星形膠質(zhì)細胞功能障礙與抑郁癥研究進展

喬永星，代威，吳海霞，韓爍宇，張黎明

（1.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050000；2.軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所，北京 100850；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510000）

抑郁癥是以持續(xù)情緒低落、興趣缺失、睡眠障礙和食欲不振等為主要臨床特征的精神障礙性疾病，具有高患病、高自殺、高復(fù)發(fā)和高致殘率及低識別、低就診和低治療率等特點，已成為21世紀全球面臨的最嚴峻的公共衛(wèi)生問題之一［1］。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球約有3.22億抑郁癥患者，約占總?cè)丝?.4%，每年約有70 多萬抑郁癥患者自殺身亡，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔［2］。

迄今為止，關(guān)于抑郁癥的內(nèi)在發(fā)病機制存在單胺遞質(zhì)失衡、神經(jīng)可塑性降低、興奮性氨基酸和神經(jīng)炎癥等眾多假說，但大多圍繞神經(jīng)元調(diào)控水平，而對非神經(jīng)元調(diào)控機制的研究尚不深入。星形膠質(zhì)細胞（astrocyte，As）作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）數(shù)量最多、分布最廣泛的膠質(zhì)細胞，其結(jié)構(gòu)和形態(tài)復(fù)雜，通過縫隙連接形成As網(wǎng)絡(luò)，與神經(jīng)元突觸、血管和其他神經(jīng)膠質(zhì)細胞相互調(diào)節(jié)，在多種神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本文在多種假說基礎(chǔ)上對As 參與抑郁癥發(fā)生的可能機制進行綜述。

1 星形膠質(zhì)細胞數(shù)量和形態(tài)在抑郁癥中的變化

有證據(jù)表明，As功能障礙是抑郁癥發(fā)病的重要誘因，As病變是抑郁癥的病理特征之一。重度抑郁癥患者死后尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）、眶額葉皮質(zhì)、前扣帶皮質(zhì)和杏仁核中As數(shù)量明顯減少［3］；下丘腦和尾狀核膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）表達顯著減少［4］。一項6 例抑郁癥患者的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，抑郁癥患者杏仁核中As密度降低29%，PFC 中As細胞計數(shù)減少約24%，延髓背外側(cè)PFC 中As 細胞密度降低20%～30%［5］。抑郁癥患者小腦也發(fā)現(xiàn)GFAP 蛋白表達和As 密度顯著降低［6］。以上研究表明，抑郁癥患者大腦多個區(qū)域均可觀察到As數(shù)量減少。

臨床前研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥模型動物腦內(nèi)As數(shù)量也發(fā)生了明顯變化。在慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）模型中，大鼠PFC 和海馬中As 數(shù)量顯著下降［7］；PFC 注射L-α-氨基乙二酸特異性誘導(dǎo)As變性，可導(dǎo)致大鼠產(chǎn)生抑郁樣行為［8］；慢性社交挫敗應(yīng)激（chronic social defeat stress，CSDS）模型樹鼩海馬As 體積和數(shù)量減少［9］；在母愛剝奪誘導(dǎo)的大鼠抑郁模型和Wistar-Kyoto 大鼠抑郁模型中均發(fā)現(xiàn)海馬和PFC中GFAP表達和GFAP陽性細胞數(shù)均明顯下調(diào)［10］。

研究表明，As 與多種抗抑郁藥物的起效密切相關(guān)，如經(jīng)典的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）氟西?。╢luxetine）可以顯著逆轉(zhuǎn)應(yīng)激所致的As 數(shù)量下降［11］；2019年在美國上市的氯胺酮作為新型快速起效的抗抑郁藥物，單次給藥24 h 后可顯著增加抑郁模型大鼠（Flinder 敏感品系）As 的胞體大小及分支長度［12］；三環(huán)類抗抑郁藥氯丙咪嗪（clomipramine）也能明顯增加抑郁模型大鼠海馬GFAP 表達［13］；CUMS 模型小鼠使用鋰鹽治療4 周后，海馬As 密度增加，且轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，原代培養(yǎng)的小鼠As 中存在鋰反應(yīng)基因，表明As 是鋰鹽的直接細胞和分子靶點［14］。

