結(jié)核病綜合治療研究進(jìn)展

梁晨 唐神結(jié) 林明貴

結(jié)核病(tuberculosis)是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染引起的慢性傳染性疾病,是一種古老且頑固的疾病。在鏈霉素發(fā)現(xiàn)之前,人們得不到有效的治療,僅采用補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)和療養(yǎng)等方式治療結(jié)核病。1882年,羅伯特·科赫發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致結(jié)核病的病原體“結(jié)核分枝桿菌”,人們由此逐步加深對(duì)結(jié)核病的了解。1921年,卡介苗的研制成功使結(jié)核病有了科學(xué)、有效的預(yù)防手段。1944年,鏈霉素的發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著結(jié)核病化療時(shí)代的到來。盡管疫苗接種和化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱“化療”)使結(jié)核病得到相應(yīng)的控制,但結(jié)核病尚未被征服。隨著人口的不斷流動(dòng)、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染、特殊疾病免疫抑制藥物應(yīng)用,以及耐藥結(jié)核病的不斷出現(xiàn)等原因,特別是自2019年底出現(xiàn)的新型冠狀病毒感染及流行,使結(jié)核病疫情控制至少倒退5～8年[1-2],徹底治愈結(jié)核病仍然挑戰(zhàn)重重,因此需要更多治療手段控制疾病的進(jìn)展。在抗結(jié)核化療的基礎(chǔ)上,輔以外科手術(shù)治療、介入治療、免疫治療、營(yíng)養(yǎng)治療、中醫(yī)藥治療、心理治療及康復(fù)治療等綜合治療手段,有利于提高患者治愈率、降低不良反應(yīng)等,筆者對(duì)近年來結(jié)核病綜合治療研究進(jìn)展做一綜述。

一、結(jié)核病的化學(xué)治療

結(jié)核病仍然是全球?qū)е滤劳龅闹饕獋魅静≈?每年有100多萬人死于結(jié)核病[1]。結(jié)核病的治療仍然以化療為主,遵循“早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程”的原則。據(jù)統(tǒng)計(jì),約85%的藥物敏感結(jié)核病患者可以通過6個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)治療方案成功治愈,而耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)/利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin-resistant tuberculosis, RR-TB)患者的治愈成功率僅為54%[1]。

結(jié)核病的治療仍然以化療為核心。結(jié)核病的一線治療藥物包括異煙肼(isoniziad,INH/H)、利福平(rifampicin,RFP/R)、乙胺丁醇(ethambutol, EB/E)、吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA/Z)[3]。4種一線藥物通過不同的作用機(jī)制靶向影響結(jié)核分枝桿菌的生存[4]。對(duì)于初治藥物敏感結(jié)核病,2個(gè)月H-R-Z-E強(qiáng)化期可殺死繁殖期菌群,防止或減少繼發(fā)耐藥菌產(chǎn)生。4個(gè)月H-R的鞏固期殺死殘留病灶內(nèi)少數(shù)代謝低下或半靜止?fàn)顟B(tài)的結(jié)核分枝桿菌,防止復(fù)發(fā)[4-5]。2021年,Dorman等[6]首次報(bào)道含有異煙肼、利福噴丁(rifapentine, Rft)、吡嗪酰胺和莫西沙星(moxifloxacin, Mfx)的4個(gè)月短程方案治療敏感肺結(jié)核的成功率達(dá)84.5%。此方案也被WHO推薦用于敏感肺結(jié)核患者的治療[7]。

已經(jīng)上市的抗結(jié)核新藥包括惡唑烷酮類抗生素Lzd、硝基咪唑類新藥Dlm和普托馬尼(pretomanid,Pa)、二芳基喹啉類Bdq。對(duì)于治療無法組成有效治療方案的MDR-TB、前廣泛耐藥 (pre-extensively drug-resistant tuberculosis,pre-XDR-TB)和廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB),Bqd-Pa-Lzd全口服 6個(gè)月短程方案具有滿意的臨床療效,而且治療費(fèi)用大幅度減少[13-15]。但Lzd不良反應(yīng)發(fā)生率較高[16]。另外,我國(guó)自主研發(fā)的新藥吡法齊明(pyrifazimine,TBI-166)、舒達(dá)吡啶(sudapyridine,WX-081)也在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究[17-19],Dlm類同劑JBD0131的Ⅰ期臨床試驗(yàn)也已在中國(guó)完成(CTR20202308)[20]。新藥的研發(fā)對(duì)結(jié)核病的治愈至關(guān)重要。

