25羥維生素D與早產(chǎn)兒疾病的相關(guān)性研究進展

馬晴晴 黃友松 李靜

1. 山東第一醫(yī)科大學（山東省醫(yī)學科學院）研究生部，山東 濟南 250117；2. 山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院新生兒科，山東 泰安 271000

維生素D（vitamin D， VD）是一種重要的脂溶性類固醇，在人體內(nèi)起到關(guān)鍵的作用，主要有麥角鈣化醇（VD2）和膽鈣化醇（VD3） 2種形式，其中VD2主要存在于植物中。而VD3是人體內(nèi)VD的主要來源，主要是通過皮膚的光照合成的。然而，這2種形式的VD并沒有生物活性，它們需在體內(nèi)經(jīng)歷2次羥基化反應(yīng)才能發(fā)揮其生物學作用，在這個過程中，VD會與血液中的維生素D結(jié)合蛋白（vitamin D binding protein， DBP）結(jié)合，在肝臟中經(jīng)25-羥化酶的作用下，首先發(fā)生第1次羥基化反應(yīng)生成25羥維生素D［25-hydroxyvitamin D， 25-（OH）D］，這是VD在循環(huán)中的主要存在形式，25-（OH）D再與血漿中的α-球蛋白結(jié)合后轉(zhuǎn)運到腎臟中，在近端腎小管上皮細胞線粒體中的1-α羥化酶的作用下發(fā)生第2次羥基化反應(yīng)生成1，25-（OH）2D3［1］。流行病學調(diào)查顯示，有54%的孕母和75%的新生兒中存在VD缺乏癥，有18%的孕母和29%的新生兒中存在著嚴重的VD缺乏癥［2］。孕母患有妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病也會對新生兒血清中VD的水平產(chǎn)生影響，會使其在血清中的水平下降［3］。以往的研究主要關(guān)注VD與骨代謝方面的聯(lián)系，近年來的研究發(fā)現(xiàn)， VD在肺的發(fā)育和成熟、免疫調(diào)控、抗炎中也發(fā)揮重要作用［4］。研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒缺乏VD可能與新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome of newborn，NRDS）、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia， BPD）、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotic enterocolitis， NEC）、新生兒敗血癥（neonatal septicemia， NS）等疾病的發(fā)生有一定的聯(lián)系［5-7］。

1 25-（OH）D與早產(chǎn)兒疾病的相關(guān)性

1.1 25-（OH）D與NRDS

動物試驗發(fā)現(xiàn)， VD可以參與肺泡形成的過程，它能促進胎兒Ⅱ型肺泡細胞的生成，進而促進肺泡生成表面活性物質(zhì)，促進肺血管的發(fā)育［8］。研究表明， VD缺乏可導(dǎo)致肺泡上皮細胞的缺氧和炎癥損傷，從而減少肺泡表面活性物質(zhì)的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)NRDS的發(fā)生［9］。研究認為， VD基因（ApaI、BsmI、FokI和TaqI）的多態(tài)性可能與NRDS的發(fā)生存在一定的聯(lián)系［10-11］。

有學者對188名超低出生體質(zhì)量兒進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，患兒出生時血清25-（OH）D ＜ 20 μg∕L時NRDS的發(fā)生風險更高［12］。國外一項研究對173例胎齡 ＜ 34周的早產(chǎn)兒進行分析發(fā)現(xiàn)，VD受體基因的多態(tài)性可能與RDS的易感性增加有關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)RDS組早產(chǎn)兒血清25-（OH）D的水平顯著低于非RDS組（P= 0.002），并且RDS組的機械通氣時間長于非RDS組，差異也有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.001）［11］。葉科軍等［13］對140例早產(chǎn)兒及其母親血清25-（OH）D的水平進行研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒25-（OH）D缺乏和不足（OR= 3.255）是NRDS發(fā)生的獨立危險因素，并且早產(chǎn)兒發(fā)生NRDS與其母親血清25-（OH）D的水平呈顯著的正相關(guān)關(guān)系（r= 0.931、0.930，P＜0.01）。張成強等［14］研究發(fā)現(xiàn)，臍血血清中25-（OH）D ＜ 20 μg∕L是早產(chǎn)兒發(fā)生NRDS的獨立危險因素（P＜ 0.05），VD缺乏在早產(chǎn)兒中發(fā)生的概率較高，VD的水平低下可能會增加NRDS的發(fā)生率。有研究提示，孕婦在孕期VD水平的缺乏與胎兒生長受限及呼吸道感染的發(fā)生具有一定的相關(guān)性［15-16］。付燕等［17］研究發(fā)現(xiàn)，孕母孕晚期25-（OH）D水平高是發(fā)生NRDS的保護性因素，孕母合理補充VD可以有效地改善新生兒的呼吸系統(tǒng)功能，減少NRDS的發(fā)生。

