療AD的新手段。

3 外泌體與銀屑病

銀屑病是一種以紅斑、斑塊、鱗屑,伴瘙癢為特征的慢性、終身性、炎癥性皮膚病,包括尋常型銀屑病、紅皮病型銀屑病、膿皰型銀屑病、關(guān)節(jié)病型銀屑病等多種類型,全球超1億人患病[32]。皮膚創(chuàng)傷、感染、紫外線、精神壓力、高脂血癥、高血壓等因素均可能影響銀屑病的發(fā)生發(fā)展,遺傳易感性和自身免疫紊亂是銀屑病的主要病因[33,34]。角質(zhì)形成細(xì)胞異常分化增殖以及免疫細(xì)胞浸潤是銀屑病的典型特征[35],研究[36,37]發(fā)現(xiàn)外泌體可能通過介導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞與免疫細(xì)胞間通訊參與銀屑病發(fā)病。

Jiang等[36]通過IL-17、IL-22等銀屑病相關(guān)因子處理角質(zhì)形成細(xì)胞,從中提取外泌體,發(fā)現(xiàn)角質(zhì)形成細(xì)胞外泌體可以顯著誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞發(fā)生炎性細(xì)胞死亡(NETosis),還通過NF-kB和p38 MAPK信號通路促進中性粒細(xì)胞增殖活化,使IL-6、IL-8和TNF-a的表達(dá)水平增高;在銀屑病小鼠模型中予以外泌體分泌抑制劑GW4869后發(fā)現(xiàn)皮損中角質(zhì)形成細(xì)胞增殖減少、中性粒細(xì)胞浸潤降低,而皮下注射角質(zhì)形成細(xì)胞外泌體后,小鼠皮損炎癥程度加重。Shao等[37]發(fā)現(xiàn)泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者中性粒細(xì)胞外泌體能激活MAPK和NF-kB通路,誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞高表達(dá)IL-1β、IL-18、IL-36G、TNF-a等介質(zhì),而經(jīng)過GW4869處理過的中性粒細(xì)胞上清液則不能誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞高表達(dá)上述因子;角質(zhì)形成細(xì)胞在外泌體的刺激下分泌趨化因子,進一步誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷移,加強皮膚炎癥浸潤。中性粒細(xì)胞與角質(zhì)形成細(xì)胞都是參與銀屑病發(fā)病的關(guān)鍵細(xì)胞,在各種損傷刺激下,角質(zhì)形成細(xì)胞釋放趨化因子,誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞由血液循環(huán)聚集至皮膚炎癥部位,進一步產(chǎn)生活性氧物質(zhì)、脫顆粒和形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱(Nets),上述過程可造成生物大分子、細(xì)胞等出現(xiàn)氧化損傷,引起炎癥介質(zhì)分泌,反之促進角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和血管增生,加劇皮膚炎癥反應(yīng)[38]。上述研究提示外泌體在角質(zhì)形成細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之間傳遞信息,使兩者相互作用,破壞皮膚免疫失調(diào),引起銀屑病皮損。

Zhang等[39]通過人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體(hucMSCs-Exo)治療銀屑病小鼠模型,小鼠皮損嚴(yán)重程度和炎癥浸潤程度均低于對照組,并抑制皮損中IL-17、IL-23和CCL20表達(dá);將hucMSCs-Exo與樹突狀細(xì)胞共培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)外泌體可抑制樹突狀細(xì)胞的成熟、活化以及降低IL-23產(chǎn)生。Zhang等[40]在銀屑病小鼠模型中予以MSC-ex治療后,外泌體組小鼠皮膚中IL-17和IL-23的含量較對照組降低。有研究[41]用表達(dá)細(xì)胞因子信號抑制因子(Suppressor of cytokine signaling1,SOCS1)的重組腺病毒感染樹突狀細(xì)胞,從中分離外泌體,與咪喹莫特組小鼠相比,咪喹莫特+外泌體治療組小鼠皮膚紅斑、鱗屑明顯更少,組織病理顯示真皮淋巴細(xì)胞浸潤減少,皮損中IL-17A和IL-23表達(dá)降低,治療機制可能與外泌體中SOCS1蛋白通過JAK/STAT信號通路抑制Th17細(xì)胞分化,減少IL-17A分泌有關(guān)。IL-17/IL-23軸在銀屑病發(fā)病機制中發(fā)揮作用,也是治療的關(guān)鍵靶點,銀屑病患者皮損顯著高表達(dá)IL-23,樹突狀細(xì)胞是IL-23的主要來源之一,IL-23可促進Th17細(xì)胞分化增殖,產(chǎn)生IL-17、IL-22等細(xì)胞因子,進一步作用于角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等靶細(xì)胞,誘導(dǎo)其他炎癥因子產(chǎn)生,共同加重銀屑病樣皮膚病變[42]。外泌體可能通過抑制IL-17和IL-23的產(chǎn)生發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

4 外泌體與口腔扁平苔蘚

扁平苔蘚(lichen planus,LP)是一種原因復(fù)雜的自身免疫性、炎癥性皮膚病,可累及全身各處皮膚、黏膜或指/趾甲,臨床以紫紅色多角形扁平丘疹伴瘙癢為典型皮膚表現(xiàn),其中口腔扁平苔蘚(oral lichen planus,OLP)影響0.5%～1.5%人口,以頰黏膜Wickham紋為特征性表現(xiàn),具有潛在惡性轉(zhuǎn)化或感染可能[43]。LP發(fā)病機制由T細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞等多種細(xì)胞參與,以細(xì)胞毒性T細(xì)胞為主要介導(dǎo)細(xì)胞[44]。

Yang等[45]發(fā)現(xiàn)OLP患者T細(xì)胞來源外泌體(T-exos)中IL-7、IL-10、IL-12、IL-17的表達(dá)水平明顯增高,經(jīng)T-exos處理的角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡率提高,并出現(xiàn)細(xì)胞大小不均、胞質(zhì)空泡化、細(xì)胞碎片增多等形態(tài)改變。T細(xì)胞可能通過釋放外泌體,提高炎癥介質(zhì)水平來介導(dǎo)OLP免疫反應(yīng);外泌體中TNF-α可能與角質(zhì)形成細(xì)胞表面受體結(jié)合,激活caspase級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致口腔角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。Peng等[46]將OLP患者血漿來源外泌體與T細(xì)胞共培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)外泌體可以促進T細(xì)胞增殖、遷移并抑制其凋亡,檢測發(fā)現(xiàn)上清液中IFN-γ水平增高,外泌體可能通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)來參與OLP發(fā)病。有研究[47]同樣發(fā)現(xiàn)T-exos不僅上調(diào)T細(xì)胞IL-10、IL-17表達(dá),還可促進巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞分泌巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP)-1α/β,MIP-1α/β進一步與T細(xì)胞表面受體CCR1/5結(jié)合,誘導(dǎo)外周T細(xì)胞遷移至病變部位,加重OLP口腔黏膜淋巴細(xì)胞浸潤。外泌體可能通過作用于淋巴細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞等免疫細(xì)胞,以上調(diào)炎癥介質(zhì)表達(dá)或調(diào)控細(xì)胞生物功能的方式參與OLP發(fā)病。

5 外泌體與大皰性類天皰瘡

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid,BP)是一種常見的自身免疫性皰病,以軀干、四肢紅斑基礎(chǔ)上的緊張性大皰或水皰伴明顯瘙癢為典型表現(xiàn),黏膜較少受累,通常影響老年人[48]。高齡、神經(jīng)和精神系統(tǒng)疾病、藥物(如利尿劑、抗生素、鎮(zhèn)痛藥、降糖藥等)、其他皮膚疾病(如扁平苔蘚、銀屑病等)等可能是BP的危險因素[49]。BP的組織病理特點是表皮下水皰,伴有真皮內(nèi)大量炎癥細(xì)胞浸潤,其病變主要是由存在于皮膚基底膜帶半橋粒中的致病性抗原BP230、BP180與自身抗體結(jié)合而引起,抗原抗體結(jié)合后激活補體系統(tǒng),使肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等活化、脫顆粒,釋放金屬蛋白酶、彈性蛋白酶、趨化因子等物質(zhì),導(dǎo)致表皮、真皮分離,形成表皮下水皰[50]。