以上研究均提示，As在抑郁癥的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，As數(shù)量減少和功能障礙可能是抑郁癥發(fā)病的重要機制，維持As功能穩(wěn)態(tài)可能是治療抑郁癥的潛在策略之一。

2 星形膠質(zhì)細胞功能在抑郁癥中的變化

近年來，隨著As 功能研究的不斷深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥相關(guān)的單胺遞質(zhì)〔包括5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）和多巴胺等〕功能缺陷、谷氨酸（glutamate，Glu）循環(huán)障礙、突觸可塑性受損、腦能量代謝障礙和神經(jīng)炎癥等均與As 功能障礙密切相關(guān)，基于上述假說，本文詳述As 功能障礙參與抑郁癥發(fā)生的可能機制。

2.1 調(diào)節(jié)單胺遞質(zhì)

經(jīng)典“單胺假說”認為，抑郁癥的發(fā)生與腦內(nèi)5-HT 和NE 水平低下有關(guān)。目前臨床應(yīng)用的抗抑郁藥（包括單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類和SSRI 類等）大多基于該假說研發(fā)而成。

As 能夠表達多種類型的單胺遞質(zhì)受體。研究表明，在成年嚙齒類動物的大腦中，As 不僅可大量表達5-HT 受體（包括5-HT1A，5-HT2A，5-HT2B和5-HT5A等受體）和NE 受體（如α2A和β1B受體），還可表達5-HT 轉(zhuǎn)運體和NE 轉(zhuǎn)運體［15］；在體和離體實驗證實，外源性神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT 和NE 均能夠作用于As，促進As 對5-HT 和NE 的代謝［16］。研究發(fā)現(xiàn)，SSRI 類抗抑郁藥物可以通過抑制As 中5-HT 轉(zhuǎn)運體的活性，增加5-HT 的濃度，發(fā)揮抗抑郁作用［16］；而As 上的5-HT2B受體被廣泛認為是氟西汀和舍曲林（sertraline）等多種抗抑郁藥物的潛在As 靶點［17］。以上發(fā)現(xiàn)不僅證明As 具有參與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)化學(xué)傳遞的作用，也提示As極有可能通過調(diào)節(jié)單胺遞質(zhì)的水平參與抑郁癥的產(chǎn)生。

2.2 維持“Glu-谷氨酰胺循環(huán)”

“興奮性氨基酸假說”認為腦內(nèi)興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)動態(tài)平衡受損可能是抑郁癥發(fā)生的關(guān)鍵機制之一。而Glu 作為CNS 重要的興奮性氨基酸，若濃度超出正常生理范圍，則會破壞腦內(nèi)興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)動態(tài)平衡，損傷神經(jīng)元。As是調(diào)節(jié)Glu 攝取、代謝和再循環(huán)的關(guān)鍵細胞，能調(diào)節(jié)Glu-谷氨酰胺和谷氨酰胺-γ-氨基丁酸的穿梭［18］。神經(jīng)元活動期間，Glu 被神經(jīng)元通過囊泡的形式釋放至突觸間隙后，90%被As通過Glu轉(zhuǎn)運體（glutamate transporter，GLT）攝入；As將攝入的Glu代謝為谷氨酰胺，釋放到突觸間隙，被神經(jīng)元攝入利用，這一過程被稱為As和神經(jīng)元間的“Glu-谷氨酰胺循環(huán)”［19］。As 既可通過胞吐的形式釋放Glu，也可從突觸間隙攝取Glu。谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS）和GLT 反映了As 在Glu 傳遞中的功能，是As的特異性蛋白。

