芪甲軟肝丸治療肝硬化代償期療效研究

王子宜,許明巖,王麗媛,孔慶輝

(山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬威海市中醫(yī)院肝病科,山東 威海 264200)

肝硬化是各種慢性肝病發(fā)生發(fā)展的結(jié)果,基本病理特征是肝彌漫性纖維化、假小葉形成和再生結(jié)節(jié)的形成[1],其病理階段為肝內(nèi)外血管增殖、肝臟細胞變性[2]。肝硬化臨床主要表現(xiàn)為門脈高壓和不同程度的肝功能不全等,并伴隨其他多系統(tǒng)受累。肝硬化形成的主要因素有病毒感染、飲酒、自身免疫性肝病等[3]。我國約60%～80%的肝硬化由病毒性肝病引起,其中乙型肝炎病毒感染占大多數(shù),約50%的慢性乙肝患者死于終末期肝病[4]。在肝硬化代償期,肝功能損傷程度相對較輕,肝臟尚能發(fā)揮代償功能,可維持機體的生理需要,沒有特異性癥狀和體征,因此不易發(fā)現(xiàn),當(dāng)出現(xiàn)明顯臨床癥狀如肝腹水、肝性腦病等時已達到中晚期,此時疾病惡化程度較高并已經(jīng)失代償,所以常常錯失最佳治療時機[5-6]。

目前西醫(yī)治療肝硬化存在瓶頸,臨床實踐發(fā)現(xiàn),中醫(yī)治療本病有著良好效果。肝硬化大致屬中醫(yī)學(xué)“癥瘕、積聚、鼓脹、虛勞”之范疇,芪甲軟肝丸為我院肝膽病科協(xié)定處方,具有益氣健脾、活血軟堅之功。本研究在監(jiān)測傳統(tǒng)影像、生化學(xué)指標(biāo)基礎(chǔ)上,依托Fibroscan彈性值高準(zhǔn)確度、高敏感性等技術(shù)優(yōu)勢,旨在觀察芪甲軟肝丸治療肝硬化代償期的臨床療效和安全性,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2020年9月至2023年9月共選擇符合肝硬化代償期診斷的患者100例,病例均來自威海市中醫(yī)院肝膽病科門診及住院患者,按隨機數(shù)字表法分為觀察組50例、對照組50例。觀察組男26例,女24例;年齡33～60歲,平均(44.26±13.54)歲;病程4～19年;病原學(xué)HBV-DNA>103copies/ml者32例,HCV-RNA>103copies/ml者6例,酒精性肝硬化12例。對照組男37例,女13例;年齡34～65歲,平均(43.30±14.62)歲;病程5～17年;病原學(xué)HBV-DNA>103copies/ml者36例,HCV-RNA>103copies/ml者6例,酒精性肝硬化8例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》原則,臨床方案不違反倫理原則,且全部入組患者對方案均知情理解。診斷標(biāo)準(zhǔn):符合《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》[7]中的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證型辨證標(biāo)準(zhǔn):具備主癥2項加次癥l項,可診斷為氣虛血瘀證。主癥:①乏力;②納差;③兩脅隱痛;④脘腹脹滿。次癥:①便溏;②腰膝酸軟;③觸及痞塊;④面色黧黑或晦暗;⑤頭、項、前胸赤縷紅絲;⑥舌質(zhì)淡暗,苔白或少苔;⑦脈沉細。病例納入標(biāo)準(zhǔn):符合上述中西醫(yī)肝硬化代償期診斷標(biāo)準(zhǔn);入組前1個月未接受過抗纖維化、抗肝硬化等治療;年齡16～65歲,愿意接受本研究且臨床依從性較好;均已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):Child-Push B級和C級,并有嚴(yán)重并發(fā)癥如肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、上消化道出血、肝癌(彩超、CT、AFP予以確診)、肝肺綜合征、DIC等;正在接受其他保肝治療者;服用其他治療肝硬化藥物者;妊娠或哺乳期婦女及對本治療不耐受者;過敏體質(zhì)者;未能按規(guī)定用藥者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組:均給予常規(guī)治療,包括常規(guī)營養(yǎng)、一般支持及對癥治療?？诜步j(luò)化纖丸(國藥準(zhǔn)字Z20010098,規(guī)格:6 g/袋),6 g/次,2次/d。連續(xù)用藥3個月。

