甲苯磺酸索拉非尼聯(lián)合TACE術(shù)用于不可手術(shù)切除的局限性肝癌患者治療的效果分析

朱九榮 岳 愷 葉亞平 吳玉卓

原發(fā)性肝癌是一種常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,其發(fā)病率常年高居腫瘤前列,且呈逐年上升的趨勢(shì),死亡率僅次于肺癌、胃癌,成為全球死于癌癥的第三大原因[1]。手術(shù)切除是治療早期肝癌最為有效的辦法,但肝癌早期癥狀隱匿,大部分患者確診時(shí)已錯(cuò)過(guò)手術(shù)最佳時(shí)期,無(wú)法接受切除手術(shù)[2]。臨床多采用經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療不可切除的局限性肝癌,雖取得較好的治療效果,但仍存在腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)[3]。因此,亟需尋找安全有效的治療方式,提高患者生活質(zhì)量。甲苯磺酸索拉非尼片是一種口服的多靶點(diǎn)藥物,通過(guò)抑制多種激酶的活性來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[4-5]。有研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于不可手術(shù)切除的肝癌患者,以TACE為治療基礎(chǔ)綜合其他藥物治療,可以有效改善治療效果[6]。本研究在既往研究基礎(chǔ)上,以48例不可手術(shù)切除的局限性肝癌患者為研究對(duì)象,分析甲苯磺酸索拉非尼片聯(lián)合TACE術(shù)的臨床治療效果及對(duì)患者腫瘤標(biāo)志物和肝功能指標(biāo)的影響,為臨床治療肝癌提供參考資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2017年1月至2021年1月收治的不可手術(shù)切除的肝癌患者(48例)為研究對(duì)象,隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,各24例。對(duì)照組男性14例,女性10例;年齡46～65歲,平均(54.93±5.54)歲;肝功能Child-Pugh分級(jí):A級(jí)16例,B級(jí)8例;巴塞羅那(BCLC)分期:B期18例,C期6例。觀察組患者男性13例,女性11例;年齡44～66歲,平均為(54.26±4.68)歲;肝功能Child-Pugh分級(jí):A級(jí)17例,B級(jí)7例;BCLC分期:B期16例,C期8例。2組一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。本研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),實(shí)驗(yàn)的全過(guò)程得到患者或家屬的知情同意,且簽署知情同意書(shū)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專(zhuān)家共識(shí)》中原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。②BCLC分期為B～C期。③肝功能Child-Pugh分級(jí)為A～B級(jí)。④美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分≤2分。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有其他惡性腫瘤者。②存在肝外轉(zhuǎn)移情況者。③入組前6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)TACE治療者。④術(shù)前檢查主要臟器功能異常者。⑤對(duì)藥物過(guò)敏或其他原因不具備參與條件者。

1.3 治療方法

2組患者均在對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上,采用Seldinger法[8]給予TACE治療,局部浸潤(rùn)麻醉后經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈,置入導(dǎo)管,使用2～20 ml碘油乳化化療藥物(多柔比星10～50 mg、表柔比星10～50 mg、順鉑10～110 mg、絲裂霉素2～10 mg)根據(jù)患者情況注射選擇合適藥物、合適劑量,使用DSA造影觀察腫瘤位置、大小和血供等情況,明膠海綿進(jìn)行動(dòng)脈栓塞直至腫瘤主要供血?jiǎng)用}的血流停滯。注射完畢后確認(rèn)栓塞情況,常規(guī)去除導(dǎo)管,對(duì)穿刺部位進(jìn)行包扎。TACE治療頻率依據(jù)每次影像學(xué)評(píng)估結(jié)果決定。觀察組在給予TACE治療的基礎(chǔ)上再聯(lián)合口服甲苯磺酸索拉非尼片治療,于TACE治療后第5天開(kāi)始服用甲苯磺酸索拉非尼片,每次400 mg,每日2次。治療期間根據(jù)患者不良反應(yīng)程度對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整,原則上只要可以有效控制不良反應(yīng)且患者自身可以耐受,則鼓勵(lì)患者堅(jiān)持治療,2組患者均連續(xù)治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效:參照實(shí)體腫瘤WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]對(duì)患者近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià),計(jì)算客觀緩解率、疾病控制率。(2)腫瘤標(biāo)志物水平:于治療前后清晨采集患者空腹靜脈血液5 mL,靜置4 h,3 000 r/min高速離心機(jī),離心15 min,分離血清,-20 ℃保存。檢測(cè)前取出血清樣本,平衡至室溫后開(kāi)始檢測(cè)。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)各組血清中甲胎蛋白(AFP)和糖類(lèi)抗原(CA19-9)水平。(3)肝功能指標(biāo)水平:檢測(cè)前取出血清樣本與ELISA試劑盒,平衡至室溫后開(kāi)始檢測(cè)。嚴(yán)格按照谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、總膽紅素(total bilirubin,TBil)和白蛋白(albumin,Alb)ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)檢測(cè)各組血清中肝功能指標(biāo)水平。酶標(biāo)測(cè)試儀450 nm處檢測(cè)各孔吸光度值,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品梯度濃度建立標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn),計(jì)算樣本濃度。(4)記錄2組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng),并給予相應(yīng)處理措施。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

