基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析中醫(yī)藥治療間質(zhì)性肺病用藥規(guī)律

陸秋琴，張琳琳，徐海燕，黃聰銳，賈維

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200082

間質(zhì)性肺?。↖LD）又稱彌漫性實質(zhì)性肺疾病，是主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔的肺實質(zhì)病變。隨著人口老齡化進程的加快和環(huán)境日益惡化，我國ILD 發(fā)病率逐年攀升。目前西醫(yī)治療ILD 的藥物在有效性和安全性方面均未取得滿意的臨床療效。由于缺乏供體、治療費用高昂，肺移植手術(shù)在臨床中也無法大規(guī)模開展[1]。有研究顯示，中醫(yī)藥治療ILD具有針對性強、靈活性高、標本兼治、不良反應(yīng)少等獨特優(yōu)勢，可改善患者的臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量，延緩病情進展[2-4]。ILD 歸屬于中醫(yī)學(xué)肺痿、肺痹等范疇。各醫(yī)家對該病的認識不一，組方配伍龐雜，處方藥物之間差異較大，且缺乏多中心、大樣本量的臨床研究[5]。本研究通過搜索2012 年1 月—2022 年9 月發(fā)表的中醫(yī)藥治療ILD 的文獻，提取相關(guān)信息，對本病的證型分布及用藥規(guī)律進行統(tǒng)計分析，歸納中醫(yī)藥治療ILD的用藥規(guī)律，報道如下。

1 研究資料

1.1 文獻來源 搜索2012 年1 月—2022 年9 月期間中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)收錄的中醫(yī)藥治療ILD 的文獻。檢索詞包括“間質(zhì)性肺病”“特發(fā)性肺纖維化”“肺痿”“肺痹”“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”“臨床觀察”“臨床研究”。

1.2 納入標準 文獻中應(yīng)有明確的納入及排除標準，且符合ILD 的診斷標準；文獻類型是臨床研究，且文中的處方用藥為湯劑；納入文獻需有明確的證型，處方需包含藥物組成，只計入主方藥物，隨證加減用藥忽略不計；臨床試驗樣本量≥20 例；文獻資料相對完整。

1.3 排除標準 聯(lián)合針灸、貼敷等中醫(yī)外治法的文獻；個案、經(jīng)驗性醫(yī)案；單純動物實驗研究、純理論研究及綜述類文獻；重復(fù)發(fā)表或同一個組方的多篇文獻，只取其中1篇。

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)標準化處理 中醫(yī)證型的規(guī)范化參照《中醫(yī)診斷學(xué)》[6]及《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》[7]制定。如痰瘀內(nèi)阻證、痰瘀互結(jié)證均歸為痰瘀阻絡(luò)證，痰熱郁肺證、痰熱蘊肺證均歸為痰熱壅肺證。一方治療復(fù)合證型者經(jīng)標準化后保留其所有證型，根據(jù)上述規(guī)則仍無法規(guī)范的證型則保留其原證型。按照《中華人民共和國藥典》[8]及《中藥學(xué)》[9]對中藥名稱、性味歸經(jīng)、功效進行標準化，如制南星、陳南星記為天南星，山茱萸記為山萸肉，杏仁、燀苦杏仁記為苦杏仁。統(tǒng)計性味歸經(jīng)時，同一個藥物的性味歸經(jīng)出現(xiàn)1 次則為1 個統(tǒng)計單位，同一個藥物屬多個性味、多個經(jīng)別者則分別統(tǒng)計。

2.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用雙人復(fù)核法將篩選出的文獻中涉及的證型、藥物名稱等信息錄入Excel 表格，依次整理規(guī)范并完善功效、性味歸經(jīng)等信息；采用二值量化處理數(shù)據(jù)，各組方中有的中藥記為“Y”，沒有的記為“N”。用SPSS25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行描述性統(tǒng)計及聚類分析，最后用SPSS Modeler18.0 軟件中的Apriori 算法進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，挖掘與分析處方中各中藥之間的用藥規(guī)律。

3 文獻檢索結(jié)果

根據(jù)關(guān)鍵詞檢索策略共檢索出658篇文獻；閱讀摘要篩選出74 篇文獻；閱讀全文，結(jié)合納入及排除標準，篩選出68 篇文獻。68 篇文獻中，中國中文核心及中國科技核心期刊29 篇，碩士及博士學(xué)位論文29篇，普通期刊10篇。

4 研究結(jié)果

4.1 證型頻數(shù)分布 篩選出的68 篇文獻經(jīng)統(tǒng)一標準后共得到17 個證型。其中頻次＞5 次的證型有4 個：氣陰兩虛證25 次（36.76%）、氣虛血瘀證17 次（25.00%）、肺腎兩虛證8 次（11.76%）、痰熱壅肺證5次（7.35%）。

4.2 用藥頻次統(tǒng)計 共篩選出175 味中藥，總用藥頻次為858 次。表1 為用藥頻次≥10 次的藥物，共29 味，其中黃芪用藥頻次最多，為37次。

表1 用藥頻次統(tǒng)計

4.3 藥性頻次統(tǒng)計 見表2。藥性總頻次為860 次，用藥多數(shù)偏溫、寒、平，三者占藥性總頻次的96.39%。

表2 藥性頻次統(tǒng)計

4.4 藥味頻次統(tǒng)計 見表3。藥味總頻次為1 342次，用藥多為甘、苦、辛味。

表3 藥味頻次統(tǒng)計

4.5 藥物歸經(jīng)頻次統(tǒng)計 見表4。藥物歸經(jīng)總頻次為2 164 次，肺經(jīng)頻次占比最高，其次為脾、心、肝經(jīng)，占比相對較低的有大腸、膀胱、膽、心包、小腸、三焦經(jīng)。

表4 藥物歸經(jīng)頻次統(tǒng)計

4.6 藥物功效分類統(tǒng)計 見表5。藥物按功效分為16類，前4類從高到低依次為補虛藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥、清熱藥。

表5 藥物功效分類統(tǒng)計

4.7 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 見圖1、表6。使用SPSS Modeler18.0 的Apriori 算法對175 味中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，支持度≥10%，置信度≥80%，前項數(shù)≥4，提升度（即增益）≥1.0，得出46 組關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果。當(dāng)歸-麥冬+黃芪，黃芪-麥冬+當(dāng)歸為支持度排名靠前的藥組。

圖1 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表6 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則表

4.8 聚類結(jié)果分析 在Excel表格中將表1中29味高頻藥物（用藥頻次≥10 次）完成二分量的轉(zhuǎn)化后導(dǎo)入SPSS25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件，進行系統(tǒng)聚類分析，得到圖2、圖3。圖2 結(jié)合中醫(yī)臨床知識得出3 個聚類結(jié)果：①紅花、桃仁、黨參、莪術(shù)、陳皮、茯苓、白術(shù)、丹參、甘草、紅景天（氣虛血瘀證）。②赤芍、生地黃、川芎、浙貝母、桔梗、苦杏仁、黃芩、麻黃（痰熱壅肺證）。③北沙參、黃芪、麥冬、太子參、山萸肉、五味子、紫菀、當(dāng)歸、熟地黃、炙甘草、地龍（氣陰兩虛證、肺腎兩虛證）。

圖2 高頻藥物聚類冰柱圖

圖3 高頻藥物聚類樹狀圖

5 討論

據(jù)統(tǒng)計，本研究中頻次最高的4個證型分別為氣陰兩虛證、氣虛血瘀證、肺腎兩虛證、痰熱壅肺證。通過對68個組方統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，黃芪、甘草、當(dāng)歸、麥冬使用頻次最高，用藥藥性傾向于溫、寒、平，藥味則以甘、苦、辛為主，多歸肺經(jīng)。從功效上看，以補虛藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥及清熱藥為主。ILD 病理因素主要為氣虛、陰虛，其次為血瘀、痰、熱，靶點臟器首先為肺。《辨證錄》有云：“肺痹之成于氣虛，盡人而不知也，……肺氣受傷，而風(fēng)寒濕之邪遂填塞肺竅而成痹矣?！碧岢龇伪缘幕静C以肺氣虧虛、邪氣痹阻為要。ILD 患者多見氣虛，黃芪、甘草為補氣藥，黃芪可補肺脾之氣、生津養(yǎng)血；甘草益氣并能清熱；麥冬養(yǎng)陰潤肺生津；當(dāng)歸補血活血。氣具有溫煦推動的作用，若氣虛則無以推動氣機運行，而甘能補中益氣，溫則溫煦助陽，甘溫益氣，性味相合，與ILD 氣虛的病機特點相吻合?？嗪芮鍩嵩餄褚曰?，對于痰熱，可取苦寒清泄之。辛能行氣、行血，有活血化瘀之效。藥性平可緩和諸藥，以防藥性太過，多藥性味合用以達標本兼治的作用。歸經(jīng)為肺經(jīng)居多，可見ILD 的主病臟為肺，與ILD 發(fā)病初期病位在肺，久病及肝、脾（胃）、心，后期肺、脾、腎俱虛的疾病演變過程相吻合。本研究結(jié)果顯示臨床上多用功效為補虛、化痰止咳、活血及清熱的藥物，體現(xiàn)了該病以補虛、活血祛瘀通絡(luò)為主，輔以清熱、化痰止咳平喘的治法。

據(jù)本研究關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示，當(dāng)歸-麥冬+黃芪，黃芪-麥冬+當(dāng)歸為關(guān)聯(lián)度最高的藥物組合。藥理學(xué)研究表明，黃芪有抗炎的類激素作用，能夠減輕各類炎癥損傷，還可調(diào)節(jié)機體免疫功能、抗細菌、抗病毒[10-11]。麥冬對改善炎癥具有良好的作用，可從多途徑有效保護肺組織，且不同程度上抑制或減輕肺泡的炎性反應(yīng)[12]。當(dāng)歸具有解痙平喘作用，可以松弛支氣管平滑肌；還具有抗炎作用，可減輕支氣管壁充血水腫及炎癥細胞浸潤[13]。由表6 可知，二階關(guān)聯(lián)規(guī)則中配伍規(guī)律多為補氣藥+補陰藥、補氣藥+活血藥，三階、四階關(guān)聯(lián)規(guī)則中多為補氣藥+活血藥+補陰藥、補氣藥+補陰藥+清熱藥、補氣藥+補陰藥+活血藥+化痰藥?？芍谂R床組方中常用的具有強關(guān)聯(lián)性的多為補氣藥、補陰藥、活血藥及化痰藥。補氣藥的應(yīng)用在ILD 治療中至關(guān)重要，貫穿始終。氣虛為ILD 發(fā)病的基本病機，益氣是該病的首要治療大法。在置信度為100%時挖掘出的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)中，藥物的組合規(guī)律充分體現(xiàn)了治療ILD 的關(guān)鍵在于益氣養(yǎng)陰活血。此外，化痰平喘藥、清熱藥等亦可用于該病的治療，可根據(jù)病機的不同，合理配伍以發(fā)揮最佳臨床療效，這與ILD 多病因糅雜、多病理產(chǎn)物聚積的病因病機特點相契合。臨床上當(dāng)先明辨病因病機，后將益氣、養(yǎng)陰、活血、化痰、清熱類藥物配伍使用，方能取得滿意的療效。

本研究通過對29 味高頻藥物進行聚類分析得出3 個結(jié)果：①紅花、桃仁、黨參、莪術(shù)、陳皮、茯苓、白術(shù)、丹參、甘草、紅景天，為六君子湯合血府逐瘀湯加減，該方的運用體現(xiàn)了ILD 氣虛無力運化致血瘀的病機，還體現(xiàn)了培土生金及標本兼顧的治療原則?！独硖撛b》云：“治虛二統(tǒng)，統(tǒng)之于肺、脾而已?！逼⒅鬟\化，可將水谷精微物質(zhì)運輸?shù)椒巍７沃餍l(fā)肅降，通調(diào)水道則水精四布，外布散于皮毛，內(nèi)布濡養(yǎng)五臟。當(dāng)脾失健運，水液運化失司，聚濕生痰，使痰阻肺絡(luò)，是病在肺絡(luò)，其本在于脾，故有“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”之說。故采用具有益氣健脾、燥濕化痰之功的六君子湯原方配伍諸活血藥，祛瘀生新，達到標本兼治的效果，且可防ILD 肺氣虛與瘀阻肺絡(luò)相互影響，導(dǎo)致病情進展。②赤芍、生地黃、川芎、浙貝母、桔梗、苦杏仁、黃芩、麻黃，該方組成為麻杏石甘湯，兼以活血的運用，從側(cè)面反映該病日久致痰瘀熱毒相雜合的病情變化特點。麻杏石甘湯是針對痰熱壅肺證的要方，具有清熱化痰、宣肺平喘之功。方中麻黃辛苦溫，能宣肺平喘；苦杏仁肅降肺氣以平喘。兩者一宣一降，宣降相因，助肺之宣發(fā)肅降功能恢復(fù)。黃芩苦寒，入肺經(jīng)，善清瀉肺火；浙貝母苦寒、入肺經(jīng)，長于清肺化痰，且能降肺氣、止咳；桔梗是肺經(jīng)引經(jīng)藥，可載藥上行入肺，主宣肺祛痰；生地黃甘苦寒，能清熱、滋陰生津；川芎為血中氣藥，赤芍清熱活血。諸藥相合清熱化痰之效強，用于治療ILD 痰熱壅肺證，方證相宜，療效可彰。③北沙參、黃芪、麥冬、太子參、山萸肉、五味子、紫菀、當(dāng)歸、熟地黃、炙甘草、地龍，組方為沙參麥冬湯合左歸丸加減而成。方中北沙參、麥冬養(yǎng)陰生津，黃芪為補氣之要藥，與太子參合用益氣養(yǎng)陰，補氣而不傷陰，滋陰而不礙氣，炙甘草益氣補中。五味子酸甘斂陰，斂肺止咳。熟地黃滋腎以補真陰，當(dāng)歸為血中圣藥，補血活血，兩者合用，補養(yǎng)陰血。山萸肉補益腎精，與熟地黃合用補腎滋陰。地龍、紫菀宣肺平喘。組方共奏益氣養(yǎng)陰之功，也體現(xiàn)了“金水相生”之義。

6 小結(jié)

ILD 為持續(xù)進展的疾病，具有致死率高且預(yù)后差的特點。目前西醫(yī)對于ILD 的治療效果仍不夠理想，中醫(yī)藥治療ILD 有獨特優(yōu)勢。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，ILD 的病機以肺氣虧虛為本，核心病理因素為痰熱，與肺、脾（胃）、心、肝密切相關(guān)；辨證分型以氣陰兩虛證、氣虛血瘀證、肺腎兩虛證、痰熱壅肺證為主。組方用藥藥味多甘、苦，入肺經(jīng)，功效上以補虛（補氣、補陰）、活血、清熱、化痰為主。聚類出的核心藥物組合多由六君子湯、血府逐瘀湯、麻杏石甘湯、沙參麥冬湯及左歸丸等經(jīng)方化裁而來，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析出的強關(guān)聯(lián)藥物體現(xiàn)了益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)、清熱化痰的治療思路，且益氣、養(yǎng)陰、活血并重，兼以清熱化痰止咳，標本兼顧。

本研究分析了ILD 的用藥配伍規(guī)律，對建立該病的中醫(yī)辨證論治框架有所裨益，挖掘分析出的強關(guān)聯(lián)藥物及方劑組合對臨床實踐具有一定的參考作用。但本研究也存在一些不足之處：一是由于本次數(shù)據(jù)挖掘整體上納入文獻的樣本量較小且文獻的質(zhì)量無法保證，缺乏多中心、大樣本量的臨床研究；二是文獻中中醫(yī)辨證分型時證候名稱不統(tǒng)一，辨證不夠準確；三是本研究中由于樣本數(shù)量問題未能將ILD 詳細按病因分類統(tǒng)計。臨床實踐中將會對本研究挖掘出的潛在方劑組合進一步驗證，臨床醫(yī)師遣方用藥時仍當(dāng)具體辨證，隨證治之。