及早發(fā)現(xiàn)并確診肺結(jié)核患者,及時(shí)進(jìn)行合理的抗結(jié)核化療,徹底治愈患者,是阻斷結(jié)核分枝桿菌傳播、消除傳染的關(guān)鍵舉措,所有結(jié)核病患者都需要更短、耐受性更好、更成功的治療,而綜合治療的核心仍是抗結(jié)核藥物的聯(lián)合治療,其中新藥的研發(fā)是關(guān)鍵,不同藥物的組合和不同療程的研究都是基于新藥的研發(fā)進(jìn)行的。在沒有新的、更有效的疫苗問世前,徹底治愈肺結(jié)核患者就是最好的預(yù)防,因此化學(xué)治療對(duì)于結(jié)核病患者的治愈至關(guān)重要。

二、結(jié)核病其他綜合治療方法

(一)結(jié)核病的外科手術(shù)治療

外科手術(shù)是治療部分耐多藥肺結(jié)核或肺結(jié)核并發(fā)癥的有效手段,一般不被推薦用于藥物敏感結(jié)核病的治療,其主要是針對(duì)內(nèi)科復(fù)治不愈、空洞不閉、痰菌不能轉(zhuǎn)陰、病變呈不可逆性者,當(dāng)治療中出現(xiàn)自發(fā)性氣胸和膿氣胸、膿胸伴或不伴支氣管胸膜瘺、肺曲霉病、毀損肺、氣管和大支氣管結(jié)核性狹窄和慢性支氣管擴(kuò)張時(shí)擇期進(jìn)行手術(shù)切除,對(duì)消滅傳染源、減少后遺癥具有積極意義[21]。

MDR/RR-TB患者化學(xué)治療的治療成功率僅54%。而外科的及時(shí)干預(yù)可將其治愈率提高至85%以上,遠(yuǎn)高于單純化學(xué)藥物治療的成功率[22-26]。而外科手術(shù)治療的先決條件是病變通過化療已穩(wěn)定,不處于活動(dòng)進(jìn)展播散期。隨著肺結(jié)核化療的成功,外科對(duì)于肺結(jié)核治療的干預(yù)逐漸減弱。但是,對(duì)于肺結(jié)核殘留病變和并發(fā)癥(如合并肺曲霉病、咯血等),外科干預(yù)仍是重要手段。世界衛(wèi)生組織已經(jīng)明確推薦外科手術(shù)用于有適應(yīng)證的耐藥結(jié)核病[27],是治療MDR/RR-PTB的重要手段[28,21],手術(shù)方式以肺葉切除術(shù)為主,在肺部病變廣泛而存在肺切除禁忌證的情況下,可選擇胸廓成形術(shù)[21, 29]。但耐藥結(jié)核病患者外科手術(shù)后可引起多種并發(fā)癥,主要包括呼吸衰竭、支氣管胸膜瘺、傷口感染、膿胸、出血和結(jié)核病灶播散等,其發(fā)生率平均在20%左右[30-32],臨床醫(yī)生需要慎重選擇手術(shù)患者,做好全面評(píng)估,考慮到可能的不良后果。接受外科手術(shù)的MDR/RR-PTB患者長(zhǎng)期生存率和復(fù)發(fā)率仍不明確,未來仍需要更多的臨床研究證據(jù)明確外科手術(shù)治療的最佳適應(yīng)證及手術(shù)時(shí)機(jī)。

(二)結(jié)核病的介入治療

近年來,呼吸內(nèi)鏡診療技術(shù)在呼吸系統(tǒng)疾病中發(fā)揮著越來越重要的作用,臨床氣管支氣管結(jié)核可能存在于多達(dá)40%的肺結(jié)核(PTB)患者中[33-36]。在患病的前4～6個(gè)月,與氣管支氣管結(jié)核相關(guān)的氣道狹窄發(fā)生率可能高達(dá)68%[37]。然而,由于缺乏特定癥狀,一些早期可逆性氣道狹窄可能會(huì)逐漸發(fā)展,最終導(dǎo)致永久性瘢痕性狹窄。化療對(duì)瘢痕狹窄型、管壁軟化型氣管支氣管結(jié)核的療效甚微,相比于創(chuàng)傷大并發(fā)癥多的外科手術(shù),支氣管介入治療為臨床提供了更加精準(zhǔn)的選擇,成為氣管支氣管結(jié)核的有效輔助治療手段,因此,臨床高度懷疑氣管支氣管結(jié)核存在時(shí),應(yīng)進(jìn)行支氣管鏡檢查[38]。

