尿液中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白和白細胞介素-6水平對心臟外科術后患者嚴重液體超負荷的風險價值

胡星　蔣炘紋　蔣禮　雷遷

【摘要】目的 分析尿液中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）和白細胞介素-6（IL-6）水平對心臟外科術后患者嚴重液體超負荷（FO）的風險價值。方法 選取2020年4月—2023年3月在成都市第三人民醫(yī)院接受心臟外科手術的患者220例，根據術后24 h FO，將FO≥10%的患者記為A組，將FO＜10%的患者記為B組。分析兩組一般資料，比較兩組術前及術后尿液NGAL和IL-6水平，采用logistic回歸模型分析心臟外科術后24 h內患者發(fā)生嚴重FO的危險因素，繪制ROC曲線，分析尿液NGAL、IL-6對患者發(fā)生嚴重FO的風險價值。亞組分析不同原發(fā)病對FO的影響。結果 A組男性ICU停留時間比例高于B組（P＜0.05），術前白蛋白水平及術后當天尿量低于B組（P＜0.05），兩組體重指數、年齡、病程、手術時間、術中尿量、原發(fā)疾病類型、術前左室射血分數、肌酐水平、白細胞計數、血紅蛋白水平、機械通氣時間、體外循環(huán)時間，以及急性腎損傷、左心功能不全、高血壓、心力衰竭、糖尿病占比比較無差異（P＞0.05）；兩組術后2 h、術后12 h尿液NGAL和IL-6水平均高于術前（P＜0.05），術后12 h尿液NGAL和IL-6水平均高于術后2 h（P＜0.05），且A組術前、術后2 h及術后12 h均高于B組（P＜0.05）；logistic回歸分析發(fā)現，術前尿液NGAL和IL-6水平高是心臟外科術后患者發(fā)生嚴重FO的危險因素（P＜0.05）；ROC結果顯示，術前尿液NGAL和IL-6水平對心臟外科術后患者發(fā)生嚴重FO的最佳截斷點分別為48.04 ng/mL和32.26 pg/mL，AUC分別為0.865和0.704，二者聯合檢測AUC為0.894。冠心病、先天性心臟病、心臟瓣膜病亞組之間FO情況、ICU停留時間、體外循環(huán)時間、術后當天尿量及術前NGAL和IL-6之間無顯著差異（P均＞0.05）。結論 心臟外科術后患者尿液NGAL和IL-6水平異常升高，術前尿液NGAL和IL-6水平是其發(fā)生嚴重FO的危險因素。

【關鍵詞】心臟外科手術；液體超負荷；中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白；白細胞介素-6

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.03.020

Risk Value of Urinary Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin and Interleukin-6 Levels on Severe Fluid Overload in Patients After Cardiac Surgery

HU Xing1，JIANG Xinwen2，JIANG Li1，LEI Qian2

（1.Department of Cardiac Surgery ICU，The Third Peoples Hospital of Chengdu，Chengdu 610034，Sichuan，China；2.Department of Anesthesiology，Sichuan Provincial Peoples Hospital，Sichuan Academy of Medical Sciences，Chengdu 610072，Sichuan，China）

