疏血通注射液聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死療效與安全性的Meta分析

張麗娜，譚逸海，丁薇，張根明，唐璐

摘要 目的：系統(tǒng)評價疏血通注射液聯(lián)合阿替普酶（rt-PA）靜脈溶栓對急性腦梗死病人臨床總有效率、神經(jīng)功能損傷、日常生活能力、血流變、炎性因子的影響。方法：計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫中疏血通注射液聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死的臨床隨機對照試驗（RCTs）研究，檢索時限為建庫至2022年10月。按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊進行偏倚風險評價，運用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。結果：最終納入文獻8篇。Meta分析結果顯示，與對照組相比，疏血通注射液聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓可明顯提高腦梗死病人臨床總有效率［OR＝3.60，95%CI（2.12，6.10），P＜0.000 01］，降低美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分［MD＝－2.24，95%CI（－2.92，－1.55），P＜0.000 01］，提高日常生活能力評分［MD＝10.28，95%CI（9.94，10.62），P＜0.000 01］，改善全血高切黏度［MD＝－0.61，95%CI（－0.74，－0.48），P＜0.000 01］、全血低切黏度［MD＝－1.84，95%CI（－2.06，－1.61），P＜0.000 01］、纖維蛋白原［MD＝－0.72，95%CI（－1.40，－0.04），P＝0.04］，降低C反應蛋白［SMD＝－0.67，95%CI（－0.99，－0.35），P＜0.000 1］、腫瘤壞死因子-α［SMD＝－2.22，95%CI（－4.35，－0.09），P＝0.04］水平。安全性方面，與對照組比較，試驗組的安全性較高。結論：疏血通注射液聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓可提高急性腦梗死的臨床總有效率，改善病人神經(jīng)功能缺損、日常生活能力、血流變及炎性因子指標。

關鍵詞急性腦梗死；疏血通注射液；阿替普酶；溶栓；Meta分析

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.04.005

Effect and Safety of Shuxuetong Injection Combined with rt-PA Intravenous Thrombolysis on ACI： a Meta-analysis

ZHANG Lina， TAN Yihai， DING Wei， ZHANG Genming， TANG Lu

Eye Hospital， China Academy of C.M.S， Beijing 100040， China

Corresponding AuthorTANG Lu， E-mail： tanglu0310@126.com

AbstractObjective：To evaluate the effects of Shuxuetong injection combined with recombinant tissue plasminogen activator（rt-PA） intravenous thrombolysis on clinical total effective rate，neurological impairment，daily living ability，blood rheology and inflammatory factors in patients with acute cerebral infarction.Methods：The clinical randomized controlled trial（RCTs） of Shuxuetong injection combined with rt-PA intravenous thrombolysis for the treatment of acute cerebral infarction in Chinese Journal Full-text Database（CNKI），VIP database，Wanfang Database，Chinese Biomedical Literature Database（CBM），PubMed，the Cochrane Library，and Web of Science databases were searched.The search time was? from self-built database to October 2022.Bias risk assessment was conducted according to Cochrane system assessment manual，and meta-analysis was conducted using RevMan 5.4 software.Results：Eight? RCTs were included.Meta analysis showed that Shuxuetong injection combined with rt-PA intravenous thrombolysis could significantly improve the clinical total effective rate of patients with cerebral infarction compared with the control group（OR＝3.60，95%CI 2.12-6.10，P＜0.000 01），reduce the score of National Institutes of Health Stroke Scale（MD＝－2.24，95%CI －2.92-－1.55，P＜0.000 01），improve the score of daily living ability（MD＝10.28，95%CI 9.94-10.62，P＜0.000 01），improve whole blood high tangent viscosity（MD＝－0.61，95%CI －0.74-－0.48，P＜0.000 01），whole blood with low tangential viscosity（MD＝－1.84，95%CI －2.06-－1.61，P＜0.000 01） and fibrinogen（MD＝－0.72，95%CI －1.40-－0.04，P＝0.04），reduce? C-reactive protein（SMD＝－0.67，95%CI－0.99-－0.35，P＜0.000 1），tumor necrosis factor-α（SMD＝－2.22，95%CI －4.35-－0.09，P＝0.04）.In terms of safety，compared with the control group，the safety of experimental group was higher.Conclusion：Shuxuetong injection combined with rt-PA intravenous thrombolysis can improve the clinical total effective rate of acute cerebral infarction，improve nerve function deficit，daily living ability，blood rheology and inflammatory factors.

