全身免疫炎癥指數(shù)與幕上腦出血急性期預(yù)后相關(guān)性的研究

陳冉冉， 張亞麗，， 趙淑敏， 張晶晶，， 安 翼， 白 雪，

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是常見(jiàn)的腦血管疾病之一，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率的特點(diǎn)，其年發(fā)病率為12/10 萬(wàn)～15/10 萬(wàn)［1，2］，并存在逐年增高的趨勢(shì)。ICH 的風(fēng)險(xiǎn)因素有很多，包括高血壓、吸煙、飲酒、高血脂、糖尿病、藥物及遺傳等［3］。ICH 后的腦損傷包括原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷，證據(jù)表明，炎癥激活會(huì)引起繼發(fā)性腦損傷［4］，從而對(duì)ICH 的預(yù)后結(jié)果產(chǎn)生影響。多種血液炎癥指標(biāo)包括高敏C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素等的異常升高均對(duì)ICH 預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值［5］，但均缺乏特異性。因此，尋找一種能夠更全面地反映局部免疫和全身炎癥反應(yīng)，并且具有較高的敏感性和特異性的血液標(biāo)志物用于ICH預(yù)后預(yù)測(cè)至關(guān)重要［6］。

全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index， SII）是一種基于中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)評(píng)估全身炎癥反應(yīng)的新型指標(biāo)，能夠客觀地反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度。有研究發(fā)現(xiàn)SII 指數(shù)升高與腫瘤分化不良、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、較差的體力狀況和更大的腫瘤體積等特征相關(guān)，并且提示腫瘤的惡性程度更高［7-9］。急性腦血管病發(fā)生后，血腦屏障破壞，中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞到達(dá)腦損傷區(qū)域，釋放大量促炎癥因子并加重腦損傷和腦水腫。SII 指數(shù)能夠系統(tǒng)反映外周血中中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)的整體動(dòng)態(tài)變化，且將血小板的變化納入單個(gè)指數(shù)，綜合考慮了炎癥和血栓形成之間的強(qiáng)烈相互作用［10，11］，可能對(duì)腦血管病預(yù)后評(píng)估優(yōu)于其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［12］。本研究回顧性分析了SII 指數(shù)與ICH 急性期預(yù)后的關(guān)系，并且分析了SII 指數(shù)與ICH 患者出血量、出血部位、NIHSS 評(píng)分等指標(biāo)的關(guān)系，為ICH 預(yù)后判斷提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 本研究回顧性收集2021 年1月―2022 年1 月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的ICH 患者臨床病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病24 h 內(nèi)的ICH 患者；（2）年齡＞18 歲；（3）出院時(shí)有改良Rankin 量表（mRS）評(píng)分；（4）入院時(shí)有實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)血小板（PLT）、絕對(duì)中性粒細(xì)胞（ANC）和絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（ALC）；（5）入院時(shí)有頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）ICH 繼發(fā)于其他病因（如血管畸形、抗凝藥物使用、腫瘤或出血性梗死）；（2）ICH 發(fā)生在住院期間；（3）合并肺炎等感染疾病患者；（4）排除ICH 經(jīng)手術(shù)干預(yù)的患者；（5）排除腦干等非幕上ICH；（6）病例資料不完整、病史資料不詳細(xì)。

1.2 研究方法 （1）收集全部入組患者的年齡、性別等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，記錄高血壓、糖尿病、冠心病、卒中史、飲酒、吸煙和腎功能不全病史；（2）記錄患者入院24 h NIHSS 評(píng)分及出院時(shí)mRS 評(píng)分，mRS 評(píng)分小于3 分定義為預(yù)后良好［13］；（3）入院24 h內(nèi)完善血常規(guī)檢查，依據(jù)以下公式計(jì)算SII 指數(shù)［14］，SII 指數(shù)計(jì)算為（PLT×ANC/ALC/1000）；（4）入院24 h內(nèi)復(fù)查頭部CT，記錄出血部位及出血量，出血部位分為腦葉出血、皮質(zhì)下出血和腦室內(nèi)出血3 種類型。腦室內(nèi)出血定義為：腦室內(nèi)或者顱內(nèi)血管破裂后血液進(jìn)入腦室系統(tǒng)內(nèi)形成的腦室內(nèi)積血。皮質(zhì)下ICH定義為：出血部位屬于腦半球間的內(nèi)膜層，主要是屬于腦皮質(zhì)下的部位有出血。腦葉出血的定義為：指額葉、頂葉、顳葉、枕葉這幾個(gè)部位的出血。由2 名以上對(duì)患者病情不了解的高年資主治醫(yī)師依據(jù)多田公式計(jì)算ICH 量，并取平均值。多田公式：體積=1/2（出血最大層面長(zhǎng)度×最大層面寬度×掃描CT 層厚×出血層數(shù)）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，描述性變量以百分比表示，對(duì)連續(xù)計(jì)量資料服從正態(tài)分布的用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，非正態(tài)計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，預(yù)后良好與預(yù)后不良兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，分類變量采用卡方檢驗(yàn)比較組間差異，多組間比較采用方差分析比較組間差異。