研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者大腦前扣帶回和背外側(cè)PFC 中Glu 和γ-氨基丁酸濃度顯著降低，且GLT 和GS 表達減少，導(dǎo)致As 調(diào)節(jié)Glu 攝取和代謝的能力降低［20］；在抑郁癥自殺者背外側(cè)PFC、運動前皮質(zhì)和杏仁核中發(fā)現(xiàn)GSmRNA 表達下調(diào)［21］；免疫組化和Western 印跡法檢測發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者眶額皮質(zhì)中GS 蛋白表達降低［22］。非臨床研究也發(fā)現(xiàn)，慢性束縛應(yīng)激模型小鼠PFC 中Glu和GS基因表達水平均顯著下降［23］；慢性應(yīng)激可誘導(dǎo)大鼠海馬和內(nèi)側(cè)PFC 中As丟失，這可能與胞外持續(xù)高濃度的Glu有關(guān)［24］；而阻斷As 特異性GLT 受體可誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)抑郁樣表型［25］。綜上所述，As 功能障礙可能導(dǎo)致Glu 的攝取、代謝和再循環(huán)失衡，最終導(dǎo)致抑郁障礙。

2.3 調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性

“神經(jīng)可塑性假說”認為，神經(jīng)可塑性障礙與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)，其主要通過海馬結(jié)構(gòu)改變、神經(jīng)元凋亡增加、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙和突觸可塑性受損等導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。As 作為CNS 數(shù)量最多的細胞類型，廣泛包繞著突觸，與神經(jīng)元形成三突觸結(jié)構(gòu)。據(jù)估計，單個As 可包裹突觸數(shù)量＞10 萬個，As對于突觸的形成、成熟和維持有重要作用，是調(diào)節(jié)突觸可塑性的必要參與者［26］。

文獻報道，激活學(xué)習(xí)記憶缺陷模型小鼠海馬CA1區(qū)As絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路可誘導(dǎo)突觸長時程增強效應(yīng)；地昔帕明（desipramine）可特異性抑制As中細胞外信號調(diào)節(jié)激酶活化，抑制小鼠海馬突觸長時程增強［27］。As通過釋放不同的促突觸發(fā)生分子，如Glu、ATP、D-絲氨酸、膽固醇和腫瘤壞死因子α 等，促進突觸的形成、成熟和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，也可通過吞噬受體對突觸結(jié)構(gòu)進行修剪和清除，繼而影響突觸可塑性［28］。As還可分泌細胞因子（如轉(zhuǎn)化生長因子），促進補體因子表達，觸發(fā)補體級聯(lián)反應(yīng)，介導(dǎo)小膠質(zhì)細胞對突觸的消除，從而達到控制突觸密度的效應(yīng)［29］。

D-絲氨酸主要由As 合成，是強效的甘氨酸受體激動劑，作用于N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體，在NMDA 受體介導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)毒性、突觸可塑性及學(xué)習(xí)和記憶中起著重要調(diào)節(jié)作用［30］。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者腦脊液和血液中D-絲氨酸水平降低；單次注射D-絲氨酸可減少正常小鼠強迫游泳不動時間，逆轉(zhuǎn)小鼠在雌性尿嗅實驗和習(xí)得性無助實驗中表現(xiàn)出的抑郁樣行為［31］；興奮性神經(jīng)元NMDA 受體R1 亞基敲除小鼠可出現(xiàn)抑郁癥狀，而D-絲氨酸對NMDA 受體R1 亞基敲除小鼠的抑郁癥狀無明顯緩解作用［32］。以上研究提示，As功能障礙易造成D-絲氨酸合成受損，導(dǎo)致NMDA受體活性降低，從而可誘發(fā)抑郁樣表現(xiàn)。

As對突觸生理學(xué)和信息處理至關(guān)重要，其關(guān)鍵特征之一是表達高水平的縫隙連接蛋白，其中縫隙連接蛋白43 是As 表達連接蛋白的主要亞型，其減少與抑郁癥密切相關(guān)。據(jù)報道，抑郁癥患者死后尸檢研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，抑郁癥患者額葉皮質(zhì)、丘腦中背核和尾狀核縫隙連接蛋白43 表達下調(diào)［33］；臨床前研究發(fā)現(xiàn)，CUMS 模型大鼠海馬縫隙連接蛋白43 mRNA 和蛋白表達水平降低［34］；在內(nèi)側(cè)PFC 過表達縫隙連接蛋白43 可增加CSDS 模型小鼠神經(jīng)元活性，并改善抑郁樣行為，而抑制正常小鼠縫隙連接蛋白43則降低神經(jīng)元活性，并誘導(dǎo)抑郁樣行為［35］；另外，抗抑郁藥氟西汀治療可逆轉(zhuǎn)CUMS 模型大鼠間隙縫隙連接蛋白43 表達［36］。上述研究提示，As 在突觸可塑性中發(fā)揮著重要作用，As功能障礙導(dǎo)致突觸可塑性受損，會導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。