支氣管鏡下支架置入術(shù)、球囊擴(kuò)張術(shù)、機(jī)械清除術(shù)、熱效應(yīng)療法、冷凍療法、局部給藥等技術(shù)在治療氣管支氣管結(jié)核中已取得良好的療效[39]。在藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合電子支氣管鏡下冷凍治療患者3個(gè)月后治療總有效率(96.7%)、深部痰涂片抗酸染色轉(zhuǎn)陰率(90.0%)均高于單純化療組(76.7%和66.7%),對(duì)因?yàn)闅夤苤夤芙Y(jié)核導(dǎo)致腔內(nèi)阻塞患者聯(lián)合電子支氣管鏡下冷凍治療后,患者呼吸短促、咳嗽、咳痰、喘鳴持續(xù)時(shí)間與單純化療組相比均有所縮短,明顯提高了患者生活質(zhì)量[40-42]。結(jié)核后支氣管狹窄(PTBS)是氣管支氣管結(jié)核最常見的并發(fā)癥之一。硅膠支架是維持氣道通暢的主要治療方法。然而,在嚴(yán)重瘢痕性PTBS患者中,硅膠支架的放置仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn),Zhou等[43]使用覆膜自膨脹金屬支架(SEMSs)作為硅樹脂支架植入術(shù)的過渡治療嚴(yán)重PTBS,可以提高硅膠支架的置入成功率。而支架置入需至少13個(gè)月,在6個(gè)月內(nèi)支架介入治療不超過1次可取得良好效果[44-45]。

氣管支氣管結(jié)核治療的主要目的是治愈結(jié)核病患者、減少結(jié)核病傳播、防止耐藥性發(fā)生、預(yù)防結(jié)核病復(fù)發(fā)[45],同時(shí)治愈、預(yù)防氣管支氣管結(jié)核合并的氣道狹窄、閉塞、軟化及引起的肺不張等,糾正肺通氣功能不良[36, 46],支氣管鏡介入治療已成為臨床治療氣管支氣管結(jié)核的有效輔助手段。

其他如晉代京相璠《春秋土地名》、王隱《晉書地道記》、袁山松《郡國(guó)志》、樂資《九州要記》、張勃《吳地志》、郭璞《爾雅注》，亦有不少地名淵源的解釋，但著作大多缺佚，僅從他書轉(zhuǎn)引中尚可窺之，例如南北朝的許多地理著作：北魏闞骃《十三州志》、宋盛弘之《荊州記》、庾仲雍《湘中記》、劉道真《錢唐記》、陳顧野王《輿地志》等。

(三)結(jié)核病的免疫治療

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染性疾病,結(jié)核分枝桿菌的免疫識(shí)別、免疫反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)決定了結(jié)核分枝桿菌感染后疾病的發(fā)生、發(fā)展和結(jié)果。感染結(jié)核分枝桿菌后,僅有5%～10%的人會(huì)發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核[1],盡管存在有效的抗生素,但治療方案仍然需要長(zhǎng)期使用多種藥物組合,容易導(dǎo)致藥物毒性、患者依從性低和耐藥性的發(fā)生,因此抗結(jié)核的治療仍面臨巨大的挑戰(zhàn)。宿主對(duì)結(jié)核病的保護(hù)性反應(yīng)是基于先天免疫細(xì)胞反應(yīng)以及活化的巨噬細(xì)胞和特異性T細(xì)胞之間的相互作用[47-48],因此增強(qiáng)保護(hù)性免疫或調(diào)節(jié)對(duì)結(jié)核病的適應(yīng)性免疫反應(yīng)可能會(huì)成為晚期疾病有價(jià)值的輔助治療方法。結(jié)核病的免疫治療主要包括免疫活性物質(zhì)、結(jié)核病治療疫苗、化學(xué)制劑和細(xì)胞治療[49]。

1.免疫活性物質(zhì):免疫活性物質(zhì)主要由免疫細(xì)胞或其他細(xì)胞產(chǎn)生以發(fā)揮免疫作用的物質(zhì),臨床中常使用的免疫活性物質(zhì)是細(xì)胞因子,包括重組人白細(xì)胞介素-2(rhuIL-2)、重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(rhuGM-CSF)和重組人干擾素(rhuIFN-g)等。

IL-2和GM-CSF是具有免疫激活和調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子,增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的抗結(jié)核免疫反應(yīng)[50],注射IL-2是對(duì)結(jié)核病的天然輔助治療[51-52],在耐多藥結(jié)核病小鼠模型中使用IL-2和GM-CSF進(jìn)行免疫治療可以提高小鼠的存活率,降低肺、脾和肺病變中的細(xì)菌載量,與傳統(tǒng)療法相比,GM-CSF的治療可顯著降低肺部結(jié)核分枝桿菌的載菌量[53-55]。但rhuIL-2聯(lián)合化療治療難治性PTB或MDR-TB的臨床結(jié)果仍不一致[51, 56-58]。國(guó)內(nèi)專家推薦重組人 IL-2應(yīng)用于免疫功能下降的敏感肺結(jié)核和耐藥結(jié)核病患者。但對(duì)IL-2成分過敏、高熱、嚴(yán)重心臟病、低血壓者、嚴(yán)重臟器功能不全者等禁用[59]。IFN-γ在抗結(jié)核免疫中同樣發(fā)揮著重要作用,可刺激巨噬細(xì)胞、活化NK細(xì)胞和增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞反應(yīng)。此外,IFN-γ可促進(jìn)IL-2、TNF等抗結(jié)核作用的細(xì)胞因子分泌來協(xié)同發(fā)揮殺滅結(jié)核分枝桿菌的作用,從而產(chǎn)生保護(hù)性免疫反應(yīng)[60-61]。臨床上早前就有IFN-γ氣溶膠治療MDR-TB[62],IFN-γ吸入或肌肉注射可降低MDR-TB患者炎性細(xì)胞因子水平,提高痰菌清除率、加速空洞縮小和改善全身癥狀[63-65]。國(guó)內(nèi)專家建議IFN-γ或IFN-α應(yīng)用于無IFN-γ分泌或反應(yīng)缺陷的結(jié)核病、復(fù)治和重癥結(jié)核病患者,特別是伴空洞的耐藥結(jié)核病患者[59]。但細(xì)胞因子免疫療法半衰期短、成本高,臨床應(yīng)用還不是很廣泛,未來仍需更多的臨床研究。

