“離經(jīng)之血便是瘀”理論與動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血內(nèi)在關(guān)聯(lián)初探

陳蕊 顧寧

摘要? “離經(jīng)之血”從形態(tài)、病因病機(jī)、發(fā)展過程等方面均與動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血有相通及相似之處。氣虛失攝是發(fā)病的根本，瘀血、痰濁既是病理產(chǎn)物又是致病因素，均屬于廣義的“瘀”的范疇。傳承了“金陵醫(yī)派”理法方藥精髓的“寧心痛顆?！庇型麖闹委煛半x經(jīng)之血”角度發(fā)揮穩(wěn)定易損斑塊、抗動脈粥樣硬化的作用。

關(guān)鍵詞? 動脈粥樣硬化；斑塊內(nèi)出血；離經(jīng)之血；瘀；寧心痛顆粒

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.032

基金項目? 江蘇省自然科學(xué)基金面上項目（No.BK20161115）；南京市中醫(yī)藥青年人才培養(yǎng)計劃項目（No.ZYQ20009）

作者單位? 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院（南京 210000）

通訊作者? 顧寧，E-mail：jsguning@163.com

引用信息? 陳蕊，顧寧.“離經(jīng)之血便是瘀”理論與動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血內(nèi)在關(guān)聯(lián)初探［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（2）：374-377.

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）斑塊內(nèi)出血（intraplaque hemorrhage，IPH）是指斑塊內(nèi)新生血管滲漏或破裂導(dǎo)致血液進(jìn)入斑塊的情況，是進(jìn)展期斑塊的重要特征，加重斑塊易損性，極易導(dǎo)致斑塊破裂及血栓形成，是急性心腦血管事件的強(qiáng)預(yù)測因子［1］。通過長期的臨床觀察與基礎(chǔ)研究，本課題組發(fā)現(xiàn)，IPH與中醫(yī)“離經(jīng)之血”在形成過程、病因病性、致病機(jī)制方面有較多相似與相通之處，可采用中醫(yī)治療“離經(jīng)之血”的方法對IPH進(jìn)行干預(yù)，或可取得較好的臨床與實(shí)驗(yàn)效果。

1? “離經(jīng)之血便是瘀”理論的形成與發(fā)展

1.1? “離經(jīng)之血”的概念及病理特點(diǎn)

清代唐宗海明確提出了“離經(jīng)之血”的概念，并做出了詳盡的論述，例如，《血證論·瘀血》云：“吐衄便漏，其血無不離經(jīng)。”瘀血的形成常常先有出血的過程［2］，這一點(diǎn)與IPH極為相似。血液不在脈中運(yùn)行而逸出脈外，形成出血，即為“離經(jīng)之血”［3］。出血與瘀血密切相關(guān)，互為因果。一方面，很多出血情況的發(fā)生，是由于內(nèi)有瘀血阻塞脈道，導(dǎo)致血液被迫溢于脈外。另一方面，出血會導(dǎo)致離經(jīng)之血停聚于體內(nèi)，不能及時排出或消散，產(chǎn)生瘀血。故而出血之證，常有瘀血之象，與IPH導(dǎo)致斑塊擴(kuò)大、斑塊破裂甚至血栓形成有相似之處［4］。

從生理功能方面來看，《難經(jīng)·二十二難》：“血主濡之?！逼鋵⒀旱淖饔酶爬殄︷B(yǎng)和滋潤?！堆C論·吐血》曰：“平人之血，暢行脈絡(luò)，充達(dá)肌膚，流通無滯，是謂循經(jīng)，謂循其經(jīng)常之道也?！闭顟B(tài)下，血液在脈管中循經(jīng)而行、周流不息、濡養(yǎng)全身，既不會逾軌而出，也不會壅滯瘀塞［5］。若血液離經(jīng)出道并滯留在機(jī)體組織或腔竇內(nèi)，即為“離經(jīng)之血”。“蓋血初離經(jīng)，清血也，鮮血也，然既是離經(jīng)之血，雖清血、鮮血亦是瘀血”，唐宗海指出無論離經(jīng)之血形態(tài)如何，只要未循常道，離于脈外，便可稱之為“瘀血”。病理作用方面，離經(jīng)之血所化生的“瘀血”不僅失去了其營養(yǎng)和濡潤的生理作用，與具有生理功能的血液迥然不同、不能相合，而且會進(jìn)一步對人體產(chǎn)生致病作用，故其既是病理產(chǎn)物，又是致病因素。即唐宗海言“凡系離經(jīng)之血，與榮養(yǎng)周身之血，已睽絕而不合”“既與好血不相合，反與好血不相能，或壅而成熱……日久變證，未可預(yù)料”“此血在身不能加于好血，而反阻新血生化之機(jī)，故凡血證總以去瘀為要”［6］。

1.2? “離經(jīng)之血便是瘀”中“瘀”的內(nèi)涵和外延

《說文解字》有云：“瘀，積血也?！别鲅侵阁w內(nèi)血液停積而形成的病理產(chǎn)物，既包含脫離了正常運(yùn)行軌道的血液（離經(jīng)之血），又包括由于各種原因?qū)е碌难}及臟腑中運(yùn)行不暢而滯留的血液。瘀血的理論，始于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，立名于《金匱要略》，發(fā)展及鼎盛于明清。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》即有“血泣”“惡血”“脈不通”等有關(guān)瘀血證的記載；張仲景在《金匱要略·驚悸吐衄下血胸滿瘀血病篇》中首次提出“瘀血”之名稱，在《金匱要略·血痹虛勞脈證篇》及《傷寒論》中又提出了“干血癥”“蓄血證”“熱入血室”等各種瘀血類型，并制定“當(dāng)下之”的治療原則。歷代醫(yī)家也根據(jù)瘀血的病理有多種闡發(fā)，如留血、著血、凝血、血痹、積血等均是指血液停積不運(yùn)，凝著于體內(nèi)；賊血、惡血均指可危害人體健康之血；死血、干血、老血、敗血等是指已無生理功能、淤積日久之血［4］。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究方法和手段的不斷進(jìn)步為中醫(yī)理論的拓展和創(chuàng)新提供了有力的研究工具，中醫(yī)對“瘀”的認(rèn)識也在不斷深入，“離經(jīng)之血便是瘀”中的“瘀”也被賦予了更深層次的內(nèi)涵，可有狹義和廣義之分。狹義的“瘀”是指瘀血，廣義的“瘀”所指范圍更廣，是指由于血液不循常道、流動緩慢甚至停滯，淤積在體內(nèi)而產(chǎn)生的一系列病理產(chǎn)物，包括瘀血，也包括隨血液一同停聚在斑塊內(nèi)的脂質(zhì)成分（痰濁）、炎性因子（毒邪）等，以上這些都屬于廣義的“瘀”（即病理產(chǎn)物）的范疇。其中，痰、飲、瘀實(shí)為“一源而三岐”，均為病理狀態(tài)下津液輸布代謝失常所致。《金匱要略》：“血不利則為水”，《血證論》：“血積既久，亦能化為痰水”，都說明了痰瘀之間可以相互轉(zhuǎn)化：離經(jīng)之血瘀于脈外、阻滯氣機(jī)、津液停積為痰；痰飲瘀阻脈絡(luò)，迫血離經(jīng)外逸、聚而為瘀。

唐宗海在關(guān)注“離經(jīng)之血”、痰飲瘀轉(zhuǎn)化的同時也尤為重視“氣”的作用：“人之一身，不外陰陽，而陰陽二字，即是水火，水火二字，即是氣血?！睔鈱訇?、血屬陰，氣主溫運(yùn)、血主濡潤，陰陽互根、相生相長。“氣”“血”關(guān)系密切，主要體現(xiàn)在氣能生血、氣能行血、氣能攝血。氣血循行全身，氣無血不生，血無氣不達(dá)，唐氏有言：“載氣者血也，而運(yùn)血者氣也”，故治療血瘀時應(yīng)充分兼顧到氣，不能單純治瘀治血，只有認(rèn)識到氣血密切相關(guān)，才能更好地把握“瘀”的治療原則。

1.3? “金陵醫(yī)派”代表人物傅宗翰對“離經(jīng)之血為瘀血”的概括和創(chuàng)新

一種理論觀點(diǎn)的確立和發(fā)展壯大，離不開一代代中醫(yī)人的不懈傳承。及至當(dāng)代，“金陵醫(yī)派”代表人物、南京市中醫(yī)院（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院）建院元老之一的傅宗翰教授總結(jié)前人觀點(diǎn)、結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)，將“離經(jīng)之血為瘀血”病機(jī)歸納為：人體各種組織器官出血所產(chǎn)生的離經(jīng)之血未能及時清除，留而為瘀；血流路徑改變，部分血液難以順利參與有效循環(huán)。傅宗翰教授特別指出，在各種新生物的血供（新生血管）中存在血失常度的情況，導(dǎo)致“外表無出血性離經(jīng)之血”，這些血液停聚在身體某些部位，導(dǎo)致全身或心腦等重要臟器供血不足，甚至無血供的情況［7］。這種情況與IPH極為類似：AS斑塊可以視為血管內(nèi)異常新生物，斑塊內(nèi)有新生血管長入，新生血管滲漏或破裂導(dǎo)致IPH的發(fā)生，而IPH可使AS斑塊迅速增大甚至破裂導(dǎo)致血栓形成。除此之外，傅宗翰教授亦強(qiáng)調(diào)氣與血密不可分，如《醫(yī)林改錯》記載：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀?！比魵馓摬荒軘z血，血不循經(jīng)，溢于脈外，也為瘀血。所以治療上，治血必先治氣，凡氣滯者宜行氣，氣虛者宜補(bǔ)氣［8］。

2? IPH與“離經(jīng)之血便是瘀”理論內(nèi)在關(guān)聯(lián)性

2.1? IPH的概念及致病機(jī)制

IPH是由于斑塊內(nèi)新生血管滲漏或破裂導(dǎo)致血液進(jìn)入斑塊內(nèi)的一種現(xiàn)象，可在短期內(nèi)導(dǎo)致斑塊面積增大，甚至破裂，加劇斑塊不穩(wěn)定性［9］。新生血管的形成是由于斑塊內(nèi)存在缺血、缺氧、炎癥介質(zhì)刺激等微環(huán)境，是AS的一種代償性反應(yīng)。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，AS斑塊不穩(wěn)定的病人，斑塊內(nèi)新生血管檢出率高［10］。

斑塊內(nèi)新生血管滲漏或破裂導(dǎo)致IPH并加劇斑塊易損性的可能原因：1）新生血管為炎癥細(xì)胞、血細(xì)胞、脂質(zhì)、壞死物質(zhì)進(jìn)入斑塊提供了通道，更容易形成炎性因子浸潤、脂質(zhì)堆積的不穩(wěn)定的微環(huán)境，可進(jìn)一步擴(kuò)大AS斑塊脂質(zhì)中心、破壞纖維組織完整性以及降解細(xì)胞外基質(zhì)。2）這些新生血管僅由內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成、缺少基底膜及結(jié)締組織支撐，故而較正常血管具有脆弱、不成熟、管壁薄、完整性差、通透性大等特點(diǎn)。新生血管的上述特點(diǎn)一方面使得血管內(nèi)的血細(xì)胞易漏出管壁形成IPH，另一方面在血流動力學(xué)有改變時更易破裂出血［11］。IPH使斑塊體積迅速增加，而且聚集的大量炎性因子作為血管生成強(qiáng)刺激物使高通透性的滋養(yǎng)血管繼續(xù)延伸擴(kuò)大，進(jìn)一步增加IPH發(fā)生的機(jī)會，并導(dǎo)致更多炎性細(xì)胞浸潤，形成AS斑塊不穩(wěn)定的正反饋機(jī)制，加劇斑塊的易損性。

2.2? IPH與“離經(jīng)之血便是瘀”的關(guān)聯(lián)性

IPH導(dǎo)致紅細(xì)胞破裂、溶血，含有大量非酯化膽固醇的破碎紅細(xì)胞膜和血液中的游離膽固醇在斑塊內(nèi)聚集，巨噬細(xì)胞迅速動員，吞噬、清理這些脂質(zhì)成分，吞噬了大量脂肪的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞不斷增多、融合，是構(gòu)成AS斑塊的脂質(zhì)核心的最主要成分，最終導(dǎo)致斑塊脂質(zhì)中心進(jìn)一步擴(kuò)大，加重斑塊易損性［12］。

依據(jù)中醫(yī)理論共識，紅細(xì)胞破裂、堆積屬于中醫(yī)“瘀血”的概念，脂質(zhì)聚集、泡沫細(xì)胞形成則屬于“痰濁”，“痰”“瘀”同源，并可相互轉(zhuǎn)化，且都既是病理產(chǎn)物，又是致病因素，同屬廣義的“瘀”的范疇。IPH引發(fā)的紅細(xì)胞破裂、脂質(zhì)堆積可導(dǎo)致脂質(zhì)核心擴(kuò)大、AS斑塊面積增大、斑塊破裂甚至血栓形成，上述這些現(xiàn)象皆可歸屬于“病理產(chǎn)物”范疇；而所導(dǎo)致的AS斑塊不穩(wěn)定等“致病因素”可誘發(fā)或加重急性心腦血管事件，示意圖見圖1。

“離經(jīng)之血”是由于氣虛無力攝血及行血，血液不循常道、逸于脈外，失去生理作用，變?yōu)橹虏∫蛩?，形成病理產(chǎn)物，聚于體內(nèi)，聚而為“瘀”（廣義的“瘀”），并進(jìn)一步壅阻氣機(jī)，導(dǎo)致血行不暢，加重原有疾病。 故而，IPH從形態(tài)、病因病機(jī)、發(fā)展過程等方面均與“離經(jīng)之血”有相通及相似之處。

3? 基于“離經(jīng)之血便是瘀”理論與AS斑塊內(nèi)出血內(nèi)在關(guān)聯(lián)性的科研思路初探

3.1? ?“寧心痛顆?！睌M方思路及前期研究基礎(chǔ)