上述研究進一步證實，早產(chǎn)兒25-（OH）D的水平與NRDS的發(fā)生具有相關(guān)性。孕母VD水平低也在NRDS的發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用［18］。研究發(fā)現(xiàn)，NRDS的早產(chǎn)兒每日服用800 IU的VD，可以顯著降低其RDS的嚴重程度及并發(fā)癥的發(fā)生率，同時還能縮短住院時長［19］。因此，孕母在孕期及新生兒出生后，可采取有效的措施補充VD，以減少NRDS的發(fā)生，但目前尚未形成統(tǒng)一的共識，以指導(dǎo)孕母及新生兒正確地補充VD來預(yù)防和治療NRDS，期待未來有更多高質(zhì)量的研究探索出補充VD的最佳時間及劑量［20］。

1.2 25-（OH）D與早產(chǎn)兒代謝性骨?。╩etabolic bone disease of prematurity， MBDP）

VD可以促進骨骼的生長和發(fā)育，而25-（OH）D是VD在人體血液中的主要存在形式，在體內(nèi)較穩(wěn)定、濃度高、半衰期長，受機體調(diào)節(jié)的影響較小，常用來評估早產(chǎn)兒體內(nèi)VD的營養(yǎng)狀況［3，21-22］。 VD對早產(chǎn)兒的影響較大， VD的缺乏可使骨發(fā)育異常、鈣磷代謝發(fā)生紊亂，明顯增加MBDP的發(fā)生風險［23］。新生兒VD的儲存主要取決于從母體接受的25-（OH）D，足月時 VD僅達到母體水平的50% ～70%［24］。妊娠晚期大約有80%的礦物質(zhì)通過胎盤轉(zhuǎn)移給胎兒，因此早產(chǎn)兒容易發(fā)生 MBDP［25］。

研究發(fā)現(xiàn)，25-（OH）D的水平與早產(chǎn)兒的骨密度有密切的關(guān)系，是早期發(fā)現(xiàn)MBDP的可靠指標［26］。裘艷梅等［27］研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒的血清25-（OH）D的水平通常較低， MBDP患兒血清中的水平更低，試驗組（n= 20）患兒靜脈給予補充鈣磷后25-（OH）D的水平仍較低，可能與早產(chǎn)兒VD攝入不足，也不能自身合成有關(guān)。鄭紅飛等［28研究發(fā)現(xiàn)，孕母血清中25-（OH）D的水平與新生兒的出生體質(zhì)量及身長呈正相關(guān)的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，孕母在哺乳期時VD補充不足（ ＜ 600 IU∕d），通常表現(xiàn)為新生兒低鈣血癥，容易導(dǎo)致先天性佝僂病的發(fā)生［23］。楊萍等［29］對151例支氣管肺發(fā)育不良合并代謝性骨病的早產(chǎn)兒進行研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒出生后3周內(nèi)血清25-（OH）D水平的升高，可明顯降低支氣管肺發(fā)育不良早產(chǎn)兒發(fā)生 MBDP的風險。

目前關(guān)于MBDP高危因素的研究較多，早期動態(tài)監(jiān)測25-（OH）D的水平可預(yù)防MBDP的發(fā)生，避免早產(chǎn)兒遠期發(fā)生不良的臨床結(jié)局。

