得了Graves眼病， 備孕期女性用藥如何選

王爽

那次午休結(jié)束、即將上班之時，有位年輕女性患者前來咨詢：“您好，前段時間我眼睛不太舒服，今天來醫(yī)院檢查是Graves眼病……我和我家人都很想要寶寶，請問現(xiàn)在應該怎么辦呢？”

“又是一例關于備孕期女性應該如何用藥的問題……而且，Graves眼病并不是什么常見病，估計別人談的不會太多，值得詳細聊聊?！蔽倚南孪胫?。那么，得了Graves眼病，備孕期女性用藥應該如何選呢？不愿意影響備孕，也不想影響治療，選擇哪種藥物更安全呢？用藥之后多久可以懷孕呢？今天，我們就來聊聊這些問題。

一、什么是Graves眼病

Graves眼病，又稱格雷夫斯眼病，是與甲狀腺密切相關的一種器官特異自身免疫性疾病，表現(xiàn)復雜多樣，可引起單眼或雙眼眼瞼退縮、眼球突出、畏光流淚、視物重影、視力下降甚至失明等。除了在視功能方面的影響，Graves眼病也會對患者的容貌造成影響，產(chǎn)生消沉、低落等不良情緒以及就業(yè)、生存等心理壓力，降低患者的生活質(zhì)量。

對于Graves眼病，治療方法包括藥物治療、眼眶放射治療及手術(shù)治療。術(shù)業(yè)有專攻，藥師就來談談藥物治療，希望能為有需要的患者提供幫助。

二、Graves眼病的藥物治療

針對Graves眼病，目前臨床上主要會用到三種藥物：糖皮質(zhì)激素、生物制劑和傳統(tǒng)免疫抑制劑。

1.糖皮質(zhì)激素

（1）糖皮質(zhì)激素大劑量沖擊療法。

糖皮質(zhì)激素具有抗炎和免疫抑制作用，可減輕眼瞼、淚腺等眼眶周圍組織的炎性反應，還可改善眼外肌水腫等癥狀。其中，糖皮質(zhì)激素大劑量沖擊療法一直是中重度和極重度活動期Graves眼病患者的一線治療方案，臨床應用主要包括：

①對于中重度活動期患者，推薦甲潑尼龍0.5 g靜脈滴注，每周1次，共6周，繼而將劑量減至0.25 g，每周1次，共6周，總計12周，累積使用藥量4.5 g。

②對于伴有嚴重眼部病變或病情復雜的中重度活動期患者則應加大劑量，推薦甲潑尼龍0.75 g靜脈滴注，每周1次，共6周，繼而將劑量減至0.5 g，每周1次，共6周，總計12周，累積使用藥量7.5 g。

【提醒】上述兩種方案應用6周后均需要評估療效，以制訂下一步的治療計劃。

③對于眼部病變極重度的活動期患者，推薦甲潑尼龍0.5～1 g靜脈注射，每天或隔天1次，每周3次，共2周，在1～2周后評估療效，以制訂下一步的治療計劃。

（2）口服糖皮質(zhì)激素。

口服糖皮質(zhì)激素是Graves眼病中重度活動期的二線治療方案，可與眼眶放射治療或免疫抑制劑治療聯(lián)合使用。常用藥物為潑尼松或潑尼松龍，起始劑量推薦每千克體重1 mg/d或60 mg/d，使用1周后逐漸減量，每周減少5～10 mg，4～6個月后停藥。

（3）眶內(nèi)局部注射糖皮質(zhì)激素。

對于以眼瞼癥狀或單條眼外肌增粗為主要表現(xiàn)，且對全身糖皮質(zhì)激素治療不能耐受的早期活動期的Graves眼病患者，可選擇曲安奈德注射液20～40 mg局部注射，每間隔3～4周注射1次，注射3次或眼部病變穩(wěn)定后方可停藥。需要注意的是，對于眼壓增高或多條眼外肌增粗的中重度或極重度患者，此方案謹慎使用。與此同時，球后注射治療不作為常規(guī)推薦。

2.生物制劑

如替妥木單克隆抗體（未在國內(nèi)上市）、利妥昔單克隆抗體和托珠單克隆抗體等靶向藥物，是目前新興的治療方案，可作為中度活動期Graves眼病的二線治療。

替妥木單抗可明顯改善中重度活動期Graves眼病患者的眼球突出度及復視癥狀。初始劑量為每千克體重10 mg，維持劑量為每千克體重20 mg，每3周靜脈滴注1次，共8次。

