良性前列腺增生與牙周炎

楊室淞，朱 聰，錢信行，侯俊清，方 程

1. 河南大學醫(yī)學院（河南開封 475400）

2. 武漢大學中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心（武漢 430071）

3. 武漢大學中南醫(yī)院泌尿外科（武漢 430071）

4. 中國融通醫(yī)療健康集團有限公司開封一五五醫(yī)院泌尿外科（河南開封 475400）

5. 河南省前列腺疾病預防與診斷工程研究中心（河南開封 475400）

牙周炎是一種常見的牙周炎癥性疾病，牙周微生物群落失調(diào)引起的炎癥反應，導致牙周支持組織的破壞，影響全球約7.43 億人[1-2]。良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）的特點是出現(xiàn)尿液儲存和膀胱排空的異常，大多數(shù)60 歲以上男性均會受到一定程度的影響[3]。盡管已有較多文獻表明牙周炎和BPH 之間具有相關(guān)性，但探討兩種疾病關(guān)聯(lián)機制的研究較少。本文對兩種疾病的相關(guān)性研究現(xiàn)狀和可能的關(guān)聯(lián)機制進行綜述，旨在為兩種疾病的臨床診療和后續(xù)研究提供新思路，并為早期改善口腔環(huán)境，預防BPH 的發(fā)生或改善其預后提供依據(jù)。

1 牙周炎與良性前列腺增生的相關(guān)性

自Loe 團隊開創(chuàng)式將細菌和牙周炎的發(fā)病機制聯(lián)系以來，已有非特異性菌斑假說、特異性菌斑假說和生態(tài)菌斑假說3 個假說被提出，用來解釋牙周炎的微生物病因，并確定了牙菌斑中的特定微生物群[4-8]（表1）。因未檢測到牙菌斑的患者也可表現(xiàn)出侵襲性和晚期牙周炎癥狀，且假定的牙周病原菌，如牙齦卟啉單胞菌、福賽斯坦納菌和齒垢密螺旋體，經(jīng)常在健康的牙周部位發(fā)現(xiàn)[9]，非特異性菌斑假說和特異性菌斑假說的概念受到質(zhì)疑。隨著牙周炎的加重，口腔微生物從主要由需氧和兼性厭氧革蘭氏陽性菌群轉(zhuǎn)變?yōu)橹饕蓪Ｐ詤捬蹙M成的菌群[10]，這些特定的細菌產(chǎn)生有毒的產(chǎn)物，介導牙周組織的破壞。齦下菌斑的微生物被分為六組復合體，其中紅色復合體（牙齦卟啉單胞菌、福賽斯坦納菌和齒垢密螺旋體）與牙周炎的臨床特征最為相關(guān)[11]。有大量研究表明，口腔病原菌可能通過循環(huán)系統(tǒng)影響人體的其他組織器官，引起多種疾病，如心血管疾病、2 型糖尿病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病、非酒精性脂肪性肝病和結(jié)直腸癌[12]。

表1 牙周炎微生物病因研究Table 1. Researches on the microbial etiology of periodontitis

BPH 以尿道周圍過渡區(qū)的前列腺基質(zhì)細胞和上皮細胞增殖為特點，阻塞前列腺尿道，導致膀胱的解剖和功能發(fā)生變化，從而引起下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms, LUTS）和膀胱出口梗阻（bladder outlet obstruction, BOO）[13]。BPH發(fā)病機制可能與雄激素、雌激素、胰島素、炎癥和干細胞等多種途徑有關(guān)[14]。BPH 的臨床治療依據(jù)其增生程度分為保守觀察、藥物治療和手術(shù)治療。雖然手術(shù)治療能應對藥物治療效果不佳或拒絕接受藥物治療的患者[15]，但仍可能引發(fā)并發(fā)癥。目前BPH 的發(fā)病機制尚未完全明確，進一步探究其發(fā)病機制有利于為BPH 的防治提供新策略。

2010 年美國一項研究發(fā)現(xiàn)，與單獨患有前列腺炎或牙周臨床附著水平（clinical attachment level，CAL）大于2.7 mm 的患者相比，同時患有這兩種疾病的患者血清前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）濃度顯著升高[16]。2022 年，我國一項研究納入479 名輕度-中度牙周炎患者、355 名重度牙周炎患者以及162 名健康口腔對照，在調(diào)整年齡、BMI 等混雜因素后發(fā)現(xiàn)，牙周炎患者的PSA 水平顯著高于健康對照，但血清PSA 水平與牙周炎的嚴重程度無顯著相關(guān)性[17]。此外，部分研究發(fā)現(xiàn)血清PSA 水平與基線牙周測量指數(shù)、牙周病嚴重程度或牙缺失沒有相關(guān)性[18-19]。也有假說認為，前列腺的炎癥反應是由PSA 水平的局部升高引起的，即使這種升高發(fā)生在牙周組織中[20]?？梢钥闯鲅乐苎着cPSA 的關(guān)系仍存在爭議，需要更多的數(shù)據(jù)來佐證。

Boland、Estemalik 等開展的臨床研究表明，口腔致病菌可能通過人體循環(huán)從牙周遷移到前列腺組織，并導致前列腺疾病的發(fā)生發(fā)展，但尚未研究其中的通路或機制[21-26]。本團隊既往實驗研究表明，牙周炎可能通過炎癥、氧化應激、抑制凋亡和代謝改變等因素影響前列腺增生進展[27-28]，見表2。鑒于牙周炎的可預防性，證實兩者之間的關(guān)系以及探討牙周炎參與BPH的機制，對從口腔水平預防BPH 的發(fā)生或減緩BPH 的進展有著重要意義。

表2 牙周炎和前列腺增生相關(guān)研究Table 2. Researches on the correlation between periodontitis and benign prostatic hyperplasia

2 牙周炎與良性前列腺增生相關(guān)性的可能機制

牙周炎和BPH 有許多共同的危險因素，如年齡、吸煙、飲酒等[29-30]，盡管大量研究發(fā)現(xiàn)兩種疾病有一定聯(lián)系，但其機制尚未明確。

2.1 牙周病原菌及其產(chǎn)物遠距離傳播

牙齦卟啉單胞菌被認為是牙周炎的主要病原體之一，可分泌脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）和蛋白酶等多種毒性因子，這些毒性因子可直接破壞牙周組織，并激活牙周組織中廣泛的宿主免疫細胞，引發(fā)局部免疫反應，使防御細胞釋放大量炎癥介質(zhì)并對牙周組織造成二次損傷[12]。牙齦卟啉單胞菌及其毒性因子可以通過調(diào)節(jié)宿主免疫反應，引起局部和全身性的病理變化，從而在大腦、心血管、肺、骨骼、消化道和圍產(chǎn)期等非口腔系統(tǒng)疾病中發(fā)揮致病作用[31]。在前列腺組織或前列腺液中能檢測到牙周病原菌的DNA，說明牙周病原菌可能通過血液循環(huán)或某種途徑，從牙周遷移到前列腺，發(fā)揮在口腔中類似的作用[22,26]。

2.2 炎癥

牙周炎與BPH 的發(fā)生發(fā)展中有許多相同的炎癥介質(zhì)發(fā)揮作用。牙周炎患者牙周組織CXC趨化因子配體13（CXC-chemokine ligand 13，CXCL13）和血清中環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）、 細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、TNF-α、IL-17等細胞因子升高[13,32-33]。在BPH 組織中CXCL13也顯著升高[34]。COX-2 會催化花生四烯酸，產(chǎn)生各種前列腺素，引起機體疼痛、炎癥等反應，炎細胞浸潤的BPH 組織中COX-2 表達量高于無炎細胞浸潤的BPH 組織[35]，表明BPH 的炎癥導致COX-2 過表達。ICAM-1 促進炎癥部位的黏連性，BPH患者的血清ICAM-1濃度顯著高于健康人群[36]。IL-17被認為是BPH發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵細胞因子，可以調(diào)節(jié)IL-6、IL-8、IL-1 和TNF-α 的表達，其濃度在正常前列腺中可忽略不計，但在前列腺增生組織中升高[37]。牙周炎導致這些炎癥因子增多，可能促進BPH 的發(fā)生。

2.3 氧化應激

氧化應激是由機體內(nèi)自由基、活性氧（reactive oxygen species，ROS）和抗氧化系統(tǒng)間的不平衡產(chǎn)生，ROS 水平的提高會對脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA 等生物分子造成損害，導致細胞功能障礙和細胞死亡[38]。常見的氧化應激標志物，詳見表3。氧化應激通過下調(diào)LPS 引發(fā)的Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）信號的負調(diào)節(jié)因子，抑制牙齦卟啉單胞菌LPS 在巨噬細胞中誘導的內(nèi)毒素耐受，從而促進牙周炎的進展[39]。多項研究證明了氧化應激標志物局部濃度與牙周炎進展之間的關(guān)系，例如牙周炎患者在非手術(shù)治療后，唾液中谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）和白蛋白（ALB）等抗氧化水平升高[40]。與牙周健康人群相比，牙周炎患者的氧化應激標志物水平，如總抗氧化能力、丙二醛（MDA）、GPx、一氧化氮（NO）、8-羥基脫氧鳥苷酸（8-OHdG）明顯上升，并顯示出與牙周惡化和探診出血相關(guān)的線性趨勢[41]。此外，已有大量研究發(fā)現(xiàn)氧化應激和BPH 的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[42-43]。ROS 已被揭示通過激活NF-κB 誘導激酶(NIK)和TNF-α/AP-1轉(zhuǎn)導途徑刺激NF-κB，從而誘導前列腺疾病[44]。BPH患者血清和前列腺組織氧化損傷增加[45-46]，本團隊在體外使用牙齦卟啉單胞菌的LPS 刺激人源BPH-1 細胞系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)ROS 和過氧化氫水平升高[27]。牙周炎導致的氧化微環(huán)境，可能調(diào)節(jié)炎癥、增殖、凋亡及遷移的基因，增加BPH 的發(fā)病風險。

表3 常見氧化應激標志物Table 3. Common oxidative stress markers

2.4 激素水平變化

牙周炎和BPH 均受到體內(nèi)激素水平的影響。流行病學研究表明，糖尿病患者牙周炎的嚴重程度高于健康人，且胰島素抵抗可以促進牙周炎的發(fā)展，糖尿病患者BPH 發(fā)病率增加[47-48]，且高胰島素血癥和胰島素抵抗都被認為是BPH 的獨立風險因素[49]。

一項納入5 468 名參與者的隊列研究表明，較低的血清促甲狀腺激素（TSH）水平與較高的牙周炎患病率相關(guān)[50]。而在另一項研究中，排除患有前列腺癌、甲狀腺和類甲狀腺疾病、其他引起LUTS 的疾病、糖尿病、腎病和炎癥性疾病的受試者后，納入40 名BPH 患者和40 名同年齡段的健康人群，發(fā)現(xiàn)BPH 患者的血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和游離甲狀腺素（FT4）顯著增加，TSH 顯著降低；前列腺大小與血清FT3、甲狀旁腺激素（PTH）和PSA 呈正相關(guān)，與TSH 呈負相關(guān)[51]。說明甲狀腺功能紊亂在牙周炎和BPH中都有一定影響。

褪黑素作為一種內(nèi)源性激素，具有調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律、抗氧化、抗炎等多種生物學功能，牙周炎患者唾液褪黑素含量明顯降低，但經(jīng)過治療后得到恢復[52]。已有多項研究證明了褪黑素對牙周炎具有治療作用[53-54]。尿頻及夜尿增多是BPH 儲尿期癥狀的早期信號，褪黑素分泌與夜尿癥嚴重程度呈顯著負相關(guān)，而褪黑素治療可一定程度改善夜尿癥狀[55-56]。

患有BPH 和LUTS 的男性雄激素水平較低，雌激素水平升高，而睪酮治療可以改善炎癥和胰島素等因素對前列腺的影響[13]。研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇水平較高或睪酮水平較低的男性，牙周炎患病率和嚴重程度也有所增加[57]。體外研究發(fā)現(xiàn)，阻斷雄激素受體會增加牙槽骨喪失和炎癥水平[58]。但在另一項體外研究中，使用睪丸切除的牙周炎大鼠模型，發(fā)現(xiàn)睪酮耗竭可能通過減少IL-1β 的產(chǎn)生來減輕牙周炎的炎癥性骨吸收[59]。表明激素失調(diào)可能共同參與了牙周炎和BPH 的發(fā)生,但這一機制又和年齡、炎癥等因素密切相關(guān)，而且低雄激素水平對牙周炎的影響還存在一定爭議。

2.5 節(jié)律

晝夜節(jié)律使生物體能夠適應和預測環(huán)境的時間變化。在哺乳動物中，幾乎所有的生理學活動都受到生物節(jié)律的調(diào)節(jié)，比如睡眠-蘇醒、體溫周期、消化、內(nèi)分泌和代謝等活動[60]。晝夜節(jié)律紊亂（circadian rhythm disorders，CRD）已成為現(xiàn)代社會的一種常見現(xiàn)象，其發(fā)生往往與輪班工作、睡眠障礙和各種炎癥性疾病有關(guān)，它可以誘導炎癥細胞和炎癥因子的產(chǎn)生,并增加了許多疾病的發(fā)生風險，如肥胖、癌癥、心血管和代謝疾病[61-62]。CRD 通過抑制免疫力和促進炎癥對健康產(chǎn)生有害影響[63]。生物鐘中包含許多節(jié)律性基因，可以調(diào)節(jié)與細胞生理和代謝相關(guān)的基因表達[64]。

研究發(fā)現(xiàn)輪班工作與牙周病患病風險增加顯著相關(guān)，其影響超過了睡眠不足[65]。牙周炎患者節(jié)律相關(guān)基因表達降低，表現(xiàn)出晝夜節(jié)律途徑的改變[66]，在體外研究中，CRD 可能通過增加巨噬細胞的浸潤和活化，促進牙槽骨的吸收，加劇牙周炎[67]，并且牙骨質(zhì)被證明確實存在節(jié)律基因[68]，CRD 可能導致牙周炎的潛在分子機制改變。

Bmal1和Per2是兩種關(guān)鍵的節(jié)律相關(guān)基因，已有研究證明了小鼠前列腺中Bmal1和Per2的節(jié)律性改變[69]，Bmal1可通過調(diào)節(jié)細胞周期參與前列腺生長[70]。晝夜節(jié)律綜合征是一種潛在病因，其比代謝綜合征可更好地預測老年男性BPH 導致的LUTS[52]。

2.6 微量元素和維生素等營養(yǎng)物質(zhì)

多種營養(yǎng)物質(zhì)對牙周健康有重要影響。牙周炎患者唾液中的鈉、鎂、鉀、鈣、鎘、鐵、銣、銫、錳和釩濃度都高于健康口腔人群[71]。鋅是僅次于鐵的人體內(nèi)最豐富的微量礦物，可能參與免疫防御、炎癥反應和骨重建階段，適當劑量范圍的鋅補充或鋅轉(zhuǎn)運蛋白的調(diào)節(jié)可以通過增強免疫防御或上調(diào)局部細胞增殖和分化功能來促進牙周再生[72]，牙周炎患者鋅濃度較低[73-74]。與健康前列腺比較，BPH 組織中鋅水平下降了61%，前列腺癌組織鋅水平下降了82.6%[75]。另一項研究發(fā)現(xiàn)BPH 組織中央部分鋅水平明顯升高，外周部分鋅水平只是略有下降，但前列腺癌外圍部分的鋅含量急劇下降至30 μg/g 以下[76]，說明低水平的鋅對牙周炎和BPH 的發(fā)生發(fā)展具有一定的促進作用，并且鋅在BPH 中的變化還需進一步研究，而它在前列腺癌中起著更關(guān)鍵的作用，可以作為前列腺癌的檢測指標之一。

口腔和牙周組織健康需要各種維生素，缺乏維生素會導致牙齦出血和炎癥等口腔疾病[77]。維生素C（VC）對氧化應激和促炎介質(zhì)的合成具有抑制作用，維生素D（VD）對促炎細胞因子的分泌具有抑制作用，并且兩者都可以減少牙齦出血[78]。VD3 可能通過NF-κB 途徑，抑制TNF-α/牙齦卟啉單胞菌脂多糖誘導的人牙齦成纖維細胞中β-防御素、IL-8 和p65 等趨化因子的表達[79]。前列腺和膀胱上具有VD 受體，VD 可以通過這些受體抑制前列腺生長，降低過度收縮力，減少炎癥[80]，還有減少前列腺體積和PSA 水平以及改善BPH 癥狀方面的作用[81]。

3 結(jié)語

牙周炎和前列腺增生都是衰老相關(guān)的慢性疾病，其發(fā)病率和患病率隨著男性年齡的增長而增加?，F(xiàn)有研究認為牙周炎使牙周組織局部損傷，從而讓牙周病原菌及其毒性因子進入人體血液循環(huán)，通過炎癥、氧化應激、代謝等途徑影響人的泌尿系統(tǒng)。牙周炎也可能通過調(diào)節(jié)激素、微量元素和維生素等的變化，間接影響前列腺增生進展。提示保護口腔環(huán)境可以早期干預BPH 的發(fā)生發(fā)展。未來仍需開展更多的高質(zhì)量研究，進一步證實兩者的關(guān)系并探討具體的關(guān)聯(lián)機制，為兩種疾病的防治提供新的策略。