【Abstract】Objective To analyze the risk value of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin （NGAL） and interleukin-6 （IL-6） levels on severe fluid overload （FO） in patients after cardiac surgery.Methods A total of 220 patients underwent cardiac surgery in The Third Peoples Hospital of Chengdu from April 2020 to March 2023 were enrolled.Patients with FO≥10% were classified into group A and FO＜10% into group B according to FO within 24 h after surgery.General data were analyzed and urinary NGAL and IL-6 levels were compared before and after surgery.Logistic regression model was used to analyze risk factors for severe FO after surgery.ROC curve was plotted to analyze the risk value of urinary NGAL and IL-6 on severe FO.The influence of different primary diseases on FO was analyzed by subgroups.Results The proportion of male patients and stay time in ICU were higher in group A than group B （P＜0.05），while the preoperative albumin level and urine volume the day after surgery were lower （P＜0.05）.There was no significant difference in body mass index，age，course of disease，operation time，urine volume during operation，primary disease types，preoperative left ventricular ejection fraction，creatinine，leukocytes，hemoglobin，mechanical ventilation time，extracorporeal circulation time，intraoperative urine volume，the proportion of acute kidney injury，left cardiac insufficiency，hypertension，heart failure and diabetes between the two groups （P＞0.05）.Urinary NGAL and IL-6 levels of two groups were increased （P＜0.05） at 2 h and 12 h after surgery，not only the higher at 12 h than 2 h （P＜0.05），but also the higher in group A than group B before surgery，after surgery and 12 h after surgery （P＜0.05）.Logistic results showed high urinary NGAL and IL-6 levels before operation were risk factors for severe FO in patients after cardiac surgery （P＜0.05）.ROC results showed the optimal cut-off point of preoperative NGAL and IL-6 levels on severe FO after surgery was 48.04 ng/mL and 32.26 pg/mL，with the AUC of 0.865，0.704 respectively and 0.894 for their combined detection.There was no difference in FO，ICU stay time，cardiopulmonary bypass time，urine volume the day after operation and preoperative NGAL and IL-6 among the subgroups of coronary，congenital and valvular heart diseases （all P＞0.05）.Conclusion Urinary NGAL and IL-6 were abnormally elevated in patients after cardiac surgery，the levels of which before surgery could be risk factors for severe FO.

【Keywords】Cardiac surgery；Fluid overload；Neutrophil gelatinase-associated lipocalin；Interleukin-6

液體超負荷（fluid overload，FO）是腹腔間隙綜合征的原因之一，臨床將液體蓄積大于或等于基線體重10%定義為FO［1］。FO是心臟病外科手術后常見且嚴重的并發(fā)癥之一，嚴重影響患者的康復及預后結局［2］。液體管理是心臟病外科手術后的重要組成部分，早期積極的液體復蘇能增加心臟前負荷以及心輸出量，促進氧氣輸送，提升組織器官的氧狀態(tài)，改善患者預后，但由于無法統(tǒng)一液體復蘇目標，多數心臟外科術后患者在經過液體復蘇后血流動力學改善不明顯，且部分患者出現不同程度FO［3-4］。液體過多對腎臟不利，會造成腎間質水腫、腎盂壓力升高，靜脈及腎小管壓力升高，導致腎血流減少、腎小球濾過率下降、腎小管滲漏增加，進而造成胸腔內壓劇增、組織器官水腫、血管擴張，對患者術后治療及康復造成不良影響［5］。有研究［6］顯示，腎替代治療的危重癥患兒FO＞10%與死亡在內的不良結局有關。有研究［7］顯示，FO≥10%可增加急性肺損傷患者不良事件的發(fā)生風險。因此，臨床上對行重癥外科手術患者進行FO風險評估對患者的預后結局具有重要意義。鑒于此，現探討尿液中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）和白細胞介素（interleukin，IL）-6水平評估心臟外科術后患者嚴重FO的風險價值，對臨床診斷FO具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經醫(yī)院倫理委員會審核批準（FA-2020220A），選取2020年4月—2023年3月在成都市第三人民醫(yī)院接受心臟外科手術的患者220例，根據術后24 h FO，將FO≥10%的患者記為A組，將FO＜10%的患者記為B組。納入標準：年齡＞18歲；均接受體外循環(huán)下心臟病開胸根治術治療；患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：心功能＞Ⅳ級者；近期服用過腎損傷藥物或糖皮質激素類藥物；心臟移植者；合并自身免疫性疾病者；近期或術后伴有尿路感染者；術前存在腎功能損傷或急慢性腎臟病者；術前存在氣道或肺部疾病氣管插管者；合并惡性腫瘤者；妊娠及哺乳期者。

1.2 方法

患者均經心臟中心熟練手術醫(yī)師，遵循相同手術標準，在體外循環(huán)下實施根治手術，根據患者情況改良超濾，最大限度減輕水腫。均于術后進行標準的液體治療，動態(tài)檢測中心靜脈壓，結合病情判斷容量，保證循環(huán)穩(wěn)定、心率正常的前提下做利尿處理使FO降至最低。根據術后24 h FO值以FO=10%為截斷點進行分組。FO值計算方法為：FO=［輸入液體量（L）-排出液體量（L）］/手術前體重（kg）×100%。

1.3 觀察指標

比較兩組一般資料，包括性別、年齡、病程、體重指數、術前白蛋白水平、術后當天尿量、術前左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、肌酐水平、白細胞計數、血紅蛋白水平、機械通氣時間、手術時間、體外循環(huán)時間、術中尿量、急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、左心功能不全、高血壓、心力衰竭、糖尿?。槐容^兩組術前及術后尿液NGAL和IL-6水平，分別于術前及術后2 h收集患者尿液，采用酶聯免疫吸附法檢測尿液NGAL和IL-6水平，操作步驟嚴格按照說明書進行；分析心臟外科術后24 h內患者發(fā)生嚴重FO的危險因素；分析尿液NGAL和IL-6對患者發(fā)生嚴重FO的風險價值；亞組分析不同原發(fā)疾病類型對FO的影響。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0處理分析數據，以±s表示計量資料，以t檢驗分析兩樣本數據；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義；以logistic回歸分析法分析導致心臟外科術后24 h內患者發(fā)生嚴重FO的OR及95%CI；通過建立ROC曲線分析尿液NGAL和IL-6對患者發(fā)生嚴重FO的風險價值。

2 結果

2.1 比較兩組一般資料

A組男性比例、ICU停留時間均高于B組（P＜0.05），術前白蛋白水平及術后當天尿量低于B組（P＜0.05），兩組體重指數、年齡、病程、手術時間、術中尿量、原發(fā)疾病類型、術前LVEF、肌酐、白細胞計數、血紅蛋白水平、機械通氣時間、體外循環(huán)時間以及AKI、左心功能不全、高血壓、心力衰竭、糖尿病占比比較無差異（P＞0.05），見表1。

2.2 比較兩組術前及術后尿液NGAL和IL-6水平

兩組術后2 h、術后12 h尿液NGAL和IL-6水平均高于術前（P＜0.05），術后12 h尿液NGAL和IL-6水平均高于術后2 h（P＜0.05），且A組術前、術后2 h及術后12 h均高于B組（P＜0.05），見表2。

2.3 心臟外科術后患者嚴重FO的多因素分析

以心臟外科術后患者是否發(fā)生嚴重FO為因變量，以性別、原發(fā)疾病類型、術前LVEF、體外循環(huán)時間、術前白蛋白水平、ICU停留時間、術后當天尿量以及術后2 h尿液NGAL和IL-6水平為自變量賦值；logistic回歸分析發(fā)現，術前尿液NGAL和IL-6水平高是心臟外科術后患者發(fā)生嚴重FO的危險因素（P＜0.05），見表3。

2.4 術前尿液NGAL和IL-6水平對心臟外科術后患者發(fā)生嚴重FO的預測價值

ROC曲線分析結果顯示，術前尿液NGAL和IL-6水平對心臟外科術后患者發(fā)生嚴重FO的最佳截斷點分別為48.04 ng/mL和32.26 pg/mL，AUC分別為0.865和0.704，二者聯合檢測AUC為0.894，見表4，圖1。

2.5 亞組分析結果

冠心病、先天性心臟病、心臟瓣膜病亞組之間FO情況、ICU停留時間、體外循環(huán)時間、術后當天尿量及術前NGAL和IL-6之間無顯著差異（P均＞0.05），見表5～7。

3 討論

FO在心臟外科術后患者中具有較高的發(fā)病率及死亡率［8］，早期發(fā)現并及時治療FO可逆轉，多數患者腎功能及組織損傷都可恢復，因此早期預測FO風險對臨床意義重大［9］。本研究以心臟外科術后患者FO=10%為截斷點，探討尿液NGAL和IL-6水平對心臟外科術后患者發(fā)生FO的預測價值。

