125I放射性粒子治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床效果觀察

從 云, 陳挺松, 袁計(jì)紅, 王 昊, 姚文億

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院,上海 200137

結(jié)直腸癌居全球惡性腫瘤發(fā)病率第3位,病死率第2位[1]。在疾病發(fā)展過程中,肝是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位[2]。盡管化療、靶向治療、免疫治療等手段不斷進(jìn)步,但出現(xiàn)了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastases,CRLM)且不可手術(shù)患者的5年存活率僅為14%[3]。125I放射性粒子因治療效果確切、不良反應(yīng)小,已被廣泛應(yīng)用于治療CRLM。本研究旨在觀察125I放射性粒子治療CRLM不可手術(shù)患者的有效性和安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院自2020年6月至2021年11月收治的接受125I放射性粒子植入聯(lián)合化療的20例CRLM不可手術(shù)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):病理診斷為結(jié)直腸癌;對(duì)原發(fā)灶進(jìn)行切除;影像學(xué)診斷為肝占位;肝功能Child-Pugh分級(jí)為A、B級(jí)且預(yù)估生存期>3個(gè)月;卡氏評(píng)分≥70分;術(shù)前行胸部CT、心電圖、腹部磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查以明確治療前情況。20例患者中,男性14例,女性6例;年齡39～73歲,中位年齡54歲;結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移9例,直腸癌肝轉(zhuǎn)移11例;肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)19例,B級(jí)1例;肝轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)≤5個(gè)17例,個(gè)數(shù)>5個(gè)3例;肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑≤5 cm 13例,直徑>5 cm 7例;有其他部位轉(zhuǎn)移4例,無(wú)其他部位轉(zhuǎn)移16例;均接受過化療,其中,聯(lián)合靶向治療12例,聯(lián)合免疫治療3例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 儀器設(shè)備 CT機(jī):德國(guó)西門子64排螺旋CT掃描機(jī)。近距離治療計(jì)劃系統(tǒng)(treatment planning system,TPS):中國(guó)北京飛人兆業(yè)有限公司。粒子植入器械包括:(1)18G穿刺針,日本八光株式會(huì)社;(2)國(guó)產(chǎn)輪盤式植入槍,珠海和佳公司;(3)125I粒子,北京智博高科科技有限公司,活度為0.8 mCi/粒,外包裹鈦金屬殼,長(zhǎng)度約5.0 mm,直徑約0.8 mm,射線有效半徑17.0 mm,半衰期59.6 d。粒子植入防護(hù)設(shè)備包括鉛圍裙、鉛眼鏡、鉛圍脖、鉛手套等。

1.3 治療方法

1.3.1 CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入 術(shù)前將上腹部CT影像資料掃描至TPS內(nèi),由具有放療資質(zhì)的醫(yī)師勾化靶區(qū),確定進(jìn)針數(shù)量、進(jìn)針角度、粒子數(shù)量及粒子分布區(qū)域,處方劑量為145 Gy(圖1)。消毒局部麻醉后,在CT引導(dǎo)下將125I粒子經(jīng)皮穿刺植入瘤體,連接植入器,將125I粒子按縱向1.0 cm、橫向間距1.2 cm植入瘤體內(nèi),125I粒子與大血管的距離≥1.0 cm。術(shù)后行CT掃描觀察有無(wú)氣胸、出血等并發(fā)癥,以及粒子分布情況。應(yīng)用TPS進(jìn)行質(zhì)量驗(yàn)證,若劑量達(dá)不到TPS計(jì)劃要求則應(yīng)繼續(xù)補(bǔ)種。病灶較大、較多則應(yīng)用分次治療方法植入粒子。

圖1 結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者125I粒子植入術(shù)前TPS計(jì)劃(a.125I粒子植入術(shù)前CT圖像顯示肝轉(zhuǎn)移瘤;b～c.TPS計(jì)劃125I粒子的劑量和數(shù)量)

