大承氣湯加味聯(lián)合連續(xù)腎臟替代療法、烏司他丁治療重癥急性胰腺炎臨床研究

麻建平，胡佳元

建德市第一人民醫(yī)院（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院建德分院）重癥醫(yī)學科，浙江 建德 311600

重癥急性胰腺炎（SAP）為嚴重的消化道疾病，患者可因胰酶異常活化而產(chǎn)生局部炎癥反應，繼而導致胃腸黏膜屏障損傷，出現(xiàn)發(fā)熱、上腹痛、血清淀粉酶（AMS）水平增高等臨床表現(xiàn)。本病病情兇險，死亡風險較高，近年來逐漸受到廣大醫(yī)務工作者的重視[1]。連續(xù)性腎臟替代療法（CRRT）為SAP 治療的重要方式，其可凈化血液，有效清除機體內(nèi)的毒素和炎癥因子。烏司他丁具有抗擊炎癥風暴、調(diào)節(jié)微循環(huán)、保護臟器功能等功效。目前，CRRT 聯(lián)合烏司他丁常用于SAP 的治療，可有效改善病情[2]，但仍有部分患者療效欠佳。中醫(yī)學認為，濕熱內(nèi)蘊、肝膽疏泄功能失司為SAP 的重要病機[3]，治療宜從清熱祛濕、清肝利膽入手。大承氣湯出自《傷寒論》，為峻下熱結(jié)的代表方，具有調(diào)節(jié)胃腸血流、興奮腸管、防止腸黏膜損傷等藥理作用，近年來多用于SAP 輔助治療中[4]，但其具體作用機制尚未明晰。本研究觀察大承氣湯加味聯(lián)合CRRT、烏司他丁在SAP 治療中的效果，并探討其對可溶性白細胞分化抗原CD14 亞型（sCD14-st）等指標的影響，結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準 參照《中國急性胰腺炎診治指南（2013，上海）》[5]中有關SAP 診斷標準。臨床表現(xiàn)：出現(xiàn)持續(xù)性腹痛，并伴有腸鳴音減弱等體征；一個或多個臟器功能衰竭，如呼吸衰竭、腎衰竭等。實驗室檢查：血清AMS水平至少為正常值的3倍。

1.2 辨證標準 參照《急性胰腺炎中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[6]有關肝膽濕熱證辨證標準。主癥：脘腹脹痛，大便黏膩不暢；次癥：胸悶不舒，發(fā)熱，口渴引飲，小便短黃，身目俱黃；舌脈：舌紅、苔黃膩或薄黃，脈弦數(shù)。具備主癥及次癥中至少2 項，再結(jié)合舌脈，即可確診。

1.3 納入標準 符合西醫(yī)有關SAP 的診斷標準，且中醫(yī)辨證為肝膽濕熱證；年齡20～79歲；發(fā)病至入院不足48 h；患者知曉本研究內(nèi)容，同意參與研究。

1.4 排除標準 存在胰腺大范圍壞死等嚴重并發(fā)癥；存在其他嚴重感染；存在腫瘤等惡性疾??；存在腸道疾患；存在免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。灰蜻^敏等原因不宜使用受試藥物；精神、認知障礙。

1.5 一般資料 選擇2018 年6 月—2021 年8 月建德市第一人民醫(yī)院收治的140 例SAP 患者為研究對象，隨機分為對照組和觀察組各70 例。研究期間，對照組有1 例因出現(xiàn)嚴重不良事件而被迫停止研究，1 例因故中途更換治療方案被剔除。觀察組有2例因出現(xiàn)嚴重不良事件而被迫停止研究，1 例中途更換治療方案被剔除。對照組最終納入病例68 例、觀察組67 例。對照組男39 例，女29 例；年齡24～79 歲，平均（52.43±6.74）歲；發(fā)病至入院時間4～46h，平均（23.48±5.80）h；平均急性生理與慢性健康狀況（APACHE）-Ⅱ評分（13.42±3.67）分。觀察組男41 例，女26 例；年齡26～78歲，平均（53.06±6.91）歲；發(fā)病至入院時間5～44 h，平均（23.10±5.35）h；平均APACHE-Ⅱ評分（13.85±4.32）分。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)建德市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過（編號：2018年第207號）。

2 治療方法

所有患者入組后均予以胃腸減壓、禁食、補液、抗感染等常規(guī)支持治療。

2.1 對照組 應用CRRT 聯(lián)合烏司他丁治療。CRRT具體操作方法如下：采用4008B 血透機（德國費森尤斯集團）及1.3 m2聚砜膜，選用檸檬酸鈉予以抗凝，以自主無糖配方為置換液，流量為45～50 mL/（kg·h），血流量為180～200 mL/min。依據(jù)患者容量負荷設置超濾量，一般為1 000～3 500 mL。治療時間為每次6～8 h，具體次數(shù)取決于患者病情，通常不超過3次。將20萬單位烏司他丁注射液（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20040505）加入250 mL 0.9%氯化鈉溶液中行靜脈滴注，每次2 h，每天2次，連續(xù)治療2周。