2.治療性疫苗:治療性疫苗可以通過調(diào)節(jié)或選擇性誘導(dǎo)結(jié)核分枝桿菌感染者免疫系統(tǒng)的潛力,恢復(fù)免疫平衡,抑制免疫損傷,提高免疫力,抑制或殺死結(jié)核分枝桿菌。治療性疫苗主要包括滅活結(jié)核分枝桿菌菌苗、結(jié)核病亞單位疫苗、DNA疫苗等[49]。

國(guó)內(nèi)共識(shí)推薦母牛分枝桿菌菌苗用于初、復(fù)治和耐藥結(jié)核病患者抗結(jié)核治療的輔助性治療,建議草分枝桿菌疫苗應(yīng)用于免疫功能低下的肺結(jié)核和肺外結(jié)核患者,以改善痰菌陰轉(zhuǎn)率,促進(jìn)病灶吸收[59]。研究顯示,母牛分枝桿菌菌苗是種可用于輔助治療活動(dòng)性結(jié)核病的免疫調(diào)節(jié)劑。母牛分枝桿菌菌苗可以促進(jìn)對(duì)結(jié)核分枝桿菌的殺滅[66],能夠有效提高痰菌陰轉(zhuǎn)率,促進(jìn)病灶吸收和空洞閉合[67-69]。滅活的草分枝桿菌疫苗可促進(jìn)特異性抗體形成[59, 70-71],尤其對(duì)滲出性結(jié)核性胸膜炎療效尤佳,可作為抗結(jié)核治療的輔助治療。但目前對(duì)此研究的仍然有限,還需多中心大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。

由結(jié)核分枝桿菌的部分細(xì)胞成分制備的結(jié)核病亞單位疫苗可用于結(jié)核病患者的輔助治療和結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(LTBI)的預(yù)防性治療,其不僅能有效誘導(dǎo)體液免疫和Th1型細(xì)胞免疫反應(yīng),還能引發(fā)特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)[72-73]。最近的研究表明,GLA與QS-21(GLA-LSQ)的脂質(zhì)體配方結(jié)合ID93[74]、N端甲酰化形式的ESAT-6(f-ESAT-6)亞單位疫苗可誘導(dǎo)感染小鼠靶器官的細(xì)菌負(fù)荷適度減少,與傳統(tǒng)抗結(jié)核聯(lián)合使用顯示了更強(qiáng)的免疫治療效果[75]。AEC/BC02可誘導(dǎo)抗原特異性分泌IFN-γ或IL-2的細(xì)胞免疫應(yīng)答,AEC/BC02免疫治療有望縮短未來結(jié)核病的治療時(shí)間[76]。另外,通過編碼結(jié)核分枝桿菌保護(hù)性抗原基因和真核表達(dá)載體構(gòu)建的結(jié)核DNA疫苗已成為開發(fā)有效結(jié)核病疫苗的一種有潛力的策略。Karanika等[77]基于融合relMTB基因與編碼未成熟樹突狀細(xì)胞靶向趨化因子MIP-3α/CCL20的基因開發(fā)出新的DNA疫苗,在慢性結(jié)核病小鼠模型中,肌肉內(nèi)注入MIP-3α/relMTB融合疫苗可誘導(dǎo)明顯的結(jié)核免疫保護(hù)作用。鼻內(nèi)注入DNA MIP-3α/relMTB融合疫苗的聯(lián)合方法顯示出較高的分枝桿菌殺滅活性及強(qiáng)烈的全身和局部Th1和Th17反應(yīng)。與標(biāo)準(zhǔn)治療相結(jié)合,結(jié)核DNA疫苗的治療可縮短治愈結(jié)核病的治療時(shí)間[39]。但未來仍需更多臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來驗(yàn)證其有效性。