1.3.2 術(shù)后治療方案 粒子植入2周后,根據(jù)患者基因檢測(cè)結(jié)果、既往化療方案及身體素質(zhì)選擇相應(yīng)的化療方案。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄粒子植入情況和不良反應(yīng)發(fā)生情況,評(píng)價(jià)腫瘤治療效果。腫瘤治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):完全緩解,所有腫瘤消失,所有原腫大淋巴結(jié)<1 cm;部分緩解,所有目標(biāo)病灶的長(zhǎng)徑之和減少>30%;疾病進(jìn)展,所有目標(biāo)病灶的長(zhǎng)徑之和較前增加≥20%,且增加的數(shù)值≥5 mm或是出現(xiàn)新病灶;疾病穩(wěn)定,既不滿足部分緩解標(biāo)準(zhǔn),又不滿足疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)。

客觀緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%

疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.5 隨訪 每化療2個(gè)周期后復(fù)查增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI,治療結(jié)束后每3個(gè)月隨訪復(fù)查,評(píng)估腫瘤進(jìn)展,統(tǒng)計(jì)患者生存情況。隨訪時(shí)間從2020年6月1日至2022年5月1日。

2 結(jié)果

2.1 粒子植入情況 20例患者共植入1 963粒粒子,每例患者植入粒子30～180粒。所有患者均完成TPS計(jì)劃。術(shù)后CT圖像上傳至TPS進(jìn)行驗(yàn)證,所有患者均完成放射性粒子植入治療計(jì)劃,未發(fā)現(xiàn)粒子移位情況。典型病例見圖2。

圖2 1例結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者125I粒子植入術(shù)后CT掃描(a～c.125I粒子植入術(shù)后CT掃描圖像;d.化療2個(gè)周期后復(fù)查MRI,粒子植入?yún)^(qū)域未見明顯腫瘤活性)

2.2 腫瘤治療效果評(píng)價(jià) 20例患者均在治療后接受隨訪,并在化療后2、4個(gè)周期接受增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI復(fù)查。化療后2個(gè)周期:完全緩解2例,部分緩解13例,疾病穩(wěn)定2例,疾病進(jìn)展3例,客觀緩解率為75.0%(15/20),疾病控制率為85.0%(17/20)。化療后4個(gè)周期:完全緩解2例,部分緩解15例,疾病穩(wěn)定1例,疾病進(jìn)展2例,客觀緩解率為85.0%(17/20),疾病控制率為90.0%(18/20)?；颊咧委熐?、化療后2個(gè)周期、化療后4個(gè)周期的癌胚抗原水平分別為(290±86)ng/ml、(195±102)ng/ml、(153±60)ng/ml,化療后2個(gè)周期、化療后4個(gè)周期的癌胚抗原水平均低于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 1例患者在穿刺過程中出現(xiàn)氣胸,予以胸腔穿刺閉式引流2 d后氣胸消失;其余未發(fā)生大出血、感染等不良事件。15例患者主訴術(shù)后穿刺區(qū)域疼痛,在可忍受范圍之內(nèi),術(shù)后無(wú)放射性腸炎、放射性肝炎、放射性腎炎等放療并發(fā)癥發(fā)生。既往接受過多線(二線以上)化療的患者,化療方案為雷替曲塞聯(lián)合(或不聯(lián)合)靶向藥物,接受此方案的患者有2例;接受過一線化療的患者化療藥物選擇FOL-FOX或FOLFIRI,靶向藥物選擇抗血管生成藥物,如貝伐珠單抗、西妥昔單抗,共有17例患者接受此方案;1位患者接受卡培他濱單藥口服化療。20例患者中,出現(xiàn)惡心嘔吐Ⅰ級(jí)3例、Ⅱ級(jí)5例,延遲性腹瀉Ⅰ級(jí)4例、Ⅱ級(jí)1例,中性粒細(xì)胞減少Ⅰ級(jí)1例、Ⅱ級(jí)3例,肝功能不全Ⅰ級(jí)6例、Ⅱ級(jí)4例,無(wú)患者發(fā)生Ⅲ級(jí)以上化療不良反應(yīng)。

