驗血查阿爾茨海默病靠譜嗎？

牛荷

圖/視覺中國

去醫(yī)院抽不足5微升的血，就有可能提前篩查出是否患阿爾茨海默病。日前，香港科技大學（以下簡稱“港科大”）官網(wǎng)發(fā)布消息稱，該校校長、晨興生命科學教授兼香港神經(jīng)退行性疾病中心主任葉玉如的研究團隊，開發(fā)出一項血液測試，可在早期檢測阿爾茨海默病和輕度認知障礙，準確率分別超過96％和87％。

阿爾茨海默病是癡呆癥的主要類型。目前，腦脊液檢測和結合蛋白示蹤劑的PET-CT，是診斷阿爾茨海默病的金標準，前者通過腰椎穿刺，從脊椎骨間隙抽取一定量腦脊液；后者向體內(nèi)注入帶有放射性的蛋白示蹤劑，通過影像學手段檢測致病蛋白。多名受訪者告訴《中國新聞周刊》，這兩種檢測辦法因侵入性和價格昂貴，臨床應用并不多。

相比之下，血液檢測更方便快捷，也成為近年來阿爾茨海默病診斷研究領域的熱點。今年以來，除了港科大的研究，還有國內(nèi)外多項相關研究發(fā)布。悉尼新南威爾士大學神經(jīng)精神病學教授、澳大利亞癡呆癥網(wǎng)絡聯(lián)合主任裴明德·薩奇德夫告訴《中國新聞周刊》，整體而言，早期阿爾茨海默病的血液檢測目前還處于研究階段，近期的研究還需進一步地重復，以獲得更多信息。

血檢成新趨勢

港科大的最新研究中，通過分析血漿樣本中21種蛋白生物標志物（以下簡稱“標志物”）的水平，便能實現(xiàn)早期阿爾茨海默病的檢測。葉玉如表示，該檢測方法簡單、高效且侵入性低，可用于篩選合適患者進入臨床試驗和藥物治療，以及監(jiān)測病情進展和藥物反應。

“這項研究是2021年研究基礎上的延伸?！备劭拼蟛┦亢笱芯繂T江源冰接受《中國新聞周刊》采訪時談到。江源冰是葉玉如團隊的一員，也是港科大這項最新研究的第一作者。該研究連續(xù)招募了三組人群，共納入1000余名香港參與者和217名西班牙參與者。第一組1000名香港受試者，被診斷為阿爾茨海默病和輕度認知障礙的依據(jù)，是臨床癥狀判斷及磁共振成像。另兩組受試者有明確病理依據(jù)，分別接受了PET-CT和腦脊液檢測。

2021年，葉玉如團隊發(fā)表在國際權威期刊上的一項研究，收集了香港阿爾茨海默病患者的血漿樣本，檢測了超過1000種蛋白質的水平變化情況。最終，研究團隊從429種與阿爾茨海默病相關的血漿蛋白中，識別出19種具有該病特征的標志物組群，繼而設計出一套評分系統(tǒng)，可將阿爾茨海默病患者從健康人群中區(qū)分出來，準確率超過96％。該系統(tǒng)也能辨別阿爾茨海默病早、中和晚期三個階段，可用作監(jiān)測患者的病情發(fā)展。

江源冰表示，通過2021年的研究，團隊從理論上提出一種血液檢測技術的原型。今年的這項研究，通過選取并整合此前研究中發(fā)現(xiàn)的21種關鍵標志物，開發(fā)出現(xiàn)在的血液診斷技術，用于實際檢測。這21種標志物，除了此前研究中的19種標志物，還包括一些其他標志物。與2021年不同的是，本次研究通過納入香港招募的國內(nèi)人群和歐洲人群，證實該項血液檢測技術，可用于不同國家的人群。

在阿爾茨海默病血液檢測的研究領域，江源冰所在的團隊已持續(xù)跟進七八年。江源冰表示，最初，血液檢測并不被大家認可。團隊開始決定做這方面研究時，周圍很多人包括部分團隊成員都對此持質疑態(tài)度。“阿爾茨海默病是大腦相關的疾病，當時關于這塊的研究非常少。研究小組最初收集患者血液樣本時，不理解的人認為是在浪費時間?！彼f。