2 結(jié) 果

2.1 入組患者的一般基線特征 共納入150例ICH患者，中位住院時(shí)間為16 d，平均年齡為（61±11）歲，其中男性84 例（56%），女性66 例（44%），21 例（14%）有糖尿病，19 例（13%）有冠心病，60 例（40%）有卒中史，40 例（27%）飲酒，47 例（31%）吸煙，6 例（4%）有腎功能不全，131例（87%）有高血壓。預(yù)后良好組78 例（52%），預(yù)后不良組患者72 例（48%）。相對(duì)于預(yù)后良好組，預(yù)后不良的患者具有更大的出血量［29（19，72） vs 13（6，22），P＜0.001］、更高的ICH破入腦室的比例［20（33%） vs 14（18%），P=0.030］。在實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)方面，我們發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良的患者具有更高的WBC 數(shù)量［9.11（7.00，11.67） vs 7.21（5.62，8.29），P＜0.001］、更高的ANC 數(shù)量［6.90（5.48，10.11） vs 4.66（3.58，6.43），P＜0.001］（見(jiàn)表1）。

表1 入組患者一般基線特征

2.2 SII 指數(shù)升高與NIHSS 評(píng)分、出血量、住院時(shí)間等的關(guān)系 我們依據(jù)SII 指數(shù)四分位數(shù)間距進(jìn)行分組，分別分析組間NIHSS評(píng)分、出血量以及年齡等是否存在差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：相較于SII指數(shù)≤0.53時(shí)，當(dāng)SII 指數(shù)≥1.58 時(shí)具有更高的NIHSS 評(píng)分10.00（6.50，14.00） vs 3.00（1.00，5.00），P＜0.001；更大的出血量32.20（19.95，77.55） vs 10.05（4.93，20.95），P＜0.001。而當(dāng)0.82＜SII 指數(shù)＜1.58 時(shí)患者的中位住院時(shí)間最長(zhǎng)，為18 d（見(jiàn)表2）。

表2 SII指數(shù)與NIHSS評(píng)分、出血量以及年齡等的關(guān)系

3 討 論

我國(guó)是ICH 的高發(fā)國(guó)家，每年由于各種原因?qū)е碌腎CH 患者超過(guò)150 萬(wàn)，呈逐年增高的趨勢(shì)［15］，并且ICH 對(duì)于患者日后的生活質(zhì)量有著非常大的影響，因此在ICH 早期判斷患者的預(yù)后，從而采取不同的治療方案就顯得至關(guān)重要。對(duì)于ICH 早期判斷預(yù)后還有很大的難點(diǎn)，目前常見(jiàn)的預(yù)測(cè)方法有兩大類，分別是根據(jù)生物分子標(biāo)志物和影像學(xué)特征［16，17］，然而大多數(shù)情況下檢測(cè)生物分子標(biāo)志物或者完善特殊影像學(xué)檢查存在應(yīng)用不便或者條件無(wú)法滿足的情況。本研究發(fā)現(xiàn)SII指數(shù)升高與預(yù)后存在相關(guān)性，SII指數(shù)作為一種新型的復(fù)合炎癥標(biāo)志物，其結(jié)合中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率及血小板這些簡(jiǎn)單且易于獲取的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在預(yù)測(cè)ICH 預(yù)后時(shí)更加方便。SII指數(shù)最早由Hu 等［18］提出，他們發(fā)現(xiàn)SII 指數(shù)升高多由淋巴細(xì)胞水平降低，中性粒細(xì)胞和血小板升高所導(dǎo)致，通?？梢哉f(shuō)明患者的炎性反應(yīng)增強(qiáng)，而免疫反應(yīng)減弱。對(duì)于使用SII預(yù)測(cè)ICH預(yù)后，有研究證明SII綜合了多種炎性細(xì)胞的共同作用來(lái)評(píng)估疾病炎癥水平，被認(rèn)為是反映全身免疫炎癥狀態(tài)及預(yù)后的有效指標(biāo)［19］。