3 討論

結(jié)直腸癌是全球惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一[4-18]。肝是結(jié)直腸癌患者最常見的轉(zhuǎn)移部位之一[19]。有研究證實(shí),20%的結(jié)直腸癌患者將發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[20]。手術(shù)是可切除CRLM患者的首選[21]。然而,約85%的CRLM患者因醫(yī)療條件、轉(zhuǎn)移分布/部位、患者拒絕及肝儲(chǔ)備有限而被歸類為不可切除CRLM[22-23]。采用姑息性化療聯(lián)合生物制劑可以將10%～20%無(wú)法切除的患者轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)切除的患者,但會(huì)增加毒性風(fēng)險(xiǎn)[24]。對(duì)于不可切除的CRLM患者,在有效的全身治療基礎(chǔ)上聯(lián)合強(qiáng)有力的局部治療有望進(jìn)一步改善其預(yù)后[25]。例如,射頻消融術(shù)已被證實(shí)是一種有效且耐受性良好的CRLM治療方法[26]。但射頻消融術(shù)在某些肝癌中受到腫瘤位置、腫瘤大小及其與周圍器官之間復(fù)雜關(guān)系的限制,使靠近大血管部位的腫瘤及病灶較大的腫瘤(直徑>5 cm)難以徹底消融[27]。放療理論上可以應(yīng)用于CRLM患者,但往往因?yàn)榉暖熂夹g(shù)及周圍器官的限制而導(dǎo)致臨床中較少應(yīng)用。由于肝對(duì)放療較為敏感,4周超過35 Gy的照射劑量就會(huì)產(chǎn)生致死性放射性肝炎,而治療CRLM通常需要70 Gy的劑量,肝周圍的腎及小腸等對(duì)放射線的耐受力也較差,上述因素限制了外放療技術(shù)對(duì)CRLM的治療[28-29]。

125I粒子植入術(shù)在無(wú)需手術(shù)或全身麻醉的情況下即可實(shí)施,其特點(diǎn)為治療效果好、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少,已被應(yīng)用于各種惡性腫瘤的治療[30-31]。當(dāng)125I粒子永久性植入腫瘤時(shí),高劑量的輻射僅傳遞到腫瘤區(qū)域,由于其“低能量”特性,在植入部位一定范圍外輻射急劇下降;此外,125I粒子在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)可以持續(xù)提供低劑量率輻射,有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖[32]。近年來(lái),隨著介入手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步,125I粒子已被越來(lái)越多地應(yīng)用于CRLM的治療。葉世富等[33]研究表明,125I粒子植入治療CRLM可有效控制疾病進(jìn)展,提高客觀緩解率,且不良反應(yīng)少。彭晶晶等[34]研究證明,125I粒子植入治療CRLM可縮小腫瘤體積,降低腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)。

本研究結(jié)果顯示:化療后2個(gè)周期的客觀緩解率為75.0%(15/20),疾病控制率為85.0%(17/20);化療后4個(gè)周期的客觀緩解率為85.0%(17/20),疾病控制率為90.0%(18/20);患者化療后2個(gè)周期、化療后4個(gè)周期的癌胚抗原水平均低于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示,125I放射性粒子治療CRLM不可手術(shù)患者的近期效果顯著,腫瘤控制良好。另外,在粒子植入過程中未出現(xiàn)相關(guān)死亡患者及嚴(yán)重并發(fā)癥,僅1例患者因腫瘤位于肝膈頂,穿刺過程中損傷肺而出現(xiàn)氣胸,對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。所有患者均未出現(xiàn)放射性腸炎、放射性肝炎、放射性腎炎等并發(fā)癥,且未因125I粒子植入術(shù)導(dǎo)致推遲化療。這提示,125I放射性粒子治療不會(huì)增加CRLM不可手術(shù)患者的全身不良反應(yīng),患者總體耐受性好。

綜上所述,125I放射性粒子治療CRLM不可手術(shù)患者的近期效果顯著,且安全性佳。雖然125I粒子植入術(shù)治療CRLM的有效率高且不良反應(yīng)少,但結(jié)直腸癌是一種全身性疾病,出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移提示其他部位的潛在轉(zhuǎn)移,僅依靠局部治療無(wú)法逆轉(zhuǎn)疾病的快速進(jìn)展,需要與多種治療方式相結(jié)合,包括化療、靶向治療、免疫治療等全身治療。125I粒子與其他方法聯(lián)合治療多病灶CRLM的耐受劑量及粒子的放置等問題需要設(shè)計(jì)并開展進(jìn)一步的臨床研究進(jìn)行探討。