阿爾茨海默病的具體病因尚不完全明確，該疾病患者大腦的主要病理生理變化，包括腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白過度磷酸化引起的神經(jīng)纖維纏結，導致神經(jīng)元及其連接丟失等。北京大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師孫永安告訴《中國新聞周刊》，“目前國際上公認的血液檢測阿爾茨海默病的標志物，包括Aβ42/40、p-tau181、p-tau217等。此外，膠質纖維酸性蛋白（英文縮寫GFAP）對疾病診斷也很有幫助”。

2018年1月，日本國家老年醫(yī)學中心的研究人員在《自然》發(fā)表的研究，率先扭轉了質疑。該研究團隊開發(fā)一種新型血液檢測方法，通過外周血樣本（除骨髓之外的血液）預測阿爾茨海默病，該技術的準確率超過90％。該研究還展示，標志物在預測個體大腦中β-淀粉樣蛋白沉積水平方面有潛在臨床應用價值?！斑@項研究屬于里程碑式的存在，當時在學界引發(fā)很大爭議。很多人不相信，血液檢測可以作為一項輔助診斷的辦法。后來國內(nèi)外在這一領域均取得了一些成果后，大家才開始逐漸認可這種方法?！苯幢硎?。

今年以來，阿爾茨海默病血液檢測領域的新動態(tài)不斷。1月22日，瑞典哥德堡大學發(fā)表于《美國醫(yī)學會神經(jīng)學雜志》的一項研究中，研究人員研發(fā)出一種基于p-tau217蛋白的血液測試。該研究對來自美國、加拿大和西班牙的三項不同試驗數(shù)據(jù)進行了分析，涉及786人，包括患有或不患有認知障礙的人。三項試驗中，患者均接受了腰椎穿刺或淀粉樣蛋白PET掃描。結果發(fā)現(xiàn)，這種血液檢測能夠“高度準確”識別出相關異常狀態(tài)，與腦脊液檢查的準確性相當。

2月12日發(fā)表于《自然·衰老》上的一項研究中，復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師郁金泰團隊，通過對五萬多名患者血液數(shù)據(jù)中1460多種血漿蛋白質數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn)GFAP等三種標志物水平的升高，與阿爾茨海默病有關。在癥狀出現(xiàn)前十多年，患癡呆癥參與者血液中的這些蛋白質水平超出了正常范圍。其中，GFAP水平較高的人，未來患癡呆的幾率是GFAP水平較低者的2.32倍。郁金泰告訴《中國新聞周刊》，去年其所在團隊發(fā)表的一項研究，受試者為阿爾茨海默病患者，確診方式為腦脊液檢測和PET掃描。基于團隊研發(fā)的GFAP標志物的血液檢測，受試者診斷阿爾茨海默病的準確度為97％，診斷早期無癥狀阿爾茨海默病的準確度為89％。

薩奇德夫向《中國新聞周刊》表示，阿爾茨海默病血液檢測技術的發(fā)展令人興奮不已。他表示，p-tau217是血液中最有希望的標記物之一。GFAP雖然不是阿爾茨海默病特異性的標志物，但也是很好的腦變性標志物，有助于支持任何原因引起的癡呆的臨床診斷。郁金泰分析說，阿爾茨海默病早期起病隱匿，以往患者確診時，通常已處于中晚期，這類血液檢測在早期阿爾茨海默病的診斷方面有重要意義。

孫永安表示，對阿爾茨海默病患者來說，早診斷的目的是早干預。越早發(fā)現(xiàn)病情并進行科學預防和治療，患者病程延緩得越明顯，獲益就越大。晚期患者大腦的神經(jīng)細胞已經(jīng)死亡很多，大腦的神經(jīng)元數(shù)量有限且不可再生，治療效果就大打折扣。現(xiàn)有阿爾茨海默病藥物的臨床研究，納入臨床試驗的受試者基本都是早期阿爾茨海默病患者和輕度認知障礙患者。阿爾茨海默病防治協(xié)會會長王軍曾在2021年9月提到，開展早期評估，早發(fā)現(xiàn)、早干預，可以減少 30％ 的老年癡呆病發(fā)病，延緩發(fā)病5年，降低發(fā)病率50％。