為探索BP患者水皰液加重皮膚損傷的機制,Fang等[51]從BP患者水皰液中提取外泌體,發(fā)現(xiàn)外泌體可能通過激活ERK1/2和STAT3信號通路使角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、TNF-α和CXCL8,CXCL8發(fā)揮趨化作用促使中性粒細(xì)胞遷移至皮損部位;外泌體質(zhì)譜分析沒有發(fā)現(xiàn)BP180或BP230,但檢測到外泌體中含有少量抗體片段和補體成分。外泌體可能通過上調(diào)炎癥介質(zhì)表達(dá)和誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤,加劇BP皮損。

6 外泌體與蕁麻疹

蕁麻疹是一種臨床常見的過敏性、炎癥性皮膚疾病,以風(fēng)團和不同程度瘙癢為特征,伴或不伴血管性水腫,皮損易反復(fù)發(fā)作,通常在24小時內(nèi)消退。蕁麻疹發(fā)病機制非常復(fù)雜,肥大細(xì)胞是關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞,各種原因引起肥大細(xì)胞活化、脫顆粒,釋放組胺、細(xì)胞因子、趨化因子等一系列炎癥介質(zhì),引起血管通透性增加、平滑肌收縮和腺體分泌增加,從而引發(fā)風(fēng)團。對于引發(fā)肥大細(xì)胞活化脫顆粒的機制未完全明確,現(xiàn)有研究[52]提出IgE、抗IgE的IgG自身抗體、補體(如C3a、C5a等)、前列腺素、蛋白酶、神經(jīng)肽等物質(zhì)可通過作用于肥大細(xì)胞表面受體,誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒參與發(fā)病。

為進一步探索引起肥大細(xì)胞活化的因素,Fang等[53]從慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria,CSU)患者和健康志愿者的血漿中提取外泌體,體外刺激人肥大細(xì)胞株HMC-1,發(fā)現(xiàn)HMC-1脫顆粒,釋放組胺、細(xì)胞因子(包括IL6、TNFα、IL4)、類胰蛋白酶、趨化因子(包括CXCL1、CXCL5、CCL-2)、血管內(nèi)皮生長因子等多種介質(zhì),且抗組胺治療無效患者所釋放的介質(zhì)水平明顯高于抗組胺治療有效患者和健康對照;外泌體提高HMC-1表面Toll樣受體(TLR)2/4表達(dá)和MAPK磷酸化,考慮外泌體通過激活TLR2、TLR4和MAPK通路誘導(dǎo)肥大細(xì)胞活化,抗組胺治療無效患者可能存在其他機制使組胺分泌量顯著增高而加重病情。

7 小結(jié)

綜上所述,不同細(xì)胞來源的外泌體參與特應(yīng)性皮炎、銀屑病、口腔扁平苔蘚、大皰性類天皰瘡、蕁麻疹等炎癥性皮膚疾病的發(fā)生發(fā)展。外泌體通過調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖、活化、凋亡等生物學(xué)過程,影響皮膚正常生理功能,使其發(fā)生病理改變;通過激活信號通路,增加炎癥介質(zhì)表達(dá),促發(fā)皮膚炎癥反應(yīng);通過介導(dǎo)細(xì)胞間通訊,上調(diào)趨化因子誘導(dǎo)免疫細(xì)胞遷移,加劇皮損炎癥浸潤;還可作為減輕炎癥損傷、抑制皮膚炎癥進展的新型治療方式。對于外泌體中不同生物活性物質(zhì)在炎癥性皮膚疾病中的作用以及外泌體的具體調(diào)控機制還需要進一步研究,以早日明確外泌體在炎癥性皮膚疾病診斷和治療上的價值。