PCSK9抑制劑聯(lián)合阿托伐他汀對顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的治療效果

胡群亮， 田 竺， 張盛蕊， 吳煥成

顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是導(dǎo)致缺血性卒中的重要原因，約占缺血性卒中病因的30%～50%，ICAS 也與患者卒中復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)［1，2］。目前不少學(xué)者認(rèn)為對ICAS 患者使用經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)和支架置入術(shù)治療效果并未較藥物治療體現(xiàn)出更好優(yōu)勢［3，4］。調(diào)脂治療是ICAS 藥物治療的重要策略。已證實(shí)，高劑量他汀類藥物可通過抑制3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶降低血清低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL），并穩(wěn)定ICAS 的動脈斑塊［3，4］。盡管降低患者LDL 可穩(wěn)定顱內(nèi)動脈斑塊、進(jìn)一步控制動脈血管狹窄，但使用高劑量他汀類藥物同時(shí)患者可會出現(xiàn)肌肉疼痛、肝功能異常和腎功能不全等藥物不良反應(yīng)［5］。

近來發(fā)現(xiàn)，使用前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/Kexin9 型（proprotein convertase subtilisin/kexin type-9 inhibitor，PCSK9）抑制劑治療高脂血癥患者可降低LDL 水平約60%［6］。目前PCSK9 抑制劑在冠狀動脈粥樣硬化的治療和預(yù)防中已被廣泛報(bào)道［7，8］，但關(guān)于PCSK9 抑制劑對ICAS 患者治療的效果研究較少。由于高劑量他汀類藥物在實(shí)踐中存在較多不良反應(yīng)，目前中等劑量他汀單藥治療是ICAS 患者臨床主要的降脂治療方式?；诖?，本研究前瞻性觀察比較了PCSK9 抑制劑聯(lián)合中等強(qiáng)度他汀類藥物治療ICAS患者的效果，以期未來對ICAS和卒中預(yù)防提供新的策略。

1 材料和方法

1.1 一般資料收集

前瞻性收集2022 年1 月―2023 年4 月期間天津市北辰醫(yī)院收治的接受阿托伐他汀聯(lián)合或未聯(lián)合PCSK9 抑制劑治療的ICAS 患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡＞18 歲；（2）經(jīng)數(shù)字減影血管造影術(shù)（digital subtraction angiography，DSA）證實(shí)大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）、基底動脈或頸內(nèi)動脈和椎動脈顱內(nèi)部分近端存在ICAS（＞50%）［2］；（3）完成本研究12 周治療和隨訪；（4）同意參加本研究并簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱外動脈狹窄＞50%；（2）合并煙霧病、血管炎、動脈夾層或動脈粥樣硬化；（3）對研究所用藥物（他汀類、PCSK9抑制劑、造影劑）存在過敏或嚴(yán)重不良反應(yīng)無法耐受；（4）既往使用PCSK9抑制劑治療；（5）使用其他調(diào)脂藥物治療；（6）合并嚴(yán)重肝、腎功能不全者；（7）無基線MRI資料或HR-MRI成像質(zhì)量差。

1.2 患者分組及治療方法

所有受試者根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為兩組：PCSK9抑制劑組和阿托伐他汀組（下簡稱“他汀組”）。他汀組：接受阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司）10～40 mg 治療，每日1 次；PCSK9 抑制劑組在他汀組基礎(chǔ)上接受依洛尤單抗注射液（美國Amgen Manufacturing Limited 公司，1 ml：140 mg） 140 mg 治療，每2 周注射1 次。若患者治療過程中出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，包括肌肉酸痛、轉(zhuǎn)氨酶升高等其他他汀類藥物治療相關(guān)的藥物不良反應(yīng)，僅調(diào)整阿托伐他汀劑量。兩組患者在治療第12周后均進(jìn)行HR-MRI成像檢查和血脂情況檢查，并與基線情況進(jìn)行比較。

1.3 臨床資料收集

收集全部患者入組時(shí)的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息；血管風(fēng)險(xiǎn)因素包括高血壓史、糖尿病史、缺血性卒中史、冠狀動脈疾病史和吸煙史；阿托伐他汀使用劑量、抗血小板藥物使用情況。實(shí)驗(yàn)室檢查情況包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）和LDL。

收集患者基線和治療12 周時(shí)HR-MRI 檢查結(jié)果，并比較兩者間變化。同時(shí)收集治療12 周內(nèi)血管疾病相關(guān)事件發(fā)生情況，包括血管疾病死亡、心肌梗死和腦血管事件（缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和出血性卒中）。此外，收集患者治療隨訪期間發(fā)生的任何藥物不良反應(yīng)，包括肌肉疼痛、肝功能異常、腎功能不全、藥物過敏等情況。

1.4 HR-MRI檢查及圖像處理

所有受試者均接受3.0 T MRI 掃描儀，使用32通道頭部線圈的高分辨率MRI檢查。在頭部磁共振血管成像基礎(chǔ)上，進(jìn)行注射對比劑前后3D-T1-SPACE序列檢查，對比劑使用靜脈注射釓噴酸葡胺注射液（劑量0.2 mg/kg）。