去年7月，在2023年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議上，新版阿爾茨海默病診斷標準修訂草案被公布，該草案將血漿生物標志物納入生物標志物分類、疾病診斷和分期等條目。

血液檢測無法100％排除阿爾茨海默病?！鞍柎暮Ｄ⊙簷z測，核心是為了輔助醫(yī)生的臨床診斷，替代臨床上部分PET掃描或腦脊液檢測的需求。團隊未來會開發(fā)適用于大規(guī)模人群篩查的血液檢測技術。”江源冰表示，阿爾茨海默病患者的病變不只涉及神經(jīng)系統(tǒng)，基于21種標志物的血液檢測，可同時評估涉及神經(jīng)退行性變化、血管功能和代謝活動等引起的標志物變化，這有助于區(qū)分不同致病原因的患者，未來治療時可以更有針對性。

尚缺乏規(guī)范化流程

2022年9月，國家衛(wèi)健委老齡司司長王海東介紹，國內(nèi)60歲及以上老年人中約有1500萬癡呆患者，其中1000萬是阿爾茨海默病患者。孫永安表示，因為國內(nèi)現(xiàn)在老齡化問題的加劇，血液檢測阿爾茨海默病的市場前景廣闊。

據(jù)報道，去年7月，葉玉如團隊研發(fā)的這項血液檢測技術已進入香港市場，每次檢測價格約7000元。團隊建議，有阿爾茨海默病家族病史或超過50歲且感到記憶力衰退的人群，可使用該項檢測。該研究團隊已將該技術使用授權于一家初創(chuàng)公司，并與香港多家私立醫(yī)院的醫(yī)生合作，為公眾提供血液檢測服務。“現(xiàn)在也在嘗試向內(nèi)地推進。”江源冰表示。

淀粉樣蛋白沉積的3d示意圖。

“每個實驗室有著不同的血液檢測辦法，最終哪種效果好，還是市場說了算?！庇艚鹛┍硎?，阿爾茨海默病血液樣本和相關技術都已經(jīng)有了，標志物也很明確，現(xiàn)在只要有相關政策和資本愿意推動，很快可以推向市場。郁金泰表示，該團隊研究人員正與一些公司進行商業(yè)化洽談，預計基于GFAP的血液檢測技術將于半年后應用到臨床檢測。郁金泰稱，國內(nèi)已有體檢醫(yī)療機構和其團隊聯(lián)絡，討論將相關檢測加入體檢項目。

在國外，阿爾茨海默病血液檢測進展更快一些。2019年10月，美國圣路易斯華盛頓大學醫(yī)學院的癡呆癥專家蘇珊·辛德勒和她的同事發(fā)表在《神經(jīng)病學》雜志上的一項研究，發(fā)現(xiàn)淀粉樣斑塊可以通過血液測試來發(fā)現(xiàn)，引發(fā)業(yè)內(nèi)關注。辛德勒告訴《中國新聞周刊》，這項測試已在美國實現(xiàn)商業(yè)化應用，以識別那些認知正常，但大腦有阿爾茨海默病變的風險人群。據(jù)美國全國公共廣播電臺1月報道，如今，辛德勒所在實驗室可以提供超過10種阿爾茨海默病的血液檢測。“臨床實踐中，使用高度準確的血液測試是非常重要的?！毙恋吕毡硎?，目前美國可用的阿爾茨海默病血液檢測的準確度參差不齊，準確率從70％左右至95％不等。

國內(nèi)一名三甲醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的主任醫(yī)師告訴《中國新聞周刊》，據(jù)他了解，在阿爾茨海默病的診斷領域，國內(nèi)十多年前就已有企業(yè)的相應血液檢測產(chǎn)品推向臨床，但實際效果并不理想，臨床實踐中，這類產(chǎn)品的準確率并不高。孫永安表示，中國內(nèi)地只有少數(shù)醫(yī)院有小范圍的阿爾茨海默病血液檢測的臨床應用。郁金泰說，國內(nèi)實驗室檢測過程缺乏統(tǒng)一規(guī)范化的操作流程。各個實驗室根據(jù)不同標志物會產(chǎn)出不同結果。

孫永安表示，不同實驗室對同一阿爾茨海默病的血液檢測結果差異很大，這些差異的產(chǎn)生取決于血液的取樣量、樣本保存方式及冷凍時間等多種細節(jié)因素。以Aβ42/40標志物為例，有些試管對這種標志物有吸附性?！氨緛硌褐蠥β42/40含量就低，試管稍微吸附一點，檢測結果差異就很大。血液樣本裝入試管后，還要經(jīng)歷分裝和冷凍等環(huán)節(jié)，分裝的試管材料差異及冷凍時間差異，也會導致結果不一樣。”他說。

在郁金泰看來，外周血檢測是否能成為阿爾茨海默病診斷的金標準，還需要看這項檢測是否能有一套標準化流程，而不是換一個操作方式，結果就變了。“血液容易降解和貼附外物，受外界環(huán)境影響較大?！彼f。

除了缺乏統(tǒng)一標準，薩奇德夫分析說，現(xiàn)有相關研究中的阿爾茨海默病患者健康方面的數(shù)據(jù)并不清楚，患者腎功能、肝功能、用藥情況等都會影響測量結果；阿爾茨海默病進展到哪一階段，才會出現(xiàn)血液檢測的異常還不清楚；被很早挑選出來的患者，疾病是否就一定會進展也不確定。他認為，即使阿爾茨海默病血液檢測準確性很高，如果大規(guī)模推出該辦法，也會獲得大量假陽性，會產(chǎn)生過度檢測的問題。未來，隨著治療阿爾茨海默病的藥物變得越來越普遍，這些測試將在篩查個體方面發(fā)揮作用。

現(xiàn)實中，人們主動篩查的意識并不高。2022年9月發(fā)布的《中國阿爾茨海默病知曉與需求現(xiàn)狀調查報告》顯示，國內(nèi)阿爾茨海默病的人群總知曉率超過九成，但主動就診愿望僅一成多。郁金泰表示，其所在醫(yī)院目前是全國阿爾茨海默病早診率較高的醫(yī)院，據(jù)他估計，目前他所在醫(yī)院的阿爾茨海默病早診率不超過10％。

孫永安表示，他所在醫(yī)院，已嘗試通過血液檢測篩查阿爾茨海默病，用于科研領域。去年，他所在科室配置了一臺全自動血液檢測設備，可以同時對十幾種標記物進行檢測，但穩(wěn)定性方面，還在摸索和調試。在孫永安看來，未來血液檢測的標準是否能統(tǒng)一，取決于能否在眾多標記物中發(fā)現(xiàn)很穩(wěn)定、結果可重復性很高、檢測成本低的一兩種標記物。

在江源冰看來，阿爾茨海默病血液檢測現(xiàn)在是“百花齊放”，各研究團隊提出的方式最終應該會逐步統(tǒng)一。這一方式在臨床上使用還面臨挑戰(zhàn)，比如如何與現(xiàn)有診斷方式整合或替換?！拔磥韮扇陜?nèi)，我相信血液檢測會在臨床小規(guī)模適用，在有比較好的臨床效果前提下，才會被逐漸鋪開。小規(guī)模適用至大規(guī)模鋪開的過程中，需要更多來自各方的驗證和優(yōu)化，以更好滿足臨床實際需求。”他說。

去年8月，美國獨立醫(yī)學實驗室巨頭奎斯特推出第一個直面消費者的血液檢測產(chǎn)品，以檢測β淀粉樣蛋白的異常值。該檢測產(chǎn)品價值399美元，約合2900元人民幣，美國18歲以上的成年人可在線上自行購買。薩奇德夫認為，阿爾茨海默病血液檢測只能由癡呆癥專家在專科醫(yī)院使用，而不是直接提供給消費者?！安唤ㄗh在家庭和社區(qū)環(huán)境中使用這種檢測產(chǎn)品，會導致不必要的焦慮?！彼f。