3.化學(xué)制劑:近年來,越來越多的化學(xué)制劑被發(fā)現(xiàn)可以增強(qiáng)宿主對(duì)結(jié)核分枝桿菌的免疫調(diào)節(jié),降低耐藥性和臨床并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此,增強(qiáng)宿主抗菌活性并加速炎癥消退的化學(xué)制劑可以被視為發(fā)揮免疫治療活性以提高結(jié)核病臨床治療效果的輔助療法。目前,國(guó)內(nèi)推薦具有宿主導(dǎo)向的治療藥品(沙利度胺、二甲雙胍、維生素D)及具有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物(左旋咪唑、糖皮質(zhì)激素、阿司匹林)用于結(jié)核病的治療[59, 78],使用時(shí)需注意各種藥物的適應(yīng)證、禁忌證及不良反應(yīng)的發(fā)生。

4.細(xì)胞治療:細(xì)胞治療是指通過在體外激活和擴(kuò)增自體或異基因免疫效應(yīng)細(xì)胞殺死結(jié)核分枝桿菌或吞噬結(jié)核分枝桿菌的巨噬細(xì)胞,然后將其輸注給患者,以糾正免疫失衡并改善免疫功能的免疫治療方法[79]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均表明,細(xì)胞治療為MDR-TB、廣泛耐藥結(jié)核病的個(gè)體化和綜合治療提供了一種有前景的新免疫療法。細(xì)胞治療中使用的間充質(zhì)干細(xì)胞、γδ T細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞、NKT細(xì)胞等均能在很大程度上改善患者免疫功能,增強(qiáng)對(duì)結(jié)核分枝桿菌的殺滅[80-83]。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)中,免疫治療雖然顯示出令人滿意的結(jié)果,但結(jié)核病整體治療效果沒有顯著改善,可能由于結(jié)核病的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制尚未完全闡明,僅有少數(shù)免疫療法制劑可以用于臨床治療,許多新的免疫療法仍處于臨床前研究階段。對(duì)免疫制劑的選擇、劑量、應(yīng)用時(shí)機(jī)、療程、宿主的免疫狀態(tài)及對(duì)免疫力的影響仍缺乏深入的研究。未來仍需更多支持性數(shù)據(jù),使其成為治療MDR-TB的新突破。

(四)結(jié)核病的營(yíng)養(yǎng)治療

全世界有近 8 億人長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良,其中 98% 生活在結(jié)核病流行的低收入和中等收入國(guó)家,營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)損傷控制結(jié)核分枝桿菌感染所需的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)[84]。據(jù)報(bào)道,營(yíng)養(yǎng)不良是導(dǎo)致結(jié)核病負(fù)擔(dān)的主要原因,營(yíng)養(yǎng)不良的存在可能會(huì)使結(jié)核病相關(guān)治療結(jié)果不理想,包括治療失敗、失訪和死亡,并導(dǎo)致對(duì)結(jié)核分枝桿菌的耐藥性增加[85]。而結(jié)核病患者營(yíng)養(yǎng)不良的患病率為70%,在這一人群中,營(yíng)養(yǎng)不良與死于結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)高出2倍[86]。結(jié)核病治療開始時(shí)嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良和治療期間 BMI 未增加分別使患者病亡率升高4倍和5倍[87-88],因此,解決營(yíng)養(yǎng)不良問題將成為WHO終結(jié)結(jié)核病策略的重要組成部分[89]。

營(yíng)養(yǎng)護(hù)理一直是結(jié)核病治療的重要組成部分,在有效抗生素發(fā)現(xiàn)之前,結(jié)核病治療包括休息、喝牛奶、鍛煉和曬太陽等[90]。19世紀(jì)末,在第一家結(jié)核病患者療養(yǎng)院中,結(jié)核病治療就是以攝入“肉和大量蔬菜”的營(yíng)養(yǎng)方案為主[90-91]。在結(jié)核病患者中,廣泛和定期的營(yíng)養(yǎng)篩查、評(píng)估和咨詢、為接受活動(dòng)性結(jié)核病治療的人提供的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑可提高結(jié)核病管理策略的有效性,并改善患者的生活質(zhì)量和生存率[92-93]。2013年,世界衛(wèi)生組織發(fā)布了第一份專門針對(duì)結(jié)核病患者的營(yíng)養(yǎng)護(hù)理和支持指南,指南中強(qiáng)調(diào)所有活動(dòng)性結(jié)核病患者都有權(quán)獲得個(gè)性化的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估和管理[94]。在診斷出營(yíng)養(yǎng)不良后,正確及時(shí)解決營(yíng)養(yǎng)不良問題的重要性對(duì)于降低發(fā)病率和病亡率至關(guān)重要[95-96]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)在2020年也發(fā)布了《結(jié)核病營(yíng)養(yǎng)治療指南》[97](簡(jiǎn)稱“《指南》”),《指南》中明確了科學(xué)、規(guī)范且易于實(shí)施的營(yíng)養(yǎng)治療方案,在考慮疾病狀態(tài)、機(jī)體代謝情況、患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等后,需給予合適的營(yíng)養(yǎng)治療方式,遵循個(gè)體化原則,貫穿整個(gè)治療,保證結(jié)核病患者膳食能量、蛋白質(zhì)、維生素及礦物質(zhì)的攝入,使患者受益[97]。

