AMPA與NMDA抗體重疊的自身免疫性腦炎合并眼陣攣-肌陣攣綜合征1例報(bào)告

江佳佳， 楊 伊， 王文暄， 劉雅菁， 尹梓曈， 馮雙浩， 李小艷， 卜 暉

目前自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）患病比例占腦炎病例的10%～20%，以抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎最常見(jiàn)，約占AE患者的80%，而抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（anti-α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPAR）腦炎在國(guó)內(nèi)外報(bào)道均少見(jiàn)，關(guān)于AMPAR與NMDAR抗體重疊的自身免疫性腦炎合并眼陣攣-肌陣攣綜合征的病例報(bào)道更為少見(jiàn)，對(duì)其臨床表現(xiàn)及治療缺乏全面的認(rèn)識(shí)。現(xiàn)報(bào)道1例AMPA與NMDA抗體重疊的自身免疫性腦炎合并眼陣攣-肌陣攣綜合征患者，并基于此病例對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以期提高臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者，女，20 歲。主因“頭暈、走路不穩(wěn)20 d，言語(yǔ)混亂3 d”入院。患者緣于入院前20 d 無(wú)明顯誘因于安靜狀態(tài)下突然頭暈，視物晃動(dòng)，伴惡心、嘔吐、右側(cè)面部麻木，伴眼球不自主運(yùn)動(dòng)，閉眼、睡眠不消失，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查頭部MRI+DWI+MRA 未見(jiàn)明顯異常。診斷前庭神經(jīng)炎。給予甲潑尼龍20 mg/d，癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。15 d 前逐漸出現(xiàn)走路不穩(wěn)，需攙扶行走，5 d前受驚嚇后出現(xiàn)言語(yǔ)增多，邏輯混亂，雙上肢動(dòng)作增多，行走困難加重，3 d前出現(xiàn)言語(yǔ)混亂，持續(xù)自言自語(yǔ)，反應(yīng)遲鈍。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，反應(yīng)遲鈍，言語(yǔ)增多，邏輯思維混亂，語(yǔ)速緩慢，計(jì)算力差、執(zhí)行力差，理解力、定向力、記憶力可。雙瞳孔正大等圓，直徑=3 mm，對(duì)光反射靈敏，雙眼固視有右跳性眼震，掃視震蕩、眼球撲動(dòng)，凝視時(shí)可見(jiàn)粗大眼震、方向不定、水平+旋轉(zhuǎn)，閉眼加重；伸舌居中，四肢肌力V-級(jí)，四肢肌張力低，雙足可見(jiàn)不自主抖動(dòng)，雙側(cè)腱反射對(duì)稱（），雙側(cè)巴氏征（-）。感覺(jué)查體未見(jiàn)異常，頸軟，無(wú)抵抗。雙上肢指鼻實(shí)驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，雙下肢跟膝脛欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征睜眼（+）、閉眼（+）。