Keywordsacute cerebral infarction; Shuxuetong injection; recombinant tissue plasminogen activator; thrombolysis; meta-analysis

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是一種因腦部血供不足、血流循環(huán)障礙使局部腦組織因缺血、缺氧發(fā)生軟化或壞死，繼而出現(xiàn)相應神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損的臨床常見病［1］。ACI具有高發(fā)病率、高致殘率、高病死率、高復發(fā)率的特點，對病人的健康、生活和工作造成極大影響［2-3］，故對其有效防治尤為重要。溶栓治療，尤其是時間窗內(nèi)給予血管再通治療是腦梗死急性期最有效的治療方法，阿替普酶（recombinant tissueplasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓是我國常用溶栓治療方法之一，但其溶栓時間窗窄，臨床中仍存在部分病人溶栓后遺留不同程度的神經(jīng)功能缺損癥狀，治愈率較低［4-5］。疏血通注射液是以水蛭和地龍為原料提取而成，有活血化瘀、息風通絡的功效，臨床多用于治療以血瘀為核心病機的腦梗死［6］。本研究采用循證醫(yī)學相關方法，系統(tǒng)評價疏血通注射液聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療ACI的療效與安全性，以期為臨床治療ACI提供客觀的循證依據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻檢索策略

采用主題詞與自由詞相結合的方式依次檢索中文數(shù)據(jù)庫［中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）］和英文數(shù)據(jù)庫（PubMed、the Cochrane Library、Web of Science），檢索時限為建庫至2022年10月。中文檢索詞包括疏血通注射液、阿替普酶、組織纖溶酶原激活劑、靜脈溶栓、急性腦梗死、缺血性腦卒中、中風等；英文檢索詞包括Shuxuetong injection、alteplase、tissue plasminogen activator、acute cerebral infarction、stroke、cerebral stroke等。

1.2納入與排除標準

納入標準：1）研究類型，隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；2）研究對象，所有病例均符合全國第4屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準［7］，無溶栓禁忌證，年齡、性別不限；3）各研究間有較好的均衡性，具有可比性；4）干預措施，試驗組以疏血通注射液聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓為治療ACI的主要干預措施，對照組以rt-PA靜脈溶栓為主要干預措施；5）結局指標包括臨床總有效率、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、日常生活能力（Barthel，BI）評分、血液流變學指標［全血高切黏度（highblood viscosity，HSV）、全血低切黏度（low blood viscosity，LSV）、血漿黏度（plasma viscosity，PV）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)b）］、炎性因子［C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）］、不良反應。排除標準：1）非RCT研究；2）試驗組與對照組干預措施不符合要求的研究；3）重復文獻、個案報道、會議論文、文獻綜述、動物實驗類等研究；4）數(shù)據(jù)缺失類研究。

1.3文獻篩選與資料提取

由2名研究人員采用背對背方式依據(jù)納入與排除標準對文獻進行篩選，使用NoteExpress（NE）軟件進行文獻去重，再通過閱讀題目、摘要，剔除與標準不符的文獻，最后閱讀文獻的全文進行復篩。制定統(tǒng)一標準的資料提取信息表，對所納入文獻進行數(shù)據(jù)提取，交叉核對，若有意見不統(tǒng)一時雙方討論解決。資料提取信息表主要內(nèi)容包括題目、第一作者、發(fā)表年份、試驗組及對照組的干預措施、年齡、性別、樣本量、結局指標等。

1.4文獻質量評價

2名研究人員按照Cochrane手冊5.1.0制定的RCT偏倚風險評價標準［8］對各項研究進行質量評價，內(nèi)容包括：1）隨機分配方法；2）分配隱藏；3）對研究人員、研究對象采用盲法；4）研究結果盲法評價；5）結果數(shù)據(jù)的完整性；6）選擇性報告研究結果；7）其他偏倚來源。

1.5統(tǒng)計學處理

采用RevMan 5.4軟件對納入文獻進行Meta分析。對于二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應值，對于連續(xù)性變量，采用均方差（mean difference，MD）或標準化均方差（standardized mean difference，SMD）作為效應量，各效應量均使用95%置信區(qū)間（95%CI）。異質性檢驗采用Cochrane Q檢驗，當P＞0.1且I2≤50%時，認為組間異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析；當P≤0.1且I2＞50%時，認為組間異質性較大，采用隨機效應模型進行分析，并對異質性進行亞組分析，明確導致異質性較大的原因。針對發(fā)表偏倚采用漏斗圖進行分析。

2結果

2.1文獻檢索流程

初步檢索獲得中文文獻60篇、英文文獻0篇，剔除重復文獻21篇，閱讀文獻題目與摘要后剔除不符合標準文獻21篇，下載并閱讀全文后剔除文獻10篇，最終納入文獻8篇［9-16］，均為中文文獻。文獻檢索流程圖詳見圖1。

2.2納入研究的基本特征

納入病人總樣本量535例，其中，試驗組268例，對照組267例。所有研究對基線均作描述，試驗組與對照組基線保持一致。詳見表1。

2.3納入研究的質量評價

所有研究均采用隨機分組，3項研究［12，14，16］提及隨機數(shù)字表法，均評價為“低風險”；1項研究［13］提及單雙號法、1項研究［11］提及整體篩查法、1項研究［15］提及治療方案不同法，均評價為“高風險”；其余2項研究［9-10］未描述具體隨機分配方法，評價為“不清楚”；無研究描述分配隱藏及盲法，均評價為“不清楚”；所有研究［9-16］數(shù)據(jù)報告均完整且明顯報告偏倚，評價為“低風險”；所有研究均無明顯其他偏倚，評價為“低風險”。所納入研究質量評價結果圖及偏倚風險評估圖詳見表2、圖2。

2.4Meta分析結果

2.4.1臨床總有效率

有6項［9-10，12-13，15-16］研究報告了臨床總有效率，涉及539例病人。異質性檢驗結果顯示，I2＝0%，P＝0.98，提示各研究間異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組臨床總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［OR＝3.60，95%CI（2.12，6.10），P＜0.000 01］。詳見圖3。

2.4.2NIHSS評分

7項研究［9-14，16］報告了病人的NIHSS評分，涉及1003例病人。異質性檢驗結果顯示，I2＝97%，P＜0.000 01，各研究間異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD＝－2.24，95%CI（－2.92，－1.55），P＜0.000 01］。由于異質性較大，考慮原因可能與干預療程有關，故根據(jù)評估NIHSS評分的不同時間點進行亞組分析，結果顯示，試驗組治療后24 h NIHSS評分［MD＝－0.31，95%CI（－1.33，0.71），P＝0.55］、治療后48 h NIHSS評分［MD＝－1.69，95%CI（－2.00，－1.38），P＜0.000 01］、治療后7 d NIHSS評分［MD＝－1.62，95%CI（－2.76，－0.47），P＝0.006］、治療后14 d NIHSS評分［MD＝－3.20，95%CI（－4.01，－2.39），P＜0.000 01］低于對照組，表明試驗組治療后24 h對降低ACI病人NIHSS評分影響不大。亞組分析顯示，治療后14 d試驗組NIHSS評分明顯低于治療后24 h、48 h及7 d。同時，經(jīng)亞組分析后，異質性檢驗結果顯示，I2＝85.1%，P＝0.000 2，I2雖較前稍有降低，但仍較高，考慮異質性來源還可能與納入研究的設計差異有關，如隨機分組、分配隱藏、盲法不清楚等。詳見圖4。

2.4.3BI評分

有3項研究［9，14-15］報道了BI評分，涉及278例病人。異質性檢驗結果顯示，I2＝78%，P＜0.01，提示各研究間異質性較大，采用敏感性分析法逐篇排除文獻分析異質性來源，發(fā)現(xiàn)1項研究［15］可能存在較高隨機風險，剔除該研究后，I2＝0%，P＝0.35，提示各研究間異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組BI評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD＝10.28，95%CI（9.94，10.62），P＜0.000 01］。

2.4.4血液流變學指標（HSV、LSV、PV、Fb）

有3項研究［9，14-15］報道了血液流變學指標，涉及278例病人。由于異質性較大，根據(jù)血液流變學指標類型進行亞組分析，其中3項研究報告了HSV水平，各研究間異質性較大，I2＝58%，P＝0.10，采用敏感性分析法逐篇排除文獻分析異質性的來源，發(fā)現(xiàn)1項研究［9］對異質性存在較大影響，剔除該研究后，I2＝0%，P＝1.00，提示各研究間異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組降低HSV水平優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD＝－0.61，95%CI（－0.74，－0.48），P＜0.000 01］。有3項研究［9，14-15］報道了LSV水平，各研究間異質性較大，I2＝90%，P＜0.000 1，逐篇排除文獻發(fā)現(xiàn)1項研究［9］對異質性存在較大影響，剔除該研究后，I2＝0%，P＝0.90，提示各研究間異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組降低LSV水平優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD＝－1.84，95%CI（－2.06，－1.61），P＜0.000 01］。有2項研究［9，14］報道了PV水平，試驗組降低PV水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義［MD＝－0.14，95%CI（－0.39，0.12），P＝0.29］。有2項研究［14-15］報道了Fb水平，異質性檢驗結果顯示，I2＝98%，P＜0.000 01，提示各研究間異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組降低Fb水平優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD＝－0.72，95%CI（－1.40，－0.04），P＝0.04］。

2.4.5炎性因子（CRP、TNF-α）

由于各研究間異質較大，根據(jù)炎性因子指標類型進行分析。其中2項研究［12，15］報告了CRP水平，異質性檢驗結果顯示，I2＝0%，P＝0.85，提示各研究間異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組降低CRP水平優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［SMD＝－0.67，95%CI（－0.99，－0.35，P＜0.000 1）］。2項研究［12，15］報道了TNF-α水平，異質性檢驗結果顯示，I2＝96%，P＜0.000 01，提示各研究間異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析，采用SMD作為效應量，結果顯示，試驗組降低TNF-α水平優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［SMD＝－2.22，95%CI（－4.35，－0.09），P＝0.04］。

2.4.6安全性

4項研究［10-11，13，16］報道了用藥安全性，其中2項研究［10，13］試驗組用藥安全性較高。2項研究［11，16］報道了不良反應，且不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義，其中1項研究［11］試驗組出現(xiàn)2例消化道出血、1例黏膜出血、3例癥狀性顱內(nèi)出血；對照組出現(xiàn)1例黏膜出現(xiàn)、1例消化道出血、4例癥狀性顱內(nèi)出血。1項研究［16］試驗組出現(xiàn)4例惡心、嘔吐，對照組出現(xiàn)8例嘔吐、9例惡心。結果表明，兩藥聯(lián)用不良反應發(fā)生率較低，具有一定安全性。

2.4.7發(fā)表偏倚評估

對臨床總有效率繪制漏斗圖進行風險偏倚評估，結果顯示，圖中散點均較為均勻且對稱分布于無效線兩側，提示臨床總有效率存在發(fā)表偏倚的可能性較小。但由于納入研究數(shù)較少，此結論有待更多研究予以驗證。

2.5GRADE評價

對所有結局指標進行GRADE評價得出相應證據(jù)質量分級，主要評估方面包括偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性及發(fā)表偏倚方面進行具體評級，其中，臨床總有效率、BI指數(shù)、HSV、LSV、CRP評為中等質量證據(jù)，NIHSS評分、Fb、TNF-α評為低質量證據(jù)，PV和不良反應評為極低質量證據(jù)。詳見表3。

3討論

ACI作為最常見的腦梗死類型，在我國腦梗死發(fā)病率中的占比為69.6%～70.8%［17］，給人們的生命健康造成巨大威脅。早期有效的血管再通治療對ACI具有重要意義，時間窗內(nèi)的靜脈溶栓能使閉塞腦血管盡快恢復血流［18］，可有效逆轉缺血半暗帶組織的損傷，改善病人預后。rt-PA作為國內(nèi)外ACI指南首選的靜脈溶栓藥物［19］，臨床應用較多，但其存在使用受時間窗限制、出血轉化、再灌注損傷及無效再通等問題［20-21］。而中藥具有多成分、多種功效協(xié)同作用的優(yōu)勢，可在一定程度上彌補rt-PA靜脈溶栓的不足。因此，為提高ACI病人的治愈率，臨床在rt-PA靜脈溶栓的基礎上多采取聯(lián)合中藥治療的方式，使病人充分受益。

ACI屬于中醫(yī)學的“中風病”范疇，血瘀證是貫穿本病全過程的核心病機，是影響ACI病人預后的獨立危險因素［22-23］。疏血通注射液具有活血化瘀、通絡息風的功效，現(xiàn)代藥理學研究表明，疏血通注射液的主要化學成分包括多肽類、寡糖類、內(nèi)源性小分子等，其成分對血小板聚集與凝血因子的激活有明顯抑制作用，從而能達到增加腦血流量、實現(xiàn)缺血再灌注、改善循環(huán)的作用［24-25］。

本研究結果顯示，1）與對照組相比，血通注射液聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療ACI可顯著提高臨床總有效率。2）試驗組在NIHSS評分方面明顯優(yōu)于對照組，NIHSS評分亞組分析結果顯示，治療后14 d，病人NIHSS評分降低水平明顯優(yōu)于治療后24 h、48 h、7 d以及對照組，表明疏血通注射液聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓有利于ACI病人神經(jīng)功能的改善，且兩藥聯(lián)用14 d改善效果更具優(yōu)勢；同時，經(jīng)亞組分析后，考慮異質性來源可能與納入研究的設計方法存在差異有關，如隨機、分配隱藏、盲法缺陷等。3）疏血通注射液聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓提高BI評分明顯優(yōu)于對照組，表明兩藥聯(lián)合應用可明顯改善病人的基本日常生活能力。4）血流變分析結果顯示，試驗組在HSV、LSV、PV、Fb改善方面均優(yōu)于對照組，表明兩藥聯(lián)合應用可顯著降低機體血液循環(huán)的黏稠度，降低循環(huán)阻力，從而增加組織和器官的灌注量，減輕腦組織因缺血、缺氧帶來的不可逆損傷。5）炎性因子分析結果顯示，試驗組在降低CRP、TNF-α水平方面優(yōu)于對照組，表明兩藥聯(lián)用可顯著減輕發(fā)生ACI后腦組織出現(xiàn)缺血、水腫等一系列動態(tài)且復雜的炎癥損傷級聯(lián)反應對機體造成的損傷，減輕炎癥狀態(tài)，改善預后。6）在安全性方面，表明兩藥聯(lián)用不良反應發(fā)生率較低，具有一定安全性。

本研究的局限性與不足之處：1）所納入的研究部分雖提及隨機分配，但尚未報道具體的隨機方案，且所有研究均未報道分配隱藏及盲法，可能使研究存在一定的偏倚風險，影響所納入研究的文獻質量。2）NIHSS評分、PV、Fb、TNF-α指標的異質性較大，靜脈溶栓后疏血通注射液的干預時機、疾病嚴重程度等均可能是導致異質性較大的原因。3）對于出血等不良反應相關風險指標及出血風險評估的大樣本研究及具體報道較少，故具有活血化瘀作用的疏血通注射液聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓的安全性仍需進一步驗證。4）所有研究對于靜脈溶栓后給予疏血通注射液的干預時間、聯(lián)合用藥的安全性及注意事項等尚缺乏報道，仍需進一步探索。

綜上所述，疏血通注射液聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓可提高ACI的臨床總有效率，改善病人神經(jīng)功能缺損、日常生活能力、血流變及炎性因子指標。但鑒于本研究具有一定的局限性，今后仍需大樣本量、多中心、高質量的隨機對照試驗，對其療效及靜脈溶栓后給予疏血通注射液的干預時間、聯(lián)合用藥的安全性、注意事項加以驗證，以便為臨床提供級別更高且可靠的循證證據(jù)。

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（收稿日期：2023-02-23）

（本文編輯鄒麗）