1.3 25-（OH）D與BPD

由于早產(chǎn)兒的肺尚未發(fā)育成熟，并接觸各種高危因素，繼而造成肺泡以及肺血管的發(fā)育受阻及受損的肺組織修復(fù)出現(xiàn)障礙［30］。研究發(fā)現(xiàn)，VD在調(diào)控肺泡表面活性物質(zhì)的合成過程和肺泡化過程方面可能具有一定作用，早產(chǎn)兒血清中VD的含量低可顯著影響肺泡表面活性物質(zhì)的合成以及肺泡Ⅱ型細胞、成纖維細胞的增殖分化，進而導(dǎo)致支 BPD的發(fā)生風險明顯增加［31］。

研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒血清中25-（OH）D、DBP可參與BPD的進展過程，該研究中BPD組輕度組血清中25-（OH）D、DBP的水平明顯比中度組及重度組高，中度組血清中25-（OH）D、DBP明顯高于重度組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），多因素logistic回歸分析提示，25-（OH）D、DBP是BPD發(fā)生的重要影響因素，因此提示25-（OH）D可用于評估BPD病情的嚴重程度［32］。蔣曉樂等［33］對170名早產(chǎn)兒進行了臨床研究，發(fā)現(xiàn)觀察組（n= 85）早產(chǎn)兒血清25-（OH）D的水平顯著比對照組（n= 85）低，觀察組中早產(chǎn)兒母親血清中25-（OH）D的水平也明顯比對照組低（P＜ 0.05），并且logistic多因素回歸分析顯示，早產(chǎn)兒血清中25-（OH）D、孕母血清中25-（OH）D的水平較高是BPD發(fā)生的保護性因素（P＜ 0.05）。有研究對267例早產(chǎn)兒進行了回顧性分析發(fā)現(xiàn)，25-（OH）D是BPD發(fā)生的獨立危險因素（OR= 0.933），并且ROC曲線分析顯示，25-（OH）D預(yù)測BPD的最佳截斷值是15.7 μg∕L［34］。有研究回顧性分析133例早產(chǎn)兒臍血清中VD的水平發(fā)現(xiàn)， VD缺乏與BPD的嚴重程度有關(guān)，VD的水平高與較短的氧療時間相關(guān)［35］。有研究將112例早產(chǎn)兒隨機分為兩組，口服VD組的早產(chǎn)兒生后48 h內(nèi)開始補充VD 800 IU，持續(xù)28 d，對照組給予常規(guī)治療，不補充VD，結(jié)果顯示，補充VD組BPD的發(fā)生率明顯低于對照組（12.3%vs.29.1%），兩組早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義（P= 0.028），提示補充VD可能減少BPD的發(fā)生［36］。但是，國外有研究檢測了113例早產(chǎn)兒出生后24 h血清25-（OH）D的水平，結(jié)果顯示， 25-（OH）D缺乏組和25-（OH）D正常組早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率比較無明顯差異（P= 0.453），早產(chǎn)兒25-（OH）D的水平與 BPD的發(fā)生無關(guān)［37］。

上述研究均提示， 25-（OH）D與BPD的發(fā)生有密切的聯(lián)系，孕母在孕期補充VD對于預(yù)防早產(chǎn)兒發(fā)生BPD具有積極的作用，這也提示血清25-（OH）D水平的監(jiān)測能夠為預(yù)測早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生提供重要的參考依據(jù)［33］。

1.4 25-（OH）D與新生兒NEC

流行病學調(diào)查顯示，約90% ～ 95%的 NEC發(fā)生于出生胎齡 ＜ 36周的早產(chǎn)兒中［38］。研究發(fā)現(xiàn)， VD可參與腸道內(nèi)細胞增殖、分化及誘導(dǎo)凋亡的調(diào)控，對腸道的黏膜屏障具有保護作用［39］。因此，VD缺乏可降低結(jié)腸對細菌的清除能力，從而加強Th1細胞介導(dǎo)腸道炎癥反應(yīng)的發(fā)生［40］。

有研究對胎齡 ＜ 36周的429例早產(chǎn)兒進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，NEC組（n= 22）的早產(chǎn)兒及其母親血清中25-（OH）D的水平顯著低于非NEC組（n=407）（P＜ 0.001），兩組早產(chǎn)兒和母親血清25-（OH）D的水平均呈正相關(guān)的關(guān)系（P＜ 0.001），并且單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，母親和早產(chǎn)兒25-（OH）D水平是NEC發(fā)生的影響因素（P＜ 0.05）［6］。也有研究對145例胎齡≤32周的NEC II期或NEC III期的患兒進行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)觀察組（NEC合并膽汁淤積組，n= 56）的25-（OH）D的水平均較對照組（NEC不合并膽汁淤積組，n= 89）低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）［41］。