入院后輔助檢查示：血常規(guī)，單核細(xì)胞絕對(duì)值0.71×109/L。便常規(guī)、氧化低密度脂蛋白、甲功游離五項(xiàng)、糖化血紅蛋白、自身抗體系列未見(jiàn)異常。頭部MR、DWI、SWI 均未見(jiàn)明顯異常?；颊邽榍嗄昱?，急性起病，以頭暈、走路不穩(wěn)、言語(yǔ)混亂為主癥，查體發(fā)現(xiàn)凝視時(shí)可見(jiàn)粗大眼震、方向不定、水平+旋轉(zhuǎn)，閉眼加重，雙足可見(jiàn)不自主抖動(dòng)，雙下肢跟膝脛欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征睜眼（+）、閉眼（+），考慮為眼陣攣-肌陣攣綜合征（opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS），不能排除副腫瘤綜合征。因此行腰穿檢查，壓力為150 mmH2O，腦脊液常規(guī)、生化未見(jiàn)明顯異常，送檢副腫瘤相關(guān)抗體均為陰性。腦脊液自身免疫性腦炎抗體（CBA 法）∶NMDAR-IgG 陽(yáng)性（1∶10），AMPAR2-IgG 陽(yáng)性（1∶10）；血清自身免疫性腦炎抗體∶NMDAR-IgG 陽(yáng)性（1∶100），AMPAR2-IgG 陽(yáng)性（1∶100）（見(jiàn)圖1）。行腦電圖檢查示輕度異常（調(diào)節(jié)及調(diào)幅較差，各導(dǎo)聯(lián)混有多量低波幅θ 波）。行腫瘤篩查：腫瘤標(biāo)志物全項(xiàng)、胸部CT 平掃未見(jiàn)明確異常。CT 盆腔平掃：右側(cè)附件區(qū)腫物，囊性畸胎瘤可能。進(jìn)一步行婦科超聲檢查示：右卵巢內(nèi)鞍區(qū)及強(qiáng)回聲待查（卵巢病變？）。行手術(shù)切除后，病理證實(shí)為卵巢畸胎瘤。診斷為：（1）自身免疫性腦炎（NMDAR、AMAPR抗體陽(yáng)性）；（2）眼陣攣-肌陣攣綜合征；（3）卵巢畸胎瘤。給予人免疫球蛋白［0.4 mg/（kg·d）， × 5 d］治療，患者仍有躁動(dòng)、自言自語(yǔ)、持續(xù)翻滾，夜間睡眠差，給予咪達(dá)唑侖、富馬酸喹硫平控制精神癥狀，且患者心率明顯增快，給予酒石酸美托洛爾控制心室率。經(jīng)治療，眼球震顫明顯好轉(zhuǎn)，行走不穩(wěn)較前稍好轉(zhuǎn)，仍有精神癥狀、煩躁、自言自語(yǔ)、邏輯思維混亂，不能正常交流，與第一次人免疫球蛋白間隔15 d后再次給予第二輪人免疫球蛋白［0.4 mg/（kg·d）， × 5 d］封閉抗體、甲潑尼龍（500 mg × 3 d，每3 d 減半，第9天后改為甲潑尼松片60 mg/d）沖擊治療，并給予硫唑嘌呤抑制免疫反應(yīng)，后轉(zhuǎn)至?？撇》坷^續(xù)控制精神癥狀。3個(gè)月后，患者癥狀好轉(zhuǎn)，可正常學(xué)習(xí)生活，仍有言語(yǔ)少，近記憶力差，查體未見(jiàn)異常，復(fù)查腦脊液生化、常規(guī)、視頻腦電圖未見(jiàn)明顯異常。復(fù)查腦脊液自身免疫性腦炎抗體：NMDAR-IgG 陽(yáng)性（1∶1），AMPAR2-IgG 陽(yáng)性（1∶1）；血清自身免疫性腦炎抗體：NMDAR-IgG 陽(yáng)性（1∶10），AMPAR2-IgG 陰性（見(jiàn)圖1）；血清及腦脊液AMPAR-IgG、NMDAR-IgG 滴度均下降。出院后繼續(xù)口服甲潑尼松片（每周減4 mg，減至8 mg后維持）、硫唑嘌呤。出院3年隨訪患者未再出現(xiàn)眼陣攣、肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)、精神行為異常，可正常學(xué)習(xí)和生活。