1.2.2 觀察組:在給予常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用芪甲軟肝丸。芪甲軟肝丸組成:黃芪20 g,醋鱉甲、雞內(nèi)金、白術(shù)、茯苓、蛤殼、瓦楞子、水紅花子、白芍各15 g,柴胡12 g,莪術(shù)、郁金各10 g,三七粉5 g,生甘草3 g。上述中藥飲片由醫(yī)院制劑室代加工成濃縮丸:黃芪、白術(shù)、茯苓、三七粉、莪術(shù)、水紅花子、白芍、柴胡、生甘草以上9味,粉碎成細粉;醋鱉甲、蛤殼、瓦楞子、郁金、雞內(nèi)金等5味,加水煎煮2次,合并煎液,過濾,濃縮為膏狀,與上述粉末混勻,制丸,干燥,打光,即得。口服,9 g/次,3次/d。連續(xù)用藥3個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)癥狀積分:參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]評估,內(nèi)容包括神疲乏力、納差、脅肋隱痛、脘腹脹滿、便溏、腰膝酸軟等,按無、輕、中、重分別計0、1、2、3分,積分越高、癥狀越重。②肝功能:檢測谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)水平。③影像學(xué)指標(biāo):使用Fibroscan 502肝臟瞬時彈性檢測儀檢測Fibroscan彈性值;B超檢測脾長度、脾厚度、門靜脈主干內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑。④治療安全性情況:治療期間,監(jiān)測患者血壓、三大常規(guī)、腎功能及心電圖等。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合臨床實際,參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]評定療效。顯效:癥候積分下降≥50%,上述肝功能指標(biāo)基本正常,肝臟彩超檢查結(jié)果恢復(fù)正?；蚧静蛔?有效:癥候積分下降25%～49%,肝功能指標(biāo)趨向正常,肝臟彩超檢查結(jié)果基本不變;無效:以上指標(biāo)無變化,甚至進一步加重。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件計算分析數(shù)據(jù)。計量資料中滿足正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用t檢驗,不滿足正態(tài)分布的用非參數(shù)檢驗,計數(shù)資料以[例(%)]表示,采用χ2檢驗;P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者中醫(yī)癥候積分比較 治療后,觀察組中醫(yī)癥候積分低于對照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者中醫(yī)癥候積分比較(分)

2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 治療后,觀察組AST、TBIL、ALT較治療前明顯降低,其中AST改善程度明顯優(yōu)于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較

2.3 兩組患者肝脾超聲影像指標(biāo)比較 治療后,觀察組門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、脾臟長度低于對照組(均P<0.05),見表3。

表3 兩組患者肝脾超聲影像指標(biāo)比較(cm)

2.4 兩組患者Fibroscan彈性值比較 治療后,觀察組Fibroscan彈性值低于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者Fibroscan彈性值比較(kPa)

2.5 兩組患者療效比較 觀察組總有效率高于對照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者療效比較[例(%)]

2.6 不良反應(yīng) 觀察組50例,患者服藥過程中未見明顯不良反應(yīng),用藥后三大常規(guī)、腎功能均未發(fā)現(xiàn)異常?？梢娷渭总浉瓮鑼δI功能及造血系統(tǒng)無明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

肝硬化是臨床較為常見的慢性進行性肝臟病變,以肝細胞損傷變性、壞死為主要表現(xiàn)[9],為肝細胞損傷修復(fù)后結(jié)構(gòu)重建反應(yīng)。中醫(yī)認(rèn)為,肝硬化多因毒邪內(nèi)侵、嗜酒、情志內(nèi)傷、藥食不節(jié)、過勞所致[10]。于侑新等[11]認(rèn)為,肝硬化可分為肝郁脾虛、肝腎陰虛等證型。各家對本病病機的討論均不外乎責(zé)之肝脾腎三臟。肝病易郁,久必傳脾,脾病愈久肝血愈無化生之源,乙癸同源,精血亦同源,久病必虛,肝血失腎精滋養(yǎng),則三臟俱虛、瘀血停聚。關(guān)于肝腎“乙癸同源”,楊震[12]曾提出,“木者,水中之生意”,取象比類,“木沉則火在下而腎水溫”,肝氣不敷,則礙腎水溫化精血。瘀血作為病理產(chǎn)物進一步阻礙氣血運行,使肝、脾、腎三臟功能更加失調(diào),則精、氣、血更虛。筆者臨證發(fā)現(xiàn),肝硬化代償期多見氣虛血瘀證貫穿始終[13]。據(jù)此病理過程,臨床以“益氣健脾,活血軟堅”治則為指導(dǎo)組方[14]。