以上研究提示，早產(chǎn)兒25-（OH）D的水平與NEC的發(fā)生有關(guān)，但目前關(guān)于此方面的研究較少，期待未來有多中心、大樣本的高質(zhì)量臨床研究探索25-（OH）D與早產(chǎn)兒NEC的相關(guān)性，以指導(dǎo)臨床使用適宜劑量的VD預(yù)防和治療NEC。

1.5 25-（OH）D與NS

NS在早產(chǎn)兒中比較常見，早產(chǎn)兒的機體功能和免疫功能發(fā)育不成熟，免疫功能較差，一旦發(fā)生感染，病情急速進展惡化，是引起早產(chǎn)兒死亡的重要原因［42］。VD可刺激淋巴細胞、單核-巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞及上皮細胞內(nèi)的VD受體，進而誘導(dǎo)這些細胞抗菌肽編碼基因向抗菌肽和防御素轉(zhuǎn)化，增強新生兒的抗菌活性。VD的缺乏，能引起機體的免疫調(diào)節(jié)功能受損，導(dǎo)致機體容易發(fā)生感染性疾?。?3-45］。

有研究對出生胎齡 ＜ 32周的246例早產(chǎn)兒進行了回顧性病例對照研究，該研究根據(jù)是否發(fā)生院內(nèi)感染，將早產(chǎn)兒分為院內(nèi)感染組（n= 63）和對照組（n= 183），并且根據(jù)早產(chǎn)兒發(fā)生的感染類型不同，分為敗血癥亞組（n= 27）和其他感染亞組（n=36），研究發(fā)現(xiàn)，敗血癥亞組中（n= 27）的早產(chǎn)兒血清中25-（OH）D的水平顯著低于對照組（n= 183），差異具有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），并且該研究還發(fā)現(xiàn)，敗血癥亞組的早產(chǎn)兒出生時VD缺乏的發(fā)生率為70.4%，明顯高于對照組的43.2%，差異也有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），而其他感染亞組與對照組早產(chǎn)兒血清中25-（OH）D的水平、VD缺乏的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）［46］。石永言等［47］的研究對出生胎齡 ＜ 34周、出生體質(zhì)量 ＜1 500 g的159例極低出生體質(zhì)量兒進行了回顧性分析，研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型敗血癥組（n= 31）與非早發(fā)型敗血癥組（n= 128）的患兒血清中25-（OH）D的水平比較差異有統(tǒng)計學意義（P= 0.007），并且該研究分析了所有早產(chǎn)兒臍血中25-（OH）D的受試者工作特征曲線，發(fā)現(xiàn)25-（OH）D預(yù)估早發(fā)型敗血癥的截斷界值為10.06 μg∕L。

以上研究表明，低血清25-（OH）D水平與早產(chǎn)兒敗血癥的關(guān)聯(lián)密切，但目前對這兩者之間關(guān)系的研究還比較有限。目前的研究主要關(guān)注足月兒血清中25-（OH）D的水平與早發(fā)型敗血癥之間的關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)足月兒缺乏VD，會顯著增加早發(fā)型敗血癥的發(fā)生率。

2 早產(chǎn)兒VD的補充

2021年中國兒童VA、VD臨床應(yīng)用專家共識建議早產(chǎn)兒在出生后1周開始每天口服VD 800 IU，連續(xù)服用3個月后改為每天400 IU［48］。歐洲指南建議，嬰兒每日至少補充VD 400 IU，存在VD缺乏的嬰幼兒應(yīng)每日補充2 000 IU，連續(xù)服用6周可明顯改善患兒體內(nèi)VD的水平［49］。美國兒科學會建議，早產(chǎn)兒生后1周開始每日補充VD 400 IU［50］。