圖1 免疫熒光檢測(cè)NMDAR、AMPAR2抗體結(jié)果

2 討 論

自身免疫性腦炎相關(guān)抗體可分為兩類：（1）胞內(nèi)抗原抗體，如抗Hu、Yo、Ma2 抗體等；（2）抗細(xì)胞表面抗原抗體，如NMDAR、Gly、LGI1、Caspr2、GABA、AMPA 等［1，2］。絕大多數(shù)自身免疫性腦炎患者只有一種抗體，出現(xiàn)兩種或兩種以上抗體的情況非常罕見(jiàn)［3］。AMPAR 是一種谷氨酸受體的亞型，是記憶、學(xué)習(xí)和癲癇發(fā)作機(jī)制的基礎(chǔ)。AMPAR 是離子型谷氨酸受體，在哺乳動(dòng)物中高度保守，介導(dǎo)大腦中大部分快速型興奮性神經(jīng)傳遞。AMPAR 主要分布于海馬、杏仁核、島葉，因此邊緣性腦炎（limbic encephalitis，LE）的癥狀是抗AMPAR 腦炎的主要表現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率最高，包括短期記憶喪失、定向障礙、執(zhí)行功能障礙等［4-6］?？筃-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）是由多種亞基組成，在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在，在前額葉皮質(zhì)、丘腦、海馬等部位高表達(dá)，主要參與學(xué)習(xí)與記憶等活動(dòng)。抗NMDAR 腦炎臨床表現(xiàn)主要為精神行為異常、認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作、不自主運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)功能障礙、記憶下降、語(yǔ)言功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、意識(shí)障礙等［7］。有研究表明，抗AMPAR、NMDAR抗體與受體結(jié)合，可逆性地降低谷氨酸能突觸的功能，從而引起患者的記憶、行為、認(rèn)知功能障礙［4］。

H?ftberger 等［8］報(bào)道的22 例抗AMPAR 腦炎中例合并其他抗體陽(yáng)性，其中2 例患者合并NMDAR 抗體，1 例NMDAR 抗體陽(yáng)性的患者出現(xiàn)了精神癥狀、意識(shí)障礙、情緒激動(dòng)、言語(yǔ)減少、癲癇發(fā)作和運(yùn)動(dòng)障礙，伴發(fā)卵巢畸胎瘤；另外1 例AMPAR 抗體陽(yáng)性合并NMDAR 抗體陽(yáng)性的患者臨床表現(xiàn)不典型，癥狀為嗜睡、癲癇發(fā)作，伴發(fā)胸腺癌。本例患者考慮診斷為抗AMPAR、NMDAR 抗體的重疊綜合征。有研究表明，4%～7.5%的抗NMDAR 腦炎患者同時(shí)存在神經(jīng)膠質(zhì)或神經(jīng)元表面抗體，在這個(gè)隊(duì)列中的848 例患者中，6 例患者同時(shí)有NMDAR 和AMPAR 抗體，其中5 例患者患有癌癥。合并存在神經(jīng)元表面抗體患者的預(yù)后比合并存在神經(jīng)膠質(zhì)抗體或單獨(dú)的NMDAR 抗體腦炎患者更差，可能會(huì)影響預(yù)后，應(yīng)早期使用二線免疫療法［9］。

本例患者血清AMPAR 抗體、NMDAR 抗體重疊的現(xiàn)象引起我們的注意，患者的精神癥狀符合抗NMDAR腦炎的典型臨床表現(xiàn)，記憶力減退等認(rèn)知障礙符合抗AMPAR 腦炎的典型臨床表現(xiàn)，考慮AMPAR 抗體、NMDAR 抗體均具有致病性，為“雙責(zé)任抗體”，符合抗體重疊現(xiàn)象以及臨床表型重疊現(xiàn)象［2，3］。此外，本患者有OMS，考慮OMS 與抗NMDAR抗體有關(guān)。