2.2 觀察組 在對照組基礎上聯(lián)合大承氣湯加味治療。處方：厚樸、延胡索、木香、茵陳各12 g，生大黃（后下）、枳實各10 g，芒硝、焦梔子各9 g。每天1 劑，由建德市第一人民醫(yī)院制劑室統(tǒng)一煎煮，每劑煎取汁200 mL，經(jīng)胃管鼻飼給藥，早晚各1次，每次100 mL，連續(xù)用藥2周。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標 ①肝膽濕熱證評分。于治療前后參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]有關評分標準對肝膽濕熱證各項癥狀進行量化評分。主、次癥均按輕重程度分成0～3 級，0 級（無）均計0 分，1 級（輕度）計2 分，2 級（顯著）計4 分，3 級（嚴重）計6 分。②病情程度。于治療前后采用APACHE-Ⅱ評估病情，包括急性生理學、年齡、慢性健康狀況三部分，總分為71 分，得分越高則代表病情越嚴重。③腸黏膜屏障功能。于治療前后采集患者空腹肘靜脈血5 mL，常規(guī)離心獲取血清后，分別采用酶聯(lián)紫外分光光度法、發(fā)光光度法、碘比色法測定D-乳酸、二胺氧化酶（DAO）及AMS。④血清炎癥因子。治療前后分別采用化學發(fā)光免疫測定法、酶聯(lián)免疫吸附法測定血清sCD14-st 水平、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）水平。⑤臨床療效。

3.2 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學軟件分析所有數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標準差（）描述，采用成組樣本或配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）描述，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結(jié)果

4.1 療效標準 參考《急性胰腺炎中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[6]評價。治愈：癥狀完全消失，影像學檢查示胰腺水腫充分吸收，AMS 水平轉(zhuǎn)為正常；顯效：癥狀明顯減輕，AMS 水平較前大幅降低或接近正常；有效：癥狀有所減輕，AMS 水平有所降低；無效：癥狀及AMS 水平均未見改善。總有效率=（總例數(shù)-無效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較 見表1。治療后，觀察組總有效率為94.03%，高于對照組82.35%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后肝膽濕熱證評分、APACHE-Ⅱ評分比較 見表2。治療前，2 組肝膽濕熱證評分、APACHE-Ⅱ評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組2 項評分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組2項評分均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2組治療前后肝膽濕熱證評分、APACHE-Ⅱ評分比較（）分

表2 2組治療前后肝膽濕熱證評分、APACHE-Ⅱ評分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

APACHE-Ⅱ評分13.85±4.32 6.35±1.68①②13.42±3.67 9.08±2.62①組 別觀察組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)67 67 68 68肝膽濕熱證評分16.26±4.75 5.14±1.82①②17.83±5.02 7.67±2.41①

4.4 2 組治療前后腸黏膜屏障功能比較 見表3。治療前，2 組D-乳酸、DAO 及AMS 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2組上述3項腸黏膜屏障功能指標均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組3項指標均低于對照組（P＜0.05）。

表3 2組治療前后腸黏膜屏障功能比較（）

表3 2組治療前后腸黏膜屏障功能比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

AMS（U/L）1 125.31±239.46 228.85±62.96①②1 122.59±236.81 413.71±86.63①組 別觀察組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)67 67 68 68 D-乳酸（mg/L）9.39±1.07 5.33±0.85①②9.07±0.92 7.41±0.76①DAO（U/mL）13.06±3.58 4.72±1.25①②13.32±3.26 8.54±1.79①

4.5 2 組治療前后血清炎癥因子比較 見表4。治療前，2 組血清sCD14-st、MCP-1 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組血清sCD14-st、MCP-1 水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組2 項炎癥因子水平均低于對照組（P＜0.05）。

表4 2組治療前后血清炎癥因子比較（）

表4 2組治療前后血清炎癥因子比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

MCP-1（pg/mL）38.53±8.81 11.74±3.23①②37.24±8.16 19.46±4.75①組 別觀察組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)67 67 68 68 sCD14-st（ng/L）0.89±0.27 0.36±0.12①②0.83±0.24 0.51±0.16①