研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒生后補充200 ～ 400 IU∕d的VD可防止VD不足，口服800 IU∕d可能會引起不良反應(yīng)［51］。一項國外的前瞻性隊列研究對極低出生體質(zhì)量兒生后第1天開始以160 IU∕kg的劑量通過腸外營養(yǎng)的方式補充VD，在腸內(nèi)喂養(yǎng)達到總攝入量的50%或生后第15天時開始每日口服VD 400 IU，在生后第30天時檢測25-（OH）D達到了適宜水平［52］。劉億榮等［53］的研究將67例早產(chǎn)兒（胎齡 ≤ 34周）出生后完全耐受腸內(nèi)喂養(yǎng)后隨機分為2組，開始每日分別口服VD 400 IU和800 IU，結(jié)果顯示，2組早產(chǎn)兒出生時VD缺乏率及臍帶血中25-（OH）D水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。在出院時，800 IU組早產(chǎn)兒血清25-（OH）D的水平明顯高于400 IU組早產(chǎn)兒，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但是800IU組早產(chǎn)兒出院時發(fā)生VD缺乏或不足的概率為28.6%，提示每日口服VD 800 IU仍不能將所有早產(chǎn)兒血清25-（OH）D的水平提升到正常范圍，提示對于基礎(chǔ)25-（OH）D水平較低者，可適當加量，并監(jiān)測早產(chǎn)兒25-（OH）D的水平。一項國外研究將109例胎齡在24 ～ 32周的早產(chǎn)兒隨機接受500 IU VD的標準治療（n= 55）或監(jiān)測治療（n=54），并檢測了早產(chǎn)兒在出生時、生后4周、矯正胎齡35周、矯正胎齡40周和矯正胎齡52周時25-（OH）D的水平，結(jié)果顯示，在矯正胎齡52周時，標準治療組早產(chǎn)兒25（OH）D的水平高于監(jiān)測治療組（P=0.03），監(jiān)測治療組中VD水平在安全范圍內(nèi)的百分比明顯較高（P= 0.017），在25-（OH）D監(jiān)測下對早產(chǎn)兒補充高劑量VD，可以防止VD的過量服用和腎臟疾病的發(fā)生［54］。Aristizabal等［55］的研究將73例早產(chǎn)兒隨機分為3組，安慰劑組給予腸內(nèi)及腸外營養(yǎng)，不額外補充VD，200 IU組每日補充VD 200 IU，800 IU組每日補充VD 800 IU，并檢測早產(chǎn)兒生后第28天時血清25-（OH）D的水平，結(jié)果顯示， 800 IU組可以明顯減少VD缺乏的發(fā)生（P＜ 0.001）。國外一項前瞻性研究納入了63例早產(chǎn)兒，體質(zhì)量 ＜ 2 kg的早產(chǎn)兒在出生后2 ～ 6周內(nèi)每日補充VD 600 IU，而體質(zhì)量 ＞2 kg的早產(chǎn)兒每日常規(guī)補充VD 400 IU。檢測早產(chǎn)兒出生后24 h及出院前血清25-（OH）D水平，結(jié)果顯示，對于體質(zhì)量 ＜2 kg的早產(chǎn)兒，給予VD（600 IU∕d）的補充可有效提高血清25-（OH）D水平，對于體質(zhì)量 ＞2 kg的早產(chǎn)兒，400 IU維生素D補充方案不足以提供最佳VD攝入量，但可以達到足夠的血清25-（OH）D水平［56］。目前關(guān)于早產(chǎn)兒VD補充的推薦劑量，國內(nèi)外研究有所不同，可以根據(jù)25-（OH）D水平的不同，個體化補充VD，并動態(tài)監(jiān)測25-（OH）D的水平。

目前的研究發(fā)現(xiàn)有多種早產(chǎn)兒疾病與VD的缺乏有關(guān)，25-（OH）D對于預(yù)測早產(chǎn)兒疾病的嚴重程度起著至關(guān)重要的作用，動態(tài)監(jiān)測25-（OH）D可以很好地評估患兒體內(nèi)VD的水平以幫助患兒的生長發(fā)育，目前尚無統(tǒng)一共識指導(dǎo)臨床醫(yī)生補充VD的類型及劑量。因此，期待未來有更多25-（OH）D與早產(chǎn)兒疾病的相關(guān)臨床研究，探索出補充VD的最佳時間及劑量，為預(yù)防和治療疾病提供參考，避免患兒出現(xiàn)嚴重的不良結(jié)局。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突