由我院2名工作10年以上影像學(xué)專家采用盲法對患者M(jìn)RI 圖像進(jìn)行處理，并選擇橫截面上最大狹窄部位和參考部位（狹窄部位對側(cè)或近側(cè)的正常血管）。記錄病變血管位置。應(yīng)用程序自動計(jì)算最大狹窄部位和參考部位的總血管面積和管腔面積［2］。計(jì)算管壁面積=總血管面積-管腔面積；血管壁面積指數(shù)=（血管總面積-血管腔內(nèi)面積）/血管總面積×100%；狹窄率=（1-最大狹窄部位管腔面積/參考部位管腔面積）×100%；管壁面積指數(shù)=最大狹窄部位管壁面積/最大狹窄部位管壁面積；標(biāo)準(zhǔn)化管壁指數(shù)=最大狹窄部位管壁面積/（最大狹窄部位管腔面積+最大狹窄部位管壁面積）［9］；重構(gòu)指數(shù)=最大狹窄部位總血管面積/參考部位的總血管面積。重構(gòu)指數(shù)≥1.05被定義為正性重構(gòu)，0.95～1.05 為中間值，重構(gòu)指數(shù)≤0.95為負(fù)性重構(gòu)。并于3D-T1-SPACE圖像上觀察動脈硬化斑塊強(qiáng)化情況。記錄強(qiáng)化斑塊信號強(qiáng)度，并計(jì)算強(qiáng)化度=（強(qiáng)化后斑塊信號強(qiáng)度-強(qiáng)化前斑塊信號強(qiáng)度）/強(qiáng)化前斑塊信號強(qiáng)度×100%。通過比較治療12周和基線靶血管的狹窄率變化區(qū)分患者治療反應(yīng)情況。定義治療12周后患者靶血管狹窄率減小為反應(yīng)良好，反之則為反應(yīng)不良。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

本研究所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量使用（xˉ±s）進(jìn)行描述，不滿足正態(tài)分布數(shù)據(jù)使用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］進(jìn)行描述，組間差異分別使用t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行比較。分類變量使用例數(shù)（百分比）［n（%）］進(jìn)行描述，組間差異使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P值＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入患者一般資料

本研究共納入98 例患者，其中他汀組共46 例，PCSK9 抑制劑組52 例。他汀組與PCSK9 抑制劑組患者的基線資料中卒中危險(xiǎn)因素、他汀藥物治療情況、HR-MRI成像中血管增強(qiáng)特征等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。

表1 他汀組與PCSK9抑制劑組患者入組基線資料比較

2.2 兩組患者治療前后血脂變化比較

在基線時(shí)，他汀組與PCSK9抑制劑組的血脂TC、TG、HDL、LDL水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療12周后與基線水平比較分析可見，同組內(nèi)比較PCSK9抑制劑組中TC、TG 和LDL 水平均顯著降低（P均＜0.001），而他汀組僅TC和LDL水平降低差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001）；組間比較可見，PCSK9抑制劑組較他汀類組的TC和LDL水平更低（P均＜0.001）（見表2）。

表2 他汀組與PCSK9抑制劑組患者入組基線資料比較

2.3 兩組患者治療前后HR-MRI變化

他汀組與PCSK9 抑制劑組患者基線時(shí)的HRMRI特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與同組基線水平相比，PCSK9 抑制劑組治療12 周后動脈狹窄率、標(biāo)準(zhǔn)化管壁指數(shù)均降低（P均＜0.05），而他汀組治療12周后HR-MRI 參數(shù)均未觀察到顯著變化（P均＞0.05）。治療12 周后，PCSK9 抑制劑組患者治療反應(yīng)良好比例顯著高于他汀組（P=0.003）（見表3）。

表3 他汀組與PCSK9抑制劑組治療前后HR-MRI參數(shù)變化

2.4 兩組患者治療期間血管事件發(fā)生情況

兩組患者治療間各發(fā)生1 例血管事件，其中PCSK9 抑制劑組1 例女性患者發(fā)生2 次短暫性腦缺血發(fā)作，犯罪血管為左大腦中動脈；他汀組1 例女性發(fā)生缺血性卒中，犯罪血管為右頸內(nèi)動脈。

2.5 兩組患者治療期間藥物不良反應(yīng)

全部患者治療期間共6 例患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)，均為谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高超過參考值3 倍以上，其中PCSK9抑制劑組4例（4.26%），他汀組3例（4.26%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.050，P=0.822）。兩組患者治療和隨訪期間均無肌肉疼痛、藥物過敏、腎功能不全等其他藥物不良反應(yīng)出現(xiàn)，PCSK9 抑制劑組未出現(xiàn)局部注射部位反應(yīng)。

3 討 論

對于ICAS患者不加以干預(yù)，其12個(gè)月內(nèi)發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)較高，其中斑塊狹窄度、斑塊破裂伴原位血栓形成是ICAS 相關(guān)卒中的最重要原因［3，10］。較低的LDL 水平與動脈粥樣硬化的消退有關(guān)。既往研究在冠狀動脈疾病患者群體中發(fā)現(xiàn)，低水平LDL 與患者動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)［11］。目前認(rèn)為對ICAS 患者顱內(nèi)斑塊的干預(yù)是患者治療的重點(diǎn)。隨著PCSK9 抑制劑的研究進(jìn)展，其在降低LDL水平和改善冠狀動脈粥樣硬化的作用已被廣泛證實(shí)［6-8］。本研究比較了PCSK9 抑制劑和中度強(qiáng)度他汀藥物治療對ICAS 患者顱內(nèi)斑塊和血脂水平的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用他汀類藥物相比，聯(lián)合PCSK9 抑制劑治療12 周后患者的LDL 和動脈狹窄程度均顯著降低。對于存在大動脈粥樣硬化斑塊患者研究發(fā)現(xiàn)，降低患者的LDL 水平有助于降低卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［12］。同時(shí)有數(shù)據(jù)顯示，與以他汀類藥物為基礎(chǔ)的低強(qiáng)度降脂治療相比，高強(qiáng)度的治療可能與動脈粥樣硬化患者復(fù)發(fā)性卒中風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)［13］。本研究還發(fā)現(xiàn)，患者存在糖尿病可能是影響治療效果的重要因素。既往多個(gè)研究表明糖尿病患者發(fā)生ICAS 風(fēng)險(xiǎn)較高［14，15］，2 型糖尿病與斑塊負(fù)荷增加、斑塊破裂愈合、正性重構(gòu)以及鈣化加劇有關(guān)［16］。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的炎癥（巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞）浸潤和壞死核心更大。

研究已證實(shí)，與單獨(dú)使用他汀類藥物治療患者相比，接受PCSK9 抑制劑治療聯(lián)合他汀類藥物的冠狀動脈疾病患者的動脈粥樣硬化比例下降幅度更大［6］。本研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用中等強(qiáng)度他汀類藥物相比，聯(lián)合PCSK9抑制劑治療可顯著降低ICAS 患者的動脈狹窄程度，這提示PCSK9 抑制劑可能具有穩(wěn)定和緩解顱內(nèi)動脈粥樣硬化的作用。國外指南提出LDL 較基線降低≥50%，及LDL＜1.4 mmol/L 對于預(yù)防患者再次卒中具有積極意義［17］。他汀類藥是臨床最常使用的調(diào)脂藥物，但有報(bào)道他汀類藥物尤其是阿托伐他汀與肝功能損傷間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系［5］。考慮到他汀類藥物的副作用和劑量反應(yīng)效應(yīng)，單用他汀類藥物很難達(dá)到目標(biāo)LDL 水平。PCSK9抑制劑可以通過增加肝細(xì)胞中LDL受體分解代謝，并阻斷LDL 受體正常循環(huán)，從而降低血清LDL水平。根據(jù)報(bào)道，PCSK9 抑制劑可降低LDL 水平60%左右［18］。而PCSK9抑制劑聯(lián)合他汀類藥物治療較單獨(dú)使用他汀類藥物可顯著增加纖維帽厚度、降低巨噬細(xì)胞積聚水平，從而增加斑塊穩(wěn)定性［19］。

與本研究類似，既往證實(shí)PCSK9 抑制劑聯(lián)合他汀類藥物治療對患者血脂水平的抑制更明顯［19］。而本研究中他汀類藥物組患者治療12 周后動脈狹窄程度較基線水平并無顯著差異。兩組患者治療期間的短期血管事件和不良反應(yīng)差異也未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示PCSK9 抑制劑的安全性。這是否與本研究中他汀類藥物劑量較低和隨訪時(shí)間相對較短存在關(guān)系，值得今后進(jìn)一步探討。

本研究具有以下一些不足和局限性。首先，受到研究條件限制，觀察患者隨訪時(shí)間較短，僅12 周，今后仍需要更大規(guī)模、更長隨訪周期的研究。其次，本研究對ICAS 的血管情況評價(jià)僅在狹窄嚴(yán)重處進(jìn)行，未進(jìn)行更多層面的動脈改變情況比較。最后，由于患者隨訪時(shí)間較短患者在這期間的其他藥物使用可能對動脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展、ICAS 患者的主要血管事件改變產(chǎn)生一定影響。今后仍需要更多的大樣本研究彌補(bǔ)上述不足和局限。

綜上所述，本研究證實(shí)PCSK9 抑制劑聯(lián)合他汀類藥物不僅可降低ICAS 患者LDL 水平，還可降低狹窄嚴(yán)重程度，具有較高安全性。PCSK9 抑制劑聯(lián)合他汀類藥物改善ICAS 患者的遠(yuǎn)期臨床結(jié)局情況值得今后進(jìn)一步研究。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由天津市北辰醫(yī)院倫理委員會審批（批號：KY2020061201），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：胡群亮負(fù)責(zé)論文設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿；田竺負(fù)責(zé)撰寫文章、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；吳煥成、張盛蕊負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。