2.4 分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子

“神經(jīng)營養(yǎng)因子假說”認為，神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達和功能下調(diào)易引發(fā)抑郁癥。神經(jīng)營養(yǎng)因子在神經(jīng)元存活與分化、軸突生長、突觸可塑性、血管生成、促進學(xué)習(xí)、調(diào)控個體情緒和記憶中發(fā)揮重要作用。As能夠分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF）在CNS 廣泛表達，如杏仁核、黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)和基底前腦等，在調(diào)節(jié)突觸可塑性中發(fā)揮重要作用［37］。

研究發(fā)現(xiàn)，自殺的抑郁癥患者海馬內(nèi)BDNF 水平較正常水平顯著下降，而接受過抗抑郁治療的患者BDNF 表達量顯著高于未接受過治療者［38］；動物模型研究發(fā)現(xiàn)，CUMS 模型小鼠海馬和皮質(zhì)BDNF水平顯著下調(diào)，BDNF-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路磷酸化水平下降［39］；小鼠海馬注射BDNF 在強迫游泳和習(xí)得性無助實驗中有抗抑郁效果，SSRI 類抗抑郁藥物也能顯著升高體外培養(yǎng)的AsBDNFmRNA 表達水平［40］；而抗抑郁藥丙咪嗪也能夠通過促進BDNF 和GDNF 的合成和釋放，發(fā)揮抗抑郁作用［41］。

上述研究提示，As作為神經(jīng)營養(yǎng)因子的重要來源，可能通過減少神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放參與抑郁癥的發(fā)生。

2.5 調(diào)節(jié)能量代謝

近年來研究認為抑郁癥發(fā)病伴隨著腦內(nèi)代謝平衡改變，包括神經(jīng)遞質(zhì)和能量代謝紊亂。研究證實，As 分解糖原產(chǎn)生的乳酸是腦內(nèi)能量的主要來源，腦內(nèi)的糖原幾乎全部儲存在As內(nèi)。神經(jīng)元消耗CNS 總能量的80%～90%，但由于神經(jīng)元不直接和毛細血管接觸，不能直接攝取血液中的葡萄糖［42］。而As含有大量葡萄糖轉(zhuǎn)運體1，As通過葡萄糖轉(zhuǎn)運體1 從周圍的毛細血管中攝取葡萄糖，并以糖原的形式儲存起來，As通過糖原分解代謝和有氧糖酵解產(chǎn)生乳酸，之后通過單羧酸轉(zhuǎn)運體1（monocarborxylat transporter 1，MCT1）或MCT4 將乳酸釋放，神經(jīng)元特異性表達的MCT2 將乳酸轉(zhuǎn)運至神經(jīng)元，作為神經(jīng)元應(yīng)激狀態(tài)下主要能量來源［43］。這個過程被命名為“As-神經(jīng)元乳酸穿梭”，被認為是支持神經(jīng)元的可塑性和興奮性的重要過程。

研究表明，As功能障礙，導(dǎo)致乳酸釋放減少，神經(jīng)元供能不足，可能會導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。文獻報道，抑郁癥患者額葉皮質(zhì)和海馬葡萄糖攝入及乳酸合成均減少［44］；動物模型研究也發(fā)現(xiàn)，L-乳酸單次ip給藥可以增加正常大鼠海馬的乳酸水平，同時產(chǎn)生了快速（1 h起效）抗抑郁效應(yīng)，而連續(xù)3周給藥能夠逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)酮抑郁模型中小鼠的抑郁樣行為［45］；另外，也發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)抗抑郁藥物氟西汀及帕羅西汀可通過減少As糖原合成促進葡萄糖代謝，從而改善抑郁癥狀［46］。