目前，臨床常用的生物制劑為利妥昔單抗和托珠單抗。利妥昔單抗是一種抗CD20的人鼠嵌合性單克隆抗體，適用于病程短的中重度活動期患者，效果良好，可以降低復發(fā)率。推薦1000 mg/次靜脈滴注，2周后再次使用，共2次；或者500 mg/次，共1次。托珠單抗是重組人源化抗人IL-6受體的單克隆抗體，尤其適用于糖皮質(zhì)激素治療效果不佳或不能耐受的中重度活動期患者。推薦8 mg/kg靜脈滴注，每月1次；或采用每次162 mg皮下注射，每周1次，以上兩種治療方案的用藥時長均為4～6個月。

3.傳統(tǒng)免疫抑制劑

如嗎替麥考酚酯（MMF）/嗎替麥考酚酸鈉，該類藥物可與糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊療法聯(lián)合應用，適用于病情復雜、合并嚴重眼部病變、復視的患者。推薦方案：甲潑尼龍靜脈沖擊治療累積劑量4.5 g、共計12周，同時聯(lián)合嗎替麥考酚酯1 g/d口服24周，或嗎替麥考酚酸鈉0.72 g/d口服24周。

三、用藥后多久才能安全備孕

孕期使用糖皮質(zhì)激素，可能增加孕婦發(fā)生高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松和感染等的風險，同時也會增加胎兒宮內(nèi)生長受限的風險。因此，對于備孕女性來說，使用糖皮質(zhì)激素需要特別謹慎?？紤]到糖皮質(zhì)激素的清除存在個體差異，通常在停藥后1個月備孕更為理想。

雖然替妥木單抗至今還未在國內(nèi)上市，暫無相關數(shù)據(jù)，但國外的藥品說明書指出，使用該藥可能增加胎兒流產(chǎn)的發(fā)生率，在治療期間或最后一劑藥物使用后的6個月內(nèi)都應避免妊娠。至于已上市的利妥昔單抗和托珠單抗，臨床試驗表明，利妥昔單抗可使母體免疫球蛋白G（IgG）通過胎盤屏障，在妊娠中晚期應避免應用，否則嬰兒出生后可能會出現(xiàn)B淋巴細胞減少癥。利妥昔單抗的藥品說明書指出，育齡女性在最后一次藥物治療后的12個月內(nèi)都應避免妊娠。托珠單抗直接作用于IL-6受體，可增加自然流產(chǎn)率與胎兒宮內(nèi)死亡的風險，在治療過程中及治療后的3個月內(nèi)須采取有效避孕措施。

妊娠期間使用嗎替麥考酚酯會增加流產(chǎn)或先天畸形的發(fā)生風險，所以，用藥期間必須采取避孕措施，停藥后至少6～12周后才可妊娠。

四、藥師說如何選藥、如何備孕

上述三種藥物治療方案適用于不同情況的Graves眼病患者，藥物的選擇也各有利弊。雖然如此，相比其他治療方案，藥師更加推薦有實驗數(shù)據(jù)或較多資料可以證明女性備孕期間能安全使用的藥物，比如糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素是Graves眼病的一線推薦用藥，有較多孕期使用的資料可作為參考，同時該藥在人體內(nèi)的清除速度較快，在時間上更符合備孕期患者的需求。但是，具體如何選擇適合自己的用藥方案，患者還需要及時就醫(yī)，認真聽取醫(yī)生的建議。另外，所有藥物（無一例外）都有不良反應，均可能會對胎兒產(chǎn)生潛在的危險，所以，能不用就不用，若無法避免，請在醫(yī)生和藥師的指導下安全使用藥物。

目前，Graves眼病的發(fā)病機制尚不完全明確，可能與自身免疫、遺傳以及環(huán)境等多方面的因素有關。因此，為減少這些已知風險因素的影響，備孕期Graves眼病患者在生活上要嚴格戒煙戒酒，減少鹽、辛辣刺激性和含碘食物的攝入，避免長時間觀看電子產(chǎn)品，防止用眼過度，外出時盡量佩戴墨鏡，保持精神愉悅，減少心理壓力。同時，控制高膽固醇血癥，尤其是控制低密度脂蛋白的指標、維持正常的甲狀腺激素水平。

最后，祝大家安全備孕！