本例患者的眼震、肢體不自主活動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)等表現(xiàn)考慮為OMS。OMS 特征性的表現(xiàn)為呈快速、粗大、多向的眼球不自主運(yùn)動(dòng)，因此又被稱為“舞蹈眼綜合征”，還包括肌陣攣（四肢和軀干的非癲癇不自主抽搐）和共濟(jì)失調(diào)。OMS 的診斷應(yīng)在以下四個(gè)特征中的三個(gè)出現(xiàn)時(shí)作出：眼陣攣、肌陣攣或共濟(jì)失調(diào)、行為改變或睡眠障礙、存在腫瘤情況或抗神經(jīng)元抗體［10］。OMS 病因尚不清楚，神經(jīng)病理檢查和功能磁共振成像研究結(jié)果表明，OMS 涉及小腦頂核的去抑制。有研究表明OMS 是自身免疫起源，但相關(guān)自身抗體和機(jī)制尚不清楚［11］。Armangué 等［12］報(bào)道了一項(xiàng)114 例OMS 成人患者的回顧性隊(duì)列研究，其中45 例（39%）為副腫瘤性O(shè)MS（P-OMS），69 例（61%）為特發(fā)性O(shè)MS（I-OMS）。在P-OMS 中，最常見(jiàn)的相關(guān)腫瘤是肺癌（42%）、乳腺癌（22%）和卵巢畸胎瘤（18%）。在這項(xiàng)研究中25 例患者（22%）具有經(jīng)典IgG 抗體，其中抗Ri 抗體8 例，抗MA2 抗體3 例，抗Zic4 抗體1 例，抗CV2/CRMP5 抗體1 例，抗甘氨酸受體（GlyR）抗體9 例，抗GABA-B 受體抗體1 例，抗NMDAR 抗體1 例，抗DPPX-6 抗體1 例。本例患者AMPAR 抗體和NMDAR 抗體均為陽(yáng)性，但尚未有OMS合并AMPAR 抗體相關(guān)報(bào)道，因此考慮本例患者OMS 與NMDAR 抗體有關(guān)，NMDAR 抗體在OMS 中的意義尚不清楚。國(guó)外有3 例報(bào)告的NMDAR 腦炎合并OMS 患者同時(shí)有典型的NMDAR 腦炎的神經(jīng)精神癥狀（腦病［13］、精神錯(cuò)亂［14］或人格改變［15］）。Dumitrascu 等［16］報(bào)道1 例使用利妥昔單抗治療難治性自身免疫性自主神經(jīng)異常的情況下，出現(xiàn)了OMS 癥狀并在腦脊液中檢測(cè)出NMDAR抗體，但無(wú)神經(jīng)精神表現(xiàn)。類似的病例還有Urriola 等［17］報(bào)道1例26歲的女性患者，NMDAR 抗體呈陽(yáng)性，并患有畸胎瘤，表現(xiàn)為孤立的OMS而無(wú)腦病。

OMS 和其他副腫瘤綜合征大多早于腫瘤的診斷，檢測(cè)相關(guān)腫瘤仍然是OMS 治療的主要步驟。OMS 主要見(jiàn)于副腫瘤綜合征，因此我們外送了副腫瘤綜合征相關(guān)抗體檢測(cè)，血及腦脊液的多項(xiàng)腫瘤相關(guān)抗體均為陰性，血腫瘤標(biāo)記物均陰性，排除了副腫瘤綜合征。本例患者經(jīng)病理證實(shí)有卵巢畸胎瘤，經(jīng)腫瘤切除后眼陣攣、肌陣攣及共濟(jì)失調(diào)癥狀均逐漸消失。Christian 等［18］報(bào)道1例16歲女性O(shè)MS患者患有卵巢畸胎瘤，手術(shù)切除腫瘤后患者眼陣攣肌陣攣癥狀消失，與本報(bào)道一致，說(shuō)明患有腫瘤的OMS 患者可通過(guò)切除腫瘤治療。此外，本例患者使用兩輪丙種球蛋白、大劑量激素等一線免疫治療方案后仍存在精神癥狀，轉(zhuǎn)入精神?？漆t(yī)院對(duì)癥治療，長(zhǎng)期口服小劑量激素及硫唑嘌呤長(zhǎng)程免疫治療，隨訪3 年，患者恢復(fù)良好，可正常學(xué)習(xí)生活。

本病例是兩種抗神經(jīng)元抗體的重疊綜合征，既存在精神行為異常及記憶力下降等自身免疫性腦炎典型臨床表現(xiàn)，又存在OMS 癥狀，診斷為抗AMPAR、NMDAR 抗體腦炎合并OMS，在國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，在腫瘤切除和免疫調(diào)節(jié)治療后，預(yù)后相對(duì)較好。OMS 與NMDAR 抗體之間的關(guān)系尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：2023-R631），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：江佳佳負(fù)責(zé)論文設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集、撰寫論文；楊伊、王文暄、劉雅菁、尹梓曈、馮雙浩負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集、論文修改；卜暉、李小艷負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿。