強離子間隙對急性腎損傷危重患者預(yù)后的預(yù)測價值

楊珍珍 葉莉莉 陸建紅 范德墉

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是以機體腎功能急劇惡化，表現(xiàn)為血肌酐濃度增加或者尿量減少為特征的臨床綜合征。ICU 中AKI 發(fā)病率高達50%～60%，死亡率超過50%[1]。盡管目前的醫(yī)療水平及腎臟替代治療技術(shù)使這一狀況得到顯著改善，但AKI 患者的總體存活率仍偏低，部分存活患者最終進展至尿毒癥狀態(tài)，需血液透析治療維持生命，給家庭和社會帶來沉重負擔(dān)[2]。目前對AKI 危重患者仍缺乏有效的預(yù)后評估指標，以便早期識別不良預(yù)后的高危人群，從而調(diào)整治療方案以避免腎功能進一步惡化。強離子間隙（strong ion gap，SIG）是指血漿中所有可測量的強陽離子與強陰離子的差值，它是體現(xiàn)人體內(nèi)酸堿平衡水平的新型指標，在危重患者的病情評估和預(yù)后判斷中有一定的價值[3-4]。代謝性酸中毒是AKI 危重患者最常見的并發(fā)癥之一[5]。目前有關(guān)SIG 對AKI危重患者病情預(yù)后的評估價值較少報道。因此，本研究通過分析AKI 危重患者SIG 水平，探討SIG 水平對AKI 危重患者短期和長期預(yù)后的預(yù)測價值。

1 對象和方法

1.1 對象 本研究為回顧性隊列研究，通過美國重癥監(jiān)護醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫（Multiparameter Intelligent Monitoring in Intensive Care Ⅳdatabase，MIMIC-Ⅳ）（V 2.0）獲取2008 年至2019 年ICU 中成年AKI 患者9 118 例的數(shù)據(jù)，所有患者年齡（65.01±16.42）歲；男5 266 例，女3 852 例。納入標準：（1）符合腎臟疾?。焊纳迫蚰I臟病預(yù)后組織診斷標準確診為AKI[6]，且入ICU 前7 天內(nèi)診斷；（2）年齡≥18 周歲；（3）首次在ICU 住院。排除標準：（1）住院時間＜24 h；（2）入ICU 24 h 內(nèi)死亡；（3）SIG 值等關(guān)鍵數(shù)值缺失。MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫經(jīng)貝斯以色列迪康醫(yī)療中心和麻省理工學(xué)院附屬機構(gòu)審查委員會批準，由具有資質(zhì)的人員提取研究數(shù)據(jù)（第3 作者，編號：42303155）。

1.2 數(shù)據(jù)提取 數(shù)據(jù)提取人員采用PostgreSQL 10.13軟件從MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫中獲取檢索數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、序貫器官衰竭評估（sequential organ failure score，SOFA）評分、查爾森合并指數(shù)、陰離子間隙（anion gap，AG）、白蛋白、血磷、SIG、WBC、Hb、紅細胞分布寬度、PLT、肌酐、尿素氮、PT、PaO2、血總鈣、隨機血糖、血鎂、去甲腎上腺素、機械通氣、連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）、合并癥（包括高血壓、房顫、肝硬化、急性胰腺炎、心肌梗死、心臟驟停、呼吸機相關(guān)性肺炎、膿毒癥）、ICU 住院時間、總住院時間、30 和90 d 全因死亡率（以入ICU 為起始點）。根據(jù)之前的研究標準[7]，SIG 計算公式為：SIG= Na++K+-Cl--HCO3--0.1×白蛋白（g/L）×（1.2×pH-6.15）-0.1×PO4-（mg/L）×（0.097×pH-0.13）；PO4-（mg/L）=血磷（mmol/L）/0.032 3。

1.3 分組與結(jié)局指標 根據(jù)AKI 危重患者90 d 預(yù)后情況，將患者分為存活組和死亡組；按照最佳截斷值[限制性立方樣條（restricted cubic spline，RCS）確定SIG截斷值為4.87 mmol/L]將SIG 分為高SIG 組和低SIG 組。研究結(jié)局指標是AKI危重患者30和90 d全因死亡率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Stata 14.0 和R 4.2.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中P＜0.01 的因素納入多因素Cox 回歸分析。采用RCS分析SIG 與AKI 危重患者90 d 全因死亡風(fēng)險間的關(guān)系，并確定最佳截斷值。應(yīng)用Kaplan-Meier 法繪制患者ICU 住院期間累積生存率的生存曲線，并使用logrank 檢驗進行比較。采用多因素Cox 回歸模型分析SIG 與AKI 患者30、90 d 全因死亡率的關(guān)系。為了評估研究結(jié)果的穩(wěn)健性，本研究探討了不同亞組（包括性別、年齡、高血壓、SOFA 評分、房顫、肝硬化、急性胰腺炎、急性心肌梗死、心臟驟停、膿毒癥、CRRT、機械通氣、去甲腎上腺素）之間SIG 水平與90 d 全因死亡率的關(guān)系。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征比較 根據(jù)AKI 危重患者90 d預(yù)后情況分為存活組6 058 例和死亡組3 060 例，90 d全因死亡率為33.56%（3 060/9 118）。兩組患者性別、年齡、SOFA 評分、查爾森合并指數(shù)、AG、白蛋白、血磷、SIG、WBC、Hb、紅細胞分布寬度、PLT、肌酐、尿素氮、PT、PaO2、血總鈣、血鎂、去甲腎上腺素、機械通氣、CRRT、合并高血壓、房顫、肝硬化、急性胰腺炎、心肌梗死、心臟驟停、膿毒癥比例、總住院時間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床特征比較

2.2 AKI 危重患者SIG 水平與90 d 全因死亡風(fēng)險的關(guān)系 RCS 分析顯示，AKI 危重患者SIG 水平與90 d 全因死亡風(fēng)險呈非線性趨勢關(guān)系（χ2=11.360，P=0.010）。即隨著指標的升高，AKI 危重患者全因死亡風(fēng)險隨之升高，且上升幅度逐漸增加。當(dāng)SIG 為4.87 mmol/L 時，其HR=1.002（95%CI：1.001～1.003），見 圖1。以SIG=4.87 mmol/L 為截斷值，將所有患者分為低SIG 組（＜4.87 mmol/L）4 592 例和高SIG 組（≥4.87mmol/L）4 526例。低SIG 組和高SIG 組患者30 和90 d 全因死亡率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01），見表2。

圖1 AKI 危重患者SIG 水平與90 d 全因死亡風(fēng)險的關(guān)系

表2 低SIG組和高SIG組患者30和90 d全因死亡率比較

2.3 Kaplan-Meier 生存曲線分析結(jié)果 與低SIG 組比較，高SIG 組患者30 和90 d 累積生存率均較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=243.320、244.230，均P＜0.001），見圖2。

圖2 低SIG 組和高SIG 組患者30 和90 d 累積生存率的Kaplan-Meier 生存曲線

2.4 AKI 危重患者SIG 水平與30 和90 d 全因死亡率的多因素Cox 回歸分析結(jié)果 多因素Cox 回歸分析顯示，模型一中，高SIG 水平（≥4.87 mmol/L）是AKI 危重患者30 和90 d 全因死亡率的獨立危險因素[HR=1.897（95%CI：1.747～2.060）和HR=1.763（95%CI：1.640～1.896）]；在調(diào)整相關(guān)混雜因素后（模型二和三），高SIG 水平（≥4.87 mmol/L）仍是AKI 危重患者30 和90 d 全因死亡率的獨立危險因素[HR=1.362（95%CI：1.246～1.489）、HR=1.300（95%CI：1.202～1.407）和HR=1.330（95%CI：1.217～1.455）、HR=1.274（95%CI：1.177～1.378）]，見表3。

表3 AKI危重患者SIG水平與30和90 d全因死亡率的多因素Cox回歸分析結(jié)果

2.5 不同亞組患者SIG 水平與90 d 全因死亡率的關(guān)系 亞組分析顯示年齡、合并高血壓患者SIG 水平與90 d 全因死亡率有交互作用（P=0.041、0.037）。對于老年患者（≥65 歲），90 d 全因死亡率隨著SIG 水平增高而升高，與低SIG 組比較，高SIG 組患者的HR=1.245（95%CI：1.127～1.375）。對于合并高血壓患者，90 d 全因死亡率隨著SIG 水平增高而升高，與低SIG 組比較，高SIG 組患者的HR=1.154（95%CI：1.019～1.307）。在其他亞組中未觀察到交互作用（均P＞0.05），見圖3。

圖3 不同亞組患者SIG 水平與90 d 全因死亡率的關(guān)系

3 討論

AKI 是一種常見的臨床綜合征，在許多因素的影響下，包括人口老齡化、腎毒性藥物的使用增加、侵入性手術(shù)等，其發(fā)病率在逐漸增高，與患者的死亡率增加、住院時間延長和慢性腎臟病風(fēng)險增加相關(guān)[8]。本研究發(fā)現(xiàn)AKI 危重患者90 d 全因死亡率為33.56%，說明這部分患者的死亡率極高，預(yù)后差。因此，尋找早期有效的評估指標來預(yù)測AKI 危重患者的預(yù)后，以便及時干預(yù)調(diào)整治療方案顯得尤為重要。