(五)結(jié)核病的中醫(yī)藥治療

中國(guó)古籍中,肺結(jié)核大多歸因于“虛損”“虛勞”一類病癥,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為此病一則外因感染,二則內(nèi)傷。外因感染為“瘵蟲”傷人,內(nèi)傷為素體虛弱、氣血不足,陰精耗損導(dǎo)致此病。由于癆蟲多傷陰,引起陰虛生內(nèi)熱者,占十之八九,而陽虛者僅占十之一二。因其病位于肺,故其內(nèi)熱以肺熱為主。所以,陰虛肺熱為此病的基本病機(jī)。補(bǔ)虛培元和治癆殺蟲為肺癆治療的基本原則,故治療遵循《醫(yī)學(xué)正傳·勞極》提出“一則殺其蟲,以絕其根本,一則補(bǔ)其虛,以復(fù)其真元”的兩大治則[98],中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[99],肺結(jié)核主要分為四種類型:肺陰虧損型、陰虛火旺型、氣陰兩傷型和陰陽兩虛型[98],治則治法以滋陰潤(rùn)肺、清熱涼血、化痰行氣、活血化瘀為主,常用藥物包括補(bǔ)虛藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、解表藥和利水滲濕藥,性味以寒、溫、苦、甘、辛為主,藥物歸經(jīng)以肝、肺、胃、脾、腎經(jīng)為主[100]。近年研究也表明,正規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的基礎(chǔ)上,自擬功效“養(yǎng)陰清肺”為主的“抗癆合劑”、養(yǎng)陰?kù)铕龇健⑹笱a(bǔ)湯聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)支持治療、百合固金湯等抗癆合劑均可顯著改善結(jié)核病患者的中醫(yī)臨床證候,提高患者免疫功能,降低炎癥反應(yīng),且不良反應(yīng)少,提高治愈率[82-86,101]。另外,花椒瓜蔞湯(角木瓜蔞湯)對(duì)難治性胸腔積液患者治療效果佳,可以在預(yù)防復(fù)雜、未確診的胸腔積液的進(jìn)展方面發(fā)揮關(guān)鍵作用,特別是在病情較差的情況下對(duì)常規(guī)治療和胸腔穿刺術(shù)的反應(yīng)[102]。中醫(yī)藥的參與是未來結(jié)核病患者,特別是老年肺結(jié)核治療的必然趨勢(shì)[103-106]。在抗結(jié)核藥物上輔以中藥不僅能有效降低化療藥物毒性、緩解機(jī)體炎癥反應(yīng),還能提高機(jī)體免疫應(yīng)答,大量的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接技術(shù)證實(shí)了中藥多靶點(diǎn)、多途徑的作用,尋找中藥的有效活性成分精準(zhǔn)靶向治療疾病將成為未來中醫(yī)藥治療結(jié)核病的必然趨勢(shì)[107]。

(六)結(jié)核病的心理治療

心理問題在疾病發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用,心理狀態(tài)的失衡增加患冠心病、糖尿病、腦血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、癌癥和哮喘等多種身體疾病的風(fēng)險(xiǎn)[108]。抑郁癥患者在10年內(nèi)患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)比精神心理健康人高出2.63倍[109],許多抑郁癥患者具有一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素,如無家可歸、酗酒、聚集性住房、接觸活躍患者[110-111],因此結(jié)核病在這一人群中更為常見。

結(jié)核病患者并發(fā)抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)也高[112-115],抑郁癥與結(jié)核病較高的發(fā)病率、病亡率、耐藥性、結(jié)核病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和社區(qū)結(jié)核病傳播獨(dú)立相關(guān)[113, 116-119]。這種抑郁癥-肺結(jié)核綜合征的潛在生物心理社會(huì)機(jī)制包括炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸 (hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)失調(diào)等生物學(xué)因素,以及感知恥辱和治療依從性差等心理社會(huì)因素。另外,由于對(duì)診斷和治療結(jié)果的恐懼以及社交孤立的風(fēng)險(xiǎn),結(jié)核病的恥辱會(huì)增加患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)核病和抑郁癥的診斷恥辱也阻礙了在疾病早期尋求醫(yī)療幫助,導(dǎo)致慢性病和不良結(jié)果[120]。抑郁癥患者通常具有不良自我保護(hù)行為、不良的飲食攝入、認(rèn)知障礙、注意力不集中、動(dòng)力不足,以及對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)使用率和信任度不足,這些往往導(dǎo)致他們無法堅(jiān)持完成復(fù)雜的抗結(jié)核治療方案,從而導(dǎo)致治療效果不佳[121]?？菇Y(jié)核藥物(如環(huán)絲氨酸)也可導(dǎo)致抑郁癥的不良反應(yīng)[115],抗結(jié)核藥物利福平通過細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的途徑降低抗抑郁藥(如舍曲林和去錐蟲胺)的藥物水平[122],臨床需對(duì)可能的藥物相互作用提高警覺。