5 討論

SAP發(fā)病后，胰腺組織受到持續(xù)破壞，在此過程中產(chǎn)生的大量毒素及炎性滲出物可經(jīng)由循環(huán)系統(tǒng)分布至全身，導致機體發(fā)生免疫失調(diào)、全身瀑布式炎癥反應，最終引起腎功能衰竭、呼吸功能不全等多器官功能障礙，從而增加死亡風險[8]。故清除胰腺毒素、控制機體炎癥、減輕器官損傷為SAP 早期治療的關鍵。CRRT 通過彌散、吸附作用可去除包括炎癥介質(zhì)、毒素在內(nèi)的諸多有害物質(zhì)，調(diào)節(jié)酸堿等內(nèi)環(huán)境失衡狀況，從而維護臟器功能。目前，CRRT 已成為SAP 的有效治療方式之一。烏司他丁為一種從人尿中分離提取的糖蛋白，可降低胰蛋白酶等水解酶的活性，維持細胞內(nèi)外離子平衡，抑制鈣超負荷。同時，其能改善局部血液灌注，抑制溶酶體破裂，有助于減輕組織器官損傷，改善SAP 患者病理狀況[9]。上述兩種方法聯(lián)合可減輕SAP 患者炎癥反應，改善臨床癥狀。

近年來，臨床研究發(fā)現(xiàn)，在西醫(yī)治療的基礎上輔助中醫(yī)藥療法可提升SAP 患者療效，且副作用小[10]。SAP 歸屬于中醫(yī)藥胰癉范疇，其證候分型頗多，尤以肝膽濕熱證最為常見。其發(fā)生多因嗜食辛熱之品、情志不舒、外感六淫等導致濕熱內(nèi)生，阻滯中焦，熏蒸肝膽，致疏泄不利，濕熱瘀滯，腑氣不通，遂發(fā)腹痛[11]。治宜以清熱利濕、疏肝利膽、通腑攻下為法。本研究聯(lián)用大承氣湯加味治療結(jié)果顯示，治療后觀察組肝膽濕熱證評分低于對照組，提示中西醫(yī)結(jié)合療法可有效改善SAP 患者的中醫(yī)證睺。大承氣湯加味由生大黃、厚樸、枳實、芒硝、焦梔子、延胡索、木香、茵陳等8味中藥組成，其中生大黃瀉下攻積、通腑清熱，厚樸燥濕消痰，枳實行氣導滯、芒硝清火泄熱、通腑行氣，焦梔子疏肝利膽，延胡索理氣止痛，木香疏肝健脾，茵陳保肝利膽、清熱祛濕。眾藥合用，共奏疏肝利膽、泄熱祛濕、通腑止痛之功，可使肝膽得調(diào)，濕熱得除，腑氣得通，則諸癥得愈。本研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組APACHE-Ⅱ評分、D-乳酸、DAO 及AMS 水平改善均優(yōu)于對照組，提示中西醫(yī)結(jié)合療法在改善患者腸黏膜屏障功能及病情方面的優(yōu)勢明顯。究其原因，大承氣湯加味方中生大黃含有的大黃酸可增強腸道蠕動性，防止腸道內(nèi)毒素易位，維護腸屏障功能，其提取物還能下調(diào)胰酶活性，調(diào)節(jié)局部微循環(huán)[12]；芒硝的有效成分硫酸鈉可加快胰源性腹水消退，有效緩解胰膽管內(nèi)壓[13]；厚樸所含厚樸酚可改善胃腸運動，具有抑酸、抗氧化作用[14]；枳實所含枳實總黃酮可刺激小腸運動，促進胃排空，緩解腹脹；延胡索所含芐基異喹啉生物堿可發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應，減輕患者上腹痛[15]；茵陳所含香豆素等成分具有保肝、抗炎等作用。大承氣湯加味與CRRT、烏司他丁合用，可協(xié)同抑制炎癥，促進腸道毒素排出，保護腸道黏膜免受損害，從而可有效改善病情。sCD14-st 為分化簇（CD）的重要形式，在全身炎癥性反應中起著關鍵作用。研究表明，SAP發(fā)病后，sCD14-st水平可隨病情發(fā)展而逐漸增高，影響預后[16]。故sCD14-st常作為評估SAP患者炎癥狀況及其預后的重要指標。MCP-1屬于C-C 趨化因子，能誘導白細胞向炎癥部位聚集，從而導致機體炎癥加重。有研究顯示，血清MCP-1水平可反映SAP 患者病情狀況，并和預后密切相關[17]。在本研究中，治療后觀察組血清sCD14-st、MCP-1 水平的降低幅度均較對照組明顯，提示觀察組療法可能通過下調(diào)上述炎癥因子水平，有效控制機體炎癥反應，從而獲得較好預后。

綜上所述，大承氣湯加味聯(lián)合CRRT、烏司他丁治療SAP 的療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，可明顯降低血清sCD14-st、MCP-1 水平，顯著改善腸黏膜屏障功能和癥狀，有效促進病情康復。