除乳酸之外，ATP 也被認為是腦內(nèi)重要的能量來源，介導(dǎo)As-神經(jīng)元的信號交流，并參與突觸可塑性的調(diào)節(jié)。大量研究表明，ATP 合成減少會導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，阻斷小鼠海馬As ATP 的釋放可導(dǎo)致神經(jīng)功能紊亂和抑郁樣行為，外源性給予ATP 或內(nèi)源性激活A(yù)s 促進ATP 釋放，可在一周內(nèi)快速逆轉(zhuǎn)抑郁樣行為［47］；另有研究發(fā)現(xiàn)，CSDS模型小鼠PFC 的ATP 水平顯著降低，PFC 局部注射ATP 或促進腦As ATP 釋放可在不影響小鼠自發(fā)活動的前提下產(chǎn)生快速抗抑郁樣作用［48］；抗抑郁藥物氟西汀可促進As 通過囊泡核苷酸轉(zhuǎn)運體釋放ATP，增加BDNF 表達，發(fā)揮抗抑郁作用［49］。綜上所述，As功能障礙導(dǎo)致腦內(nèi)能量代謝紊亂可能是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的重要因素之一。

2.6 調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥

“炎癥假說”認為炎癥過度激活進而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，而腦內(nèi)神經(jīng)炎癥主要是As與小膠質(zhì)細胞相互作用所介導(dǎo)的。正常生理條件下，As和小膠質(zhì)細胞一直保持高度的交流，既可發(fā)揮協(xié)同作用，也可互相拮抗，通過釋放不同細胞因子進行相互功能的調(diào)節(jié)。As 可以釋放炎性細胞因子和趨化因子，如白細胞介素15（interleukin-15，IL-15）、IL-33和遷移抑制因子等，直接增強小膠質(zhì)細胞的遷移、吞噬凋亡細胞、吞噬細胞外基質(zhì)等能力。同樣，小膠質(zhì)細胞可通過釋放IL-1α 和腫瘤壞死因子等影響As的活性。

研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子的失調(diào)可能是抑郁癥發(fā)生的重要機制之一，抑郁癥患者的血清和腦脊液中促炎因子的表達明顯增加，而患有炎癥性軀體疾病的患者更容易罹患抑郁癥［50］；接受促炎細胞因子干擾素α 治療的患者約有1/3 出現(xiàn)了嚴重的抑郁癥狀［51］；動物模型研究也發(fā)現(xiàn)，CUMS 加社會隔離應(yīng)激會引起小鼠海馬背側(cè)齒狀回中As活化增加，導(dǎo)致促炎因子增加［52］；單獨使用促炎因子可誘導(dǎo)動物的抑郁樣行為［53］；而As 代謝抑制劑氟代檸檬酸鹽的治療可以降低中樞促炎因子，改善抑郁樣行為［54］；抗抑郁藥物（舍曲林和帕羅西汀等）能夠緩解炎癥系統(tǒng)的過度激活，而抗炎藥物〔依那西普（etanercept）和英利昔單抗（infliximab）等〕對抑郁癥也有一定的治療效果［55-56］。綜上所述，As功能障礙導(dǎo)致炎癥因子釋放失衡可能與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)。

3 結(jié)語

近年來，隨著抑郁癥發(fā)病機制和藥物靶點研究的不斷深入，研發(fā)焦點逐漸從神經(jīng)元轉(zhuǎn)向As。本文在多種假說基礎(chǔ)上探討As參與抑郁癥的可能機制，包括抑郁癥的單胺遞質(zhì)、Glu 循環(huán)、突觸可塑性、能量代謝、神經(jīng)炎癥等病理改變進行綜述。雖然大量的實驗證據(jù)支持As在抑郁癥中發(fā)揮重要作用，但其精細調(diào)控機制還遠未闡明。隨著對抑郁癥認識的不斷深入，對As的研究將為闡明抑郁癥非神經(jīng)元病理機制提供更加開闊的視角，為治療抑郁癥提供新的思路。