精神障礙通常被視為結(jié)核病患者的共病,但衛(wèi)生工作者和治療醫(yī)生不容易早期識(shí)別,心理因素和患者對(duì)疾病的認(rèn)知是堅(jiān)持結(jié)核病等慢性病所需長(zhǎng)期治療的重要因素。因此,識(shí)別心理問題和治療共存的精神障礙可以顯著提高結(jié)核病患者的治療依從性,結(jié)核病患者精神心理的早期評(píng)估和干預(yù)可以幫助減輕疾病負(fù)擔(dān)并改善預(yù)后。WHO的全球終結(jié)結(jié)核病戰(zhàn)略側(cè)重于與社會(huì)保護(hù)和創(chuàng)新研究相關(guān)的以患者為中心的綜合護(hù)理和預(yù)防。提高結(jié)核病患者抑郁癥的診斷率及其適當(dāng)?shù)墓芾碛兄跍p輕疾病負(fù)擔(dān)和全球結(jié)核病負(fù)擔(dān)。與此同時(shí),了解結(jié)核病不僅是一種慢性感染,而且是一種生物-心理-社會(huì)疾病,伴有合并抑郁癥和隨之而來的貧困、失業(yè)和污名等社會(huì)狀況,是應(yīng)對(duì)全球結(jié)核病、MDR-TB和廣泛耐藥結(jié)核病流行的關(guān)鍵[120, 123-124],醫(yī)生需要早期綜合評(píng)估患者的軀體、社會(huì)及精神心理狀態(tài),只有做到心身同治,才能實(shí)現(xiàn)合作共贏。

(七)結(jié)核病的康復(fù)治療

康復(fù)治療是具有獨(dú)立的理論基礎(chǔ)、功能評(píng)定方法、治療技能和規(guī)范的醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)科,旨在加速人體傷病后的恢復(fù)進(jìn)程,預(yù)防和/或減輕其后遺功能障礙程度。結(jié)核病導(dǎo)致的慢性后遺癥十分常見,包括結(jié)核病后支氣管擴(kuò)張、曲霉菌病和非結(jié)核性的感染,這些都會(huì)進(jìn)一步影響肺功能。國(guó)內(nèi)外研究表明,結(jié)核病患者在完成治療后存在的阻塞性、限制性和混合性肺損傷障礙使患者生活質(zhì)量受損[125-126]。無論是吸煙者還是非吸煙者,結(jié)核病治療是慢性阻塞性肺疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[127-130]。肺部康復(fù)對(duì)既往有抗結(jié)核治療史的患者有效。肺功能受損的患者經(jīng)康復(fù)訓(xùn)練后,心肺康復(fù)6分鐘步行測(cè)試(6MWT)、Borg呼吸困難和疲勞評(píng)分、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、平均動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)和動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)顯著改善。未來對(duì)治療后后遺癥的評(píng)估除了以上心肺功能指標(biāo),還應(yīng)包括患者特征、結(jié)核病治療史的詳細(xì)信息,以及放射學(xué)評(píng)估、生活質(zhì)量評(píng)估[131]。

目前,雖然沒有關(guān)于結(jié)核病后遺癥研究和康復(fù)的具體適應(yīng)證和程序的指導(dǎo)[127],但最近在ATS/ERS/美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)(IDSA)/美國(guó)疾病預(yù)防和控制中心(CDC)耐多藥結(jié)核病指南中建議對(duì)有抗結(jié)核治療史的患者進(jìn)行康復(fù)治療[132]?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明,肺康復(fù)對(duì)有肺結(jié)核病史和肺功能受損的患者是有益的,隨著越來越多的國(guó)家有可能為結(jié)核病后遺癥患者的康復(fù)提供財(cái)政支持,有必要進(jìn)行精心設(shè)計(jì)的前瞻性研究,以確定需要進(jìn)一步評(píng)估的個(gè)人,確立可以實(shí)施哪些康復(fù)模式來確保功能恢復(fù)[96, 130]。