代謝性酸中毒是一種血液酸堿平衡紊亂，在ICU患者中極其常見。酸堿失調(diào)的傳統(tǒng)計算方法是基于Henderson-Hasselbalch 方程，然后結(jié)合AG 和臨床評估來定義特定代謝或呼吸酸堿的存在狀態(tài)[9]。AG 升高通常是由于有機酸產(chǎn)生過多或陰離子排泄減少，但其因未考慮低白蛋白血癥的影響、磷血癥的紊亂以及使用不當(dāng)時無法測量的陰離子的存在和影響，干擾了臨床醫(yī)生的判讀[10]。而在實際工作中，危重患者常常伴有高磷酸鹽、低白蛋白血癥等情況[11-12]，正如本研究發(fā)現(xiàn)AKI 危重患者死亡組AG、血磷水平明顯高于存活組，同時死亡組患者白蛋白水平明顯低于存活組，這時AG 水平可能不能精準評估這部分患者的預(yù)后。Stewart-Figge 酸堿化學(xué)方法是一種采用物理化學(xué)原理方程式來計算量化酸堿紊亂的方法，在預(yù)測危重患者死亡率方面優(yōu)于其他酸堿度狀態(tài)指標[13-14]。SIG 是運用這種方法學(xué)的方程式通過血氣和電解質(zhì)計算得到的數(shù)值，是指血漿中所有可測量的強陽離子與強陰離子的差值。SIG 不受白蛋白、血磷酸鹽水平及部分藥物的影響，也不受呼吸性酸堿平衡的影響。與傳統(tǒng)判斷酸堿紊亂的方法相比，SIG 可能是危重患者代謝性酸中毒的更準確預(yù)測指標。

一些對危重患者的研究中，有關(guān)SIG 預(yù)測疾病預(yù)后的能力仍存在一定的爭議。一項對170 例心臟驟?；颊叩那罢靶耘R床研究發(fā)現(xiàn)，SIG 預(yù)測心臟驟?；颊咝姆螐?fù)蘇后自主循環(huán)恢復(fù)的能力有限（AUC=0.57，95%CI：0.431～0.697）[15]。然而，楊江江等[16]納入571例成人急性心肌梗死患者的研究發(fā)現(xiàn)高SIG 水平（＞5.666 mmol/L）是急性心肌梗死患者28 和90 d 全因死亡率的獨立危險因素。Shen 等[17]收集了186 例急性胰腺炎的患者，發(fā)現(xiàn)重度胰腺炎患者SIG 水平顯著高于輕度或中度胰腺炎患者，SIG 水平升高是嚴重急性胰腺炎早期的常見現(xiàn)象，它與不良結(jié)果獨立相關(guān)，是后續(xù)胰腺炎嚴重程度和死亡率的準確預(yù)測因子。此外，SIG 作為人體內(nèi)酸堿平衡水平的新型指標在擴張型心肌病、膿毒癥、中毒、創(chuàng)傷患者的不良預(yù)后相關(guān)研究中曾有報道[3-4，18-19]。目前，關(guān)于AKI 危重患者中SIG 預(yù)測價值的研究少見報道。國內(nèi)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)隨著急性胰腺炎病情的加重，血肌酐水平明顯升高，SIG 也出現(xiàn)異常，SIG 與急性胰腺炎引起的AKI 明確相關(guān)[7]。另一項研究在分析332 例膿毒癥患者資料時發(fā)現(xiàn)，膿毒癥AKI 患者SIG 水平明顯高于非AKI 患者，SIG 水平可評估膿毒癥AKI 患者的嚴重程度[20]。但是，上述研究并未探索SIG 能否預(yù)測AKI 危重患者的預(yù)后。故本研究以此為出發(fā)點通過對MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫大數(shù)據(jù)的分析探討SIG 水平能否預(yù)測AKI 危重患者的短期及長期全因死亡率。

本研究發(fā)現(xiàn)高SIG 組患者30 和90 d 全因死亡率均高于低SIG 組。RCS 顯示SIG 水平與AKI 患者90 d 全因死亡風(fēng)險整體呈非線性趨勢關(guān)系，隨著指標的升高，AKI 危重患者全因死亡風(fēng)險隨之升高，且上升幅度逐漸增加，表明SIG 水平與AKI 危重患者的嚴重程度相關(guān)。與低SIG 組比較，高SIG 組患者30 和90 d 累積生存率均較低。多因素Cox 回歸分析顯示高SIG 水平（≥4.87 mmol/L）是AKI 危重患者30 和90 d 全因死亡率的獨立危險因素，說明SIG 可預(yù)測AKI 患者的短期和長期死亡率。此外，亞組分析顯示，除了在年齡、合并高血壓亞組中SIG 水平與90 d 全因死亡率有交互作用外，其他亞組之間差異不明顯（交互作用P＞0.05），表明大多數(shù)亞組分層因素對本研究結(jié)果沒有影響，說明本研究結(jié)果穩(wěn)定。AKI 常常因血流動力學(xué)紊亂，腎組織缺血缺氧低灌注，炎癥反應(yīng)激活，促使腎臟的維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)功能受損，引起酸堿平衡紊亂[21]；而且酸中毒會減少腎血流量并增加炎癥介質(zhì)的釋放，進一步促使AKI 的發(fā)生、發(fā)展[22]，這可能是AKI 患者SIG 水平升高的主要原因。目前，兩者具體的相關(guān)機制尚未明確，在后續(xù)的研究中將進一步探討。

綜上所述，高SIG 水平（≥4.87 mmol/L）是AKI 危重患者全因死亡率的獨立危險因素。SIG 作為一種新型的酸堿平衡紊亂指標，對AKI 危重患者的預(yù)后有一定的預(yù)測價值，有助于臨床醫(yī)生早期識別預(yù)后不良人群。