芪甲軟肝丸為我科應(yīng)用多年的臨床協(xié)定方,此方以黃芪、鱉甲、水紅花子為君藥。以黃芪健脾升陽兼具利水消腫之功;鱉甲長于軟堅消痞化癥,滋陰清熱;黃芪、鱉甲一散一守,扶正祛邪,相須為用;水紅花子活血消瘀、破積利濕,與黃芪、鱉甲配伍治療主證。白芍、三七、雞內(nèi)金、白術(shù)、瓦楞子養(yǎng)血活血、健脾祛濕、通絡(luò)軟堅,可助君藥以扶正,所謂“肝無補法,順氣性為之補”,白芍籍酸柔肝,正和此意,寓攻于補,又能酸甘化陰,滋補肝陰;三七具有止血而不留瘀、止血兼補虛之長,為除積散結(jié)之要藥;雞內(nèi)金功擅健脾消癥,何處有積,皆能消之,并可使方中滋補之品補而不滯,配白術(shù),更可增強脾胃運化功能以助藥力;白術(shù)亦可“理中益脾,補肝風(fēng)虛”;瓦楞子具有軟堅散結(jié)、化痰祛瘀、制酸止痛之效。莪術(shù)、蛤殼、郁金、茯苓活血祛瘀,為本方之佐藥。其中莪術(shù)具有破瘀血行氣,消積止痛之功;柴胡為本方引經(jīng)藥,和解表里,疏肝升陽;柴胡具有助升舉振動清陽的功效,可幫助恢復(fù)脾升清降濁之功。甘草為使藥。全方合用配伍得當(dāng),共奏益氣健脾、活血軟堅之功。

現(xiàn)代藥理研究證明,黃芪皂甙能促進相關(guān)DNA合成,促進肝細胞分化、增殖,改善肝臟功能[15]。研究表明[16],白芍能抑制膠原纖維生成且有利于肝細胞的修復(fù)和再生。都廣禮[17]認(rèn)為,莪術(shù)、三七能擴張血管,降低血液黏稠度,減少血流阻力。JIN等[18]認(rèn)為白術(shù)多糖能明顯降低大鼠肝臟損害引起的肝功能障礙和肝臟形態(tài)學(xué)異常。雞內(nèi)金能促進胃液分泌,增強胃動力[19]。三七有顯著退黃疸和增加膽汁流量、抑制膠原纖維生成和促進膠原降解的作用,可縮短凝血時間[20]。鱉甲可提高血漿蛋白、降解和抑制膠原生成[21]。柴胡有顯著的抗炎、護肝、抗抑郁等作用,其有效成分有皂苷類、黃酮類等[22]。五味子能促進肝細胞修復(fù),從而降低轉(zhuǎn)氨酶水平[23]。甘草有抗炎、抗病毒功效,可保護肝細胞膜,其有效成分甘草酸有抑制人巨細胞病毒增殖、滅活病毒的作用[24]。

Fibroscan檢查原理是通過到達肝組織的剪切波傳導(dǎo)速度,從而計算出肝臟硬度值的超聲技術(shù),相比于肝穿刺活檢術(shù),具有非侵入性、可重復(fù)等優(yōu)點,近幾年廣泛應(yīng)用于不同肝病中評估肝纖維化程度,準(zhǔn)確度可達84%左右[25]?；贔ibroscan、超聲技術(shù)和血清學(xué)指標(biāo),本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組總有效率明顯高于對照組;觀察組中醫(yī)癥候積分改善明顯優(yōu)于對照組;觀察組AST、TBIL、ALT較治療前均有明顯降低,在AST改善程度上明顯優(yōu)于對照組;觀察組在肝脾超聲門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、脾臟長度方面較前均有顯著降低,且門靜脈內(nèi)徑數(shù)值改善程度明顯優(yōu)于對照組;觀察組降低Fibroscan彈性值程度明顯優(yōu)于對照組。芪甲軟肝丸可有效降低TBIL、AST、ALT水平,明顯降低肝硬化代償期患者的肝脾B超門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、脾臟長度、脾靜脈內(nèi)徑,明顯降低肝硬化代償期患者肝臟硬度,對臨床癥狀、體征的改善作用優(yōu)于安絡(luò)化纖丸,且觀察組患者服藥過程中未見明顯不良反應(yīng),用藥后血、尿、便常規(guī)及腎功能均未發(fā)現(xiàn)異常。說明芪甲軟肝丸對腎功能及造血系統(tǒng)均無明顯不良反應(yīng)。

綜上所述,芪甲軟肝丸能有效改善肝硬化代償期患者肝功能、緩解臨床癥狀、延緩肝硬化進程,且無明顯不良反應(yīng)。