心臟外科術后患者出現FO是臨床常見問題，會對腎功能造成明顯影響，而心臟外科術后患者FO與炎癥因子、腎功能損傷有關。NGAL是在激活的中性粒細胞中發(fā)現的小分子量蛋白，可直接反映早期腎功能損傷情況，在腎臟組織正常形態(tài)下水平極低，但心臟外科術后FO患者腎小管上皮細胞受損導致腎功能損傷，激活中性粒細胞，分泌大量NGAL，造成尿液NGAL水平異常升高［10-11］。IL-6是趨化因子，也是臨床常用的感染性檢測指標，在機體發(fā)生炎癥反應或組織受傷時水平升高［12］。心臟外科術后FO患者出現明顯的臨床炎癥反應，使機體處于微炎癥反應狀態(tài)，體內多種物質對機體免疫系統(tǒng)反應刺激促進IL-6的分泌，導致IL-6水平顯著升高［13］。本研究對比分析發(fā)現，心臟外科術后患者尿液NGAL和IL-6水平持續(xù)升高，且A組水平更高，說明心臟外科術后出現FO的患者存在腎損傷、炎癥狀態(tài)。此外，術后發(fā)生嚴重FO患者在ICU停留時間明顯延長，說明FO會加重患者病情，從而延長患者停留ICU時間。

本研究進一步分析發(fā)現，術后當天尿量少、術前尿液NGAL和IL-6水平高是心臟外科術后患者發(fā)生嚴重FO的危險因素。有研究[14]顯示，FO是老年ICU患者發(fā)生AKI的獨立危險因素，造成靜脈壓升高，加重心力衰竭，繼發(fā)腹腔間隙綜合征，影響腎臟灌注。腎功能受損會引起腎血流量減少、腎小球濾過率下降，導致患者尿量減少。術后發(fā)生嚴重FO可造成腎功能損傷，促進NGAL分泌，腎功能受損時腎小球濾過率下降，NGAL經過腎小管重吸收受阻，而腎小管上皮細胞受損可造成NGAL從腎小管溢出到尿液中，因此患者發(fā)生嚴重FO后尿液NGAL水平升高［15］。術后FO患者更易發(fā)生炎癥反應，促進IL-6等炎性因子的分泌，引起肺水腫或外周組織水腫，加重機體感染，進一步促進炎癥反應，而腎間質水腫可損害腎功能，導致腎血流量及腎小球濾過率降低，IL-6經過腎小管重吸收時大量溢出至尿液中，導致尿液IL-6水平升高［16］。

ROC曲線分析結果顯示，術前尿液NGAL和IL-6水平對心臟外科術后患者發(fā)生嚴重FO的AUC分別為0.865和0.704，準確度分別為77.27%和69.09%，二者聯合檢測AUC為0.894，準確度為80.91%，因此術前尿液NGAL和IL-6聯合檢測能提高嚴重FO的檢出率。Thompson等［17］研究顯示，術后早期的尿液NGAL與術后48 h內FO相關。Elitok等［18］研究表明ICU患者入院時的尿液NGAL和IL-6水平可能有助于預測心臟手術后的嚴重FO。因此，臨床可在術前動態(tài)檢測心臟外科手術患者尿液NGAL和IL-6水平，根據實測值評估患者術后發(fā)生FO的風險，以利于在術后對患者及時進行有效的針對性措施，盡早改善腎臟灌注、減少腎損傷及耗氧量，改善患者預后。此外，本研究還進一步亞組分析冠心病、先天性心臟病、心臟瓣膜病等不同原發(fā)病對FO的影響，結果顯示各亞組臨床指標無明顯差異，可能與納入樣本量的范圍有關。

綜上所述，術前尿液NGAL和IL-6檢測均可預測早期FO的發(fā)生，聯合檢測效能更高，可大幅提高心臟外科術后患者嚴重FO的檢出率。

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收稿日期：2023-06-29

基金項目：2019年四川省衛(wèi)生健康委員會科研課題（普及應用項目）立項課題（19PJ126）

通信作者：胡星，E-mail：mei90512@163.com