(八)結(jié)核病其他特殊治療

肺結(jié)核仍然是結(jié)核分枝桿菌最常見的形式,通過呼吸道途徑將抗結(jié)核藥物直接輸送到肺部是理想的治療方式。吸入治療可以直接將藥物輸送到患病器官,靶向感染的肺泡巨噬細(xì)胞,降低全身毒性風(fēng)險(xiǎn),提高患者依從性。近年來研制的脂質(zhì)體、聚合物微粒和納米顆粒均作為可吸入抗結(jié)核藥物載體的各種藥物遞送系統(tǒng),實(shí)現(xiàn)同時(shí)給多種抗結(jié)核藥物[133-134]。吸入治療特別適合支氣管結(jié)核患者[135]。在常規(guī)抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用藥物霧化吸入治療在肺結(jié)核合并支氣管結(jié)核治療中效果良好,可增加結(jié)核分枝桿菌陰轉(zhuǎn)率,促進(jìn)肺不張恢復(fù),提高治療效果[136-137]。與口服治療相比,呼吸給藥具有使用藥物劑量少、給藥頻率低的優(yōu)點(diǎn),但仍需考慮吸入制劑在肺部沉積的可能性。仍需開發(fā)具有良好生物利用度的運(yùn)載工具來克服這一問題。另外,霧化治療需要嚴(yán)格控制感染預(yù)防措施,以防止與設(shè)備相關(guān)的交叉感染和(或)對(duì)衛(wèi)生人員的風(fēng)險(xiǎn)。

肺外結(jié)核病(EPTB)占所有結(jié)核病患者的15%～20%,肺外結(jié)核幾乎可以發(fā)生在身體的任何地方,最常見的是淋巴結(jié)、胸膜、骨骼和關(guān)節(jié)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及脊椎[138-139]。全身的抗結(jié)核治療對(duì)肺外結(jié)核有時(shí)不能達(dá)到良好的治療效果,因此通常需要輔以局部治療提高患處的藥物濃度以促進(jìn)愈合。淋巴結(jié)結(jié)核是臨床上最常見的肺外結(jié)核之一,其中又以頭頸部淋巴結(jié)核最為常見(10%)[140]。頸部淋巴結(jié)核患者病灶局部組織壞死,血液循環(huán)受阻,通過局部給藥的方式能確保局部藥物濃度,從而殺死結(jié)核分枝桿菌,促進(jìn)愈合,對(duì)此類患者采取全身抗結(jié)核治療輔以局部結(jié)節(jié)內(nèi)注射給藥或利福平粉針劑治療能有效改善治療效果,其療效確切、不良發(fā)生低,使用方便,能夠減輕患者痛苦[141-142]。另外,CT引導(dǎo)下局部化療對(duì)輕度脊柱結(jié)核的臨床療效優(yōu)于傳統(tǒng)保守治療,有利于椎旁膿腫的引流和鎮(zhèn)痛,具有簡(jiǎn)便、安全、高效、微創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)[143-144]。結(jié)核性腦膜炎是一種嚴(yán)重的肺外結(jié)核病變,其中結(jié)核分枝桿菌擴(kuò)散到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。據(jù)報(bào)道,其病亡率最高可達(dá)42.1%[145],許多患者有難治性亞臨床病程。對(duì)于難治性的結(jié)核性腦膜炎患者,在基礎(chǔ)抗結(jié)核藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注射異煙肼、地塞米松注射治療可以提高臨床療效,促進(jìn)腦脊液指標(biāo)盡快恢復(fù),且不額外損傷肝功能[146-148]。異煙肼、地塞米松鞘內(nèi)注射聯(lián)合多藥化學(xué)治療對(duì)于腦室內(nèi)結(jié)核瘤同樣療效良好[149],患者嚴(yán)重腦膜刺激的癥狀隨著治療明顯改善,頭部磁共振成像和腦脊液檢查結(jié)果逐步恢復(fù)[150]。局部給藥及鞘內(nèi)注射等特殊的治療方式尚未標(biāo)準(zhǔn)化,此類治療方案的研究也十分有限,其適應(yīng)證、具體劑量和給藥方法尚未明確,因此在治療上要綜合評(píng)估、慎重選擇。

三、未來展望

結(jié)核病依然是嚴(yán)重威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生問題,實(shí)現(xiàn)2035年終止結(jié)核病流行的目標(biāo)仍然任重道遠(yuǎn)。未來在診斷上需要優(yōu)化診斷技術(shù)和路徑,開發(fā)快速精準(zhǔn)的病原學(xué)檢測(cè)技術(shù)。治療上需要更短、更有效、耐受性更好、更精準(zhǔn)的方案,除了加快新藥物研發(fā),也需要現(xiàn)有批準(zhǔn)藥物和臨床候選藥物的新組合方案。繼續(xù)深入治療性疫苗、免疫制劑等新的干預(yù)手段的研究,明確不同治療方式的適應(yīng)證與合適時(shí)機(jī)。醫(yī)生要綜合評(píng)估患者的情況,選擇個(gè)性化的綜合治療方案,使患者治療效果最優(yōu)化。目前“終結(jié)結(jié)核病流行”正在路上,所有醫(yī)務(wù)工作者在努力革新,逐步實(shí)現(xiàn)從量變到質(zhì)變,相信不遠(yuǎn)的將來,遏制結(jié)核病流行也必定取得勝利。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)梁晨:資料收集、分析與撰寫;唐神結(jié)和林明貴:對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容進(jìn)行批評(píng)性審閱和指導(dǎo)