炎癥反應(yīng)在ICH 繼發(fā)性腦損傷過(guò)程中有重要作用，調(diào)控炎癥反應(yīng)有助于減輕繼發(fā)性腦損傷、腦水腫，改善神經(jīng)功能障礙［20，21］。研究表明，ICH 患者發(fā)病的前3 d即可出現(xiàn)白細(xì)胞的浸潤(rùn)，并出現(xiàn)血腫周圍缺血半暗帶的炎癥性改變［22］。美國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加與較差的預(yù)后明顯相關(guān)，并提示了外周免疫系統(tǒng)激活可以加重ICH 后損傷，并影響預(yù)后［23］，本研究也發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加與預(yù)后不良相關(guān)，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與預(yù)后不良并無(wú)相關(guān)性，在有關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞具有一定的促炎作用而淋巴細(xì)胞尤其是T 淋巴細(xì)胞能夠發(fā)揮抗炎的作用［24，25］。ICH 后神經(jīng)炎癥的作用機(jī)制根據(jù)其發(fā)生時(shí)間不同，可產(chǎn)生不同效應(yīng)，在ICH 早期，神經(jīng)炎癥可加重腦水腫，使神經(jīng)功能惡化，但在ICH 后期，神經(jīng)炎癥具有促進(jìn)組織修復(fù)和神經(jīng)功能恢復(fù)的重要作用［26］。早期神經(jīng)炎癥中發(fā)揮促炎的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加而發(fā)揮抗炎作用的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)沒(méi)有明顯的變化，這說(shuō)明ICH 早期的神經(jīng)炎癥主要是以促炎為主，從而產(chǎn)生不良預(yù)后，這對(duì)判斷ICH的預(yù)后具有非常重要的指導(dǎo)價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)SII 指數(shù)與ICH 患者的急性期預(yù)后相關(guān)，這與美國(guó)的一項(xiàng)研究的結(jié)論相同， Trifan 等［14］在對(duì)美國(guó)ICH 患者的研究時(shí)第一次發(fā)現(xiàn)并得出結(jié)論，早期SII 指數(shù)升高是幕上ICH 出院時(shí)預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。同時(shí)我國(guó)廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院的王立新團(tuán)隊(duì)［27］在對(duì)南方地區(qū)ICH 患者的研究發(fā)現(xiàn)早期SII 指數(shù)升高與ICH 患者出院時(shí)的不良預(yù)后高度相關(guān)，可用于ICH患者預(yù)后的預(yù)測(cè)。

總之，SII 指數(shù)簡(jiǎn)單易于獲取且在臨床上應(yīng)用廣泛，檢測(cè)費(fèi)用低廉，因此可以應(yīng)用入院時(shí)的早期數(shù)據(jù)評(píng)估ICH 的預(yù)后，并能夠?yàn)镮CH 治療及康復(fù)提供指導(dǎo)意見(jiàn)。本研究也存在一定的局限性，表現(xiàn)在單中心回顧性研究存在一定的信息偏倚且樣本量不夠大，此外沒(méi)有對(duì)SII 值進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，無(wú)法掌握其時(shí)間變化規(guī)律對(duì)ICH 預(yù)后的影響。SII 作為復(fù)合炎癥標(biāo)記物，其經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)單、易于獲取的特性值得未來(lái)進(jìn)行多中心大樣本的進(jìn)一步研究。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由赤峰市醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：CK2023063），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳冉冉負(fù)責(zé)論文設(shè)計(jì)、撰寫論文；陳冉冉、張亞麗、趙淑敏、安翼負(fù)責(zé)研究過(guò)程的實(shí)施；陳冉冉、趙淑敏負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、繪制圖表；張晶晶負(fù)責(zé)擬定寫作思路、論文修改；白雪負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿。