血脂異常與認知障礙的關系研究進展

趙 越,段曉霞,張洪霞,鄒玉婷,程 捷,張代英

認知障礙(cognitive impairment,CI)指語言記憶、空間定位、執(zhí)行力、注意力等相關領域受到損害,根據其損傷嚴重程度可分為輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)和癡呆兩個階段,其中阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是癡呆最常見的類型[1]。認知障礙會降低病人的生活質量,增加再入院率及死亡率,并明顯增加照顧者負擔[2-3]。相關專家共識發(fā)現年齡、腦部疾病、受教育程度、心血管代謝因素等是老年認知障礙的危險因素[4]。此外,研究發(fā)現包括血脂異常在內的血管危險因素是血管性認知障礙及阿爾茨海默病的風險標志物[5]。血脂異常增加認知功能損害的風險,其機制可能是血脂異常參與破壞血腦屏障功能、誘導炎癥反應、影響淀粉樣蛋白β(amyloid-β,Aβ)的沉積與轉運,導致神經變性[6-8]。血脂異常與認知障礙之間的關系長期而復雜,且血脂異常影響認知功能的具體機制尚不完全清楚。目前尚缺乏有效的方法根治認知障礙,血脂調控逐漸成為認知障礙的重要干預手段。本文對血脂異常與認知障礙的關系研究進展進行綜述,以期為有效延緩或逆轉認知障礙疾病提供臨床依據。

1 血脂異常與認知障礙概述

1.1 認知障礙概述

MCI位于正常衰老引起的記憶減退和癡呆癥之間的過渡階段,指病人存在輕微認知功能損傷,但尚未達到癡呆診斷標準,不影響日?；旧钅芰Α８鶕R床基本特征可分為遺忘型MCI和非遺忘型MCI[9]。癡呆是一種使社會工作、家庭生活等方面功能受損的綜合征,干擾日常生活能力,可分為神經退行性癡呆和非神經退行性癡呆[10]。AD是神經退行性癡呆中最常見的一種,在老年人群中發(fā)生率最高。美國人口普查發(fā)現,2020年AD的總患病率為11.3%,MCI的患病率為22.7%,預計到2060年AD、MCI的患病人數分別增加692萬例、932萬例[11]。如何早期及時采取有效干預措施預防和延緩認知障礙仍是臨床護理中不容忽視的問題之一。

1.2 血脂異常概述

血脂是血清中膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)及類脂等的總稱,血脂成分測定反映個體血脂水平的變化趨勢,常用的血脂檢測參數有TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)。血脂異常泛指一種或多種血脂參數水平紊亂,主要表現為TC、TG、LDL-C水平升高、HDL-C水平降低,通常也被稱為高脂血癥[12]。全球流行病學研究顯示,受經濟水平發(fā)展、膳食結構調整、生活習慣改變等因素的影響,血脂異?；疾÷曙@著增加[13]。目前我國成人血脂異常的患病率仍處于較高水平,與2002年、2010年、2018年調查數據相比,血清TC、TG、LDL-C水平均明顯升高[12]。

2 血脂異常影響認知功能的可能機制

神經炎癥假說是被廣泛認可的AD發(fā)病機制之一,參與AD病理進程。血清脂質可通過增加外周及中樞神經系統(tǒng)的炎癥反應,導致神經變性,損害認知功能[7]。神經炎癥標志物形態(tài)變化與血脂密切相關,長期暴露于高脂肪高膽固醇飲食的大鼠體內可觀察到小膠質細胞活化,其活化程度越高,神經炎癥程度越高,空間學習能力越差[14]。此外,高膽固醇血癥與血腦屏障滲透性、神經細胞損傷,小膠質細胞激活有關,可通過誘導神經系統(tǒng)炎癥和細胞凋亡來加重老年大鼠學習記憶障礙[15]。血脂異常、胰島素抵抗、載脂蛋白E的相互作用可加劇認知功能損害[16]。胰島素可發(fā)揮神經保護作用,促進神經系統(tǒng)發(fā)育及神經突生長[17]。血脂水平長期升高可導致胰島素抵抗,影響β淀粉樣蛋白的轉運,研究發(fā)現胰島素抵抗指數升高的病人其發(fā)生認知障礙的風險會增加2.47倍[18]。載脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)是一種參與脂質代謝的蛋白質,其亞型APOE4是影響AD發(fā)生發(fā)展的重要遺傳因素,APOE4可上調白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平,誘導神經炎癥及神經毒性產生,明顯增加APOE相關AD發(fā)生風險[19]。

3 血脂參數與認知障礙的關系

3.1 TC與認知障礙

TC指血清各脂蛋白所含膽固醇的總和,是反映人體脂質代謝的常用檢測指標,理想TC水平值<5.2 mmol/L,≥5.2 mmol/L為邊緣性升高[12]。血清TC水平升高是認知障礙的潛在危險因素,中年TC水平升高會增加晚年患阿爾茨海默病的風險[20]。人體內腦和神經組織膽固醇含量最高,大腦膽固醇內穩(wěn)態(tài)異常與神經退行性疾病密切相關。研究發(fā)現,膽固醇過量積累可誘導線粒體功能障礙和活性氧產生,導致神經毒性β淀粉樣蛋白的蓄積[21]。此外,APOE可加速血腦屏障的分解與破壞,影響淀粉樣蛋白β的轉運與清除,高膽固醇血癥在APOE的參與下會增加淀粉樣蛋白的變性風險,損傷神經元和突觸功能,增加AD病理的嚴重程度[22-23]。

3.2 TG與認知障礙

TG是人體內甘油和長鏈脂肪酸形成的非水溶性脂質,參與能量的儲存與運輸,是血脂分析的常規(guī)項目。TG與認知障礙之間的關系尚存在爭議,一項薈萃分析結果顯示與健康對照者相比,AD或MCI病人的TG水平無明顯變化[24];TG水平升高也可作為中年男性認知障礙的保護因素[25]。較高的血清TG水平表明循環(huán)脂肪酸豐富,可增加胰島素在血腦屏障中的運輸,發(fā)揮認知功能保護作用并降低癡呆發(fā)生風險[26]。但Power等[27]發(fā)現,中年TG水平升高的病人晚期記憶力、執(zhí)行功能、注意力和處理速度測試得分均下降。TG水平升高導致認知障礙可能是腦淀粉樣變性的結果,腸細胞可與富含TG的脂蛋白形成淀粉樣蛋白β循環(huán)復合物,破壞血腦屏障,增加腦淀粉樣蛋白沉積,從而損害認知功能[28]。

3.3 LDL-C與認知障礙

LDL-C在血漿中由極低密度脂蛋白膽固醇轉變而來,LDL-C與動脈粥樣硬化性疾病密切相關,被認為是“壞”膽固醇[29]。研究發(fā)現,LDL-C水平升高與AD風險存在因果關系,較高的LDL-C會加劇晚年認知功能下降速度[30]。LDL-C是高脂血癥的特征性指標,可激活微血管內皮細胞,增加TNF-α和IL-6等炎癥因子的分泌。此外,LDL-C參與破壞血腦屏障通透性,加劇認知功能惡化[24]。但LDL-C水平與認知功能之間存在相互矛盾的關系。高水平的LDL-C可減少神經元損傷,對損傷神經元起到代償修復作用,被認為是防止認知功能下降的潛在保護因素[31]。Guo等[32]認為血清LDL-C水平輕度升高更益于老年病人的認知功能,高濃度LDL-C病人的視覺、執(zhí)行能力、語言記憶和延遲回憶能力得分更高。

3.4 HDL-C與認知障礙

HDL-C在肝臟合成,被認為是“好”的脂質復合物,高密度脂蛋白可通過“膽固醇反向轉運”清除多余的膽固醇,維持體內膽固醇平衡[33]。Huang等[34]的研究發(fā)現循環(huán)高密度脂蛋白膽固醇與AD之間沒有關聯。但多項研究結果均表明HDL-C水平與認知障礙呈負相關,HDL-C水平降低會增加AD患病風險[35-36]。高密度脂蛋白可通過逆向轉運膽固醇促進其代謝,降低腦血管中動脈粥樣硬化負荷,延緩或限制認知功能惡化[24]。高密度脂蛋白的主要載脂蛋白是載脂蛋白A-Ⅰ(apolipoprotein A-Ⅰ,ApoA-Ⅰ),ApoA-Ⅰ的過度表達可維持腦血管完整性,減少腦淀粉樣血管病的發(fā)生風險[37]。此外,ApoA-Ⅰ可與對氧磷酶1相互協作發(fā)揮抗氧化和抗炎特性,降低大腦神經炎癥反應,減少認知缺陷[38]。

4 認知障礙治療措施——血脂調控途徑

4.1 藥物治療

他汀類藥物是一類廣泛應用于治療血脂異常的有效藥物,主要通過抑制甲羥戊酸途徑的關鍵酶實現藥物的生物活性,可降低膽固醇合成,對中樞神經系統(tǒng)起到重要的調節(jié)作用,他汀類藥物對認知的改善作用受到人們的廣泛關注[39]。研究發(fā)現,他汀類藥物可降低除血管性癡呆在內的所有癡呆、AD、MCI的發(fā)生風險[40]。短期使用他汀類藥物可幫助延緩AD病人神經精神狀態(tài)惡化,提高日常生活活動能力[41]。除了減少Aβ的產生及調節(jié)膽固醇水平外,他汀類藥物還具有抗氧化、抗炎作用,可逆轉微血管功能障礙,改善認知功能[42]。他汀類藥物與認知功能密切相關,但對認知功能的保護作用受藥物使用持續(xù)時間、劑量、年齡等因素的影響,且存在加劇認知損害程度的可能性[43]。未來應加強他汀藥物與認知功能之間的臨床研究,明確各調脂藥物對認知功能的具體改善作用及產生的不良結局,提高他汀類藥物延緩認知功能衰退的可靠性。

4.2 HDL-C增強療法

增加血漿HDL-C水平可避免衰老過程中的認知功能下降。研究發(fā)現,APOA-I 輸注和重組高密度脂蛋白在動物研究和臨床試驗中均顯示出治療的有效性及安全性,可通過降低淀粉蛋白水平改善AD病人認知功能[44-45]。高密度脂蛋白增強療法有益于周圍和中樞神經系統(tǒng),使用煙酸和煙酸受體激動劑、貝特類藥物、膽固醇酯轉運蛋白抑制劑等高密度脂蛋白增強藥物,可有效上調HDL-C水平,保護大腦認知功能[46]。運動、飲食和良好的生活習慣也是提高HDL水平的潛在有效替代方式。Jensen等[47]發(fā)現,高強度體育鍛煉16周能明顯升高血清HDL-C濃度,改變AD病人的血脂譜,有益于AD病人的認知功能。目前關于HDL-C增強療法的研究較少,未來可深入探討HDL-C增強療法改善認知功能的可能機制,為制定臨床認知保護策略提供依據。

4.3 飲食治療

認知障礙是多因素相互作用的結果,微生物群-腸腦軸在神經退行性疾病中的作用愈發(fā)重要,飲食、營養(yǎng)可通過調節(jié)腸道菌群,影響認知功能[48]。高脂肪飲食可通過增強腦淀粉樣蛋白沉積、破壞血腦屏障功能、誘發(fā)神經炎癥反應、增加海馬胰島素抵抗影響認知障礙疾病進展[49-51]。飲食是安全、經濟、可接受性強的非藥物干預方式,可有效逆轉認知功能下降。地中海飲食(Mediterranean diet,MD)由Ancel Keys首次定義為不飽和脂質含量低的健康飲食模式,具有獨特的地區(qū)特性,以橄欖油、新鮮蔬菜、谷物為特征[52]。地中海飲食具有降脂,防止氧化應激、抗炎等益處[53],可降低心血管事件及肥胖、血脂異常等疾病的發(fā)生風險;也可降低神經退行性疾病的發(fā)病率[54]。地中海飲食可通過保留中顳葉區(qū)域的腦容量,增加中顳灰質體積,提高病人認知記憶表現能力[55]。研究發(fā)現地中海飲食依從性與AD淀粉樣變性呈負相關,低依從性的個體,可增加中年淀粉樣蛋白的沉積,加速大腦老化[56]。目前,我國對飲食與認知功能的研究尚處于探索階段,且地中海飲食模式存在區(qū)域差異性,未來可在傳統(tǒng)地中海飲食結構的基礎上結合我國居民飲食習慣,制定具有中國特色的飲食模式,為認知障礙病人提供保護性飲食干預。

5 小結

認知障礙疾病是多因素共同作用的結果,仍是全球亟待解決的重要問題之一。血脂異常是認知障礙的潛在危險因素,可通過早期診斷、預防、治療來減少認知障礙的發(fā)生風險。未來應加強血脂異常與認知障礙之間的因果關系研究,明確其發(fā)生機制,為制定針對性干預措施提供參考。此外,可結合非藥物干預措施,選取針對性調控血脂飲食模式及個性化的運動處方,為臨床預防和治療認知障礙提供更多可能性。