江蘇省名中醫(yī)顧寧教授秉承“金陵醫(yī)派”學(xué)術(shù)思想，以中醫(yī)“氣血理論”為基礎(chǔ)，創(chuàng)制了具有自主知識產(chǎn)權(quán)、經(jīng)江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的院內(nèi)中藥制劑（蘇藥制字Z04000781）“寧心痛顆?！?，對冠心病心絞痛臨床療效確切［13］。

顧寧教授從“陽微陰弦”理論出發(fā)，認(rèn)為正氣虛衰、邪氣過盛是冠心病發(fā)病的根本原因［14］。具體來說，氣虛是AS斑塊易損之“本”，瘀血及痰瘀是“標(biāo)”，氣虛血瘀痰阻是易損斑塊的重要病機(jī)。一項納入207 793例冠心病病人的中醫(yī)證型分布規(guī)律研究顯示，全國各地區(qū)均以血瘀、氣虛、痰濁為基本證素，這也為上述理論提供了臨床驗(yàn)證［15］。

方中重用黃芪，升發(fā)溫運(yùn)、補(bǔ)益心氣，為君藥；川芎為血中氣藥，活血通絡(luò)兼可行氣止痛；葛根可鼓舞脾胃清陽之氣上升，填充胸中大氣，與川芎共為臣藥；同時佐以清熱解毒、活血通脈之毛冬青，以及辛溫化痰、祛風(fēng)通竅之細(xì)辛；具有益氣活血、化痰祛瘀、通脈止痛之功效［13］。

本課題組通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，寧心痛顆粒可改善冠心病病人左室舒張功能、臨床癥狀及中醫(yī)證候積分，降低總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，降低血清白介素-6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）等炎性因子水平［16-19］。動物實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)了寧心痛顆?？山档鸵讚p斑塊模型兔血脂及炎性因子水平，降低斑塊內(nèi)膜-中膜厚度，增加纖維帽厚度，穩(wěn)定易損斑塊［20-21］。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)方面，寧心痛顆粒及其有效組分（黃芪多糖、藁本內(nèi)酯）可通過上調(diào)肝X受體α（liver X receptor α，LXRα）、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ATP-binding cassette A1，ABCA1）表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞對氧化修飾低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoproteins，ox-LDL）的凈攝入，增加膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，減少脂質(zhì)在巨噬細(xì)胞內(nèi)聚集，從而發(fā)揮抑制巨噬細(xì)胞泡沫化、穩(wěn)定易損斑塊、抗AS的作用［22］。

3.2? “寧心痛顆?！笨赡芡ㄟ^激活Mhem上相關(guān)通路改善IPH所致斑塊不穩(wěn)定

有研究顯示，IPH可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化形成一種新的亞型——Mhem，其完全不同于經(jīng)典的M1、M2型巨噬細(xì)胞［23-24］，可激活CD163/轉(zhuǎn)錄激活因子1（ATF-1）/肝臟X受體（LXR）/ABCA1通路，增加膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制巨噬細(xì)胞對ox-LDL的凈攝入，抑制巨噬細(xì)胞泡沫化，從而抑制IPH所致的AS斑塊不穩(wěn)定，發(fā)揮抗AS、穩(wěn)定易損斑塊的作用［25-27］。本課題組前期通過細(xì)胞、動物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了寧心痛顆粒可以通過上調(diào)LXRα、ABCA1表達(dá)發(fā)揮抗AS、穩(wěn)定斑塊的作用。而IPH的中醫(yī)本質(zhì)是氣虛不能攝血、血液離經(jīng)出道、壅而為瘀、釀生痰濁，具有益氣、活血、化痰作用的寧心痛顆粒能否通過激活Mhem型巨噬細(xì)胞上CD163/ATF-1/LXR/ABCA1通路增加膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制巨噬細(xì)胞泡沫化，改善由IPH所致的斑塊不穩(wěn)定，發(fā)揮抗AS的作用，將是本課題組未來的研究方向。

4? 小? 結(jié)

綜上所述，IPH在形態(tài)、病因病機(jī)、發(fā)展過程等方面均與“離經(jīng)之血”有相通及相似之處。在中醫(yī)“離經(jīng)之血便是瘀”的理論指導(dǎo)下，如何運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的技術(shù)與手段，對傳承“金陵醫(yī)派”理法方藥精髓的“寧心痛顆?！边M(jìn)行深入的基礎(chǔ)和臨床研究是當(dāng)前研究的重點(diǎn)與難點(diǎn)，故將文獻(xiàn)匯總與心得體會贅述如上，以期為“金陵醫(yī)派”的守正與傳承、傳統(tǒng)中醫(yī)理論及治法的創(chuàng)新與探索提供一些思考。

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（收稿日期：2022-08-13）

（本文編輯王麗）