觀察組患者客觀緩解率、疾病控制率高于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較(例,%)

2.2 2組腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療后,2組患者AFP、CA19-9水平均顯著低于治療前,且觀察組患者AFP、CA19-9水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 2組腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 2組肝功能水平比較

治療后,2組患者ALT、TBil和Alb水平均高于治療前,且觀察組患者ALT、TBil和Alb水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 2組肝功能水平比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2組患者均出現(xiàn)程度不同的惡心嘔吐、腹痛腹瀉、頭暈、白細(xì)胞減少和皮膚瘙癢等不良反應(yīng),但經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后均得到有效改善或消失。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.333,P=0.564)。見(jiàn)表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生比較(例,%)

3 討論

臨床中對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除治療的原發(fā)性肝癌患者,只能采用常規(guī)藥物來(lái)維持或延緩疾病的進(jìn)程,并無(wú)其他有效的治療方式[10]。這種依賴(lài)常規(guī)藥物的治療方法效果并不理想,且存在多種毒副作用,嚴(yán)重影響著患者生活質(zhì)量,且對(duì)患者的經(jīng)濟(jì)造成較大壓力[11]。因此,在不斷努力研發(fā)下,出現(xiàn)了TACE術(shù),是目前公認(rèn)的非手術(shù)治療的首選方案。TACE術(shù)可以通過(guò)導(dǎo)管直接將治療藥物輸送至腫瘤病灶處,直接作用于腫瘤,可以大幅度提高藥物作用濃度,減少腫瘤細(xì)胞的血液營(yíng)養(yǎng)供應(yīng),從而引起腫瘤細(xì)胞壞死[12-13]。但多項(xiàng)研究表明,單純使用TACE術(shù)治療原發(fā)性肝癌效果并不理想,TACE術(shù)在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死的同時(shí),會(huì)引起血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子等生長(zhǎng)因子水平升高,極易引起腫瘤的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)[14]。

甲苯磺酸索拉非尼片作為一種多激酶抑制劑,不僅可以有效抑制促血管生成效應(yīng),還可以抑制絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶Raf家族信號(hào)通路的活性,發(fā)揮其抗腫瘤作用[15-16]。故本研究預(yù)以甲苯磺酸索拉非尼片聯(lián)合TACE術(shù)治療原發(fā)性肝癌患者,對(duì)聯(lián)合治療方案的臨床療效和安全性進(jìn)行討論,以本院48例不可手術(shù)切除的局限性肝癌患者為研究對(duì)象,觀察甲苯磺酸索拉非尼片聯(lián)合TACE術(shù)對(duì)患者臨床治療效果、腫瘤標(biāo)志物和肝功能指標(biāo)的影響。結(jié)果顯示,觀察組患者客觀緩解率為54.17%(13/24),遠(yuǎn)高于對(duì)照組患者客觀緩解率33.33%(8/24),且觀察組疾病控制率為87.50%(21/24),也高于對(duì)照組疾病控制率62.50%(15/24)。說(shuō)明甲苯磺酸索拉非尼片聯(lián)合TACE術(shù)的臨床療效顯著,能夠有效控制肝臟局部腫瘤進(jìn)展?？陀^緩釋率是指腫瘤縮小到一定程度且可以維持一定時(shí)間的病例所占比例,疾病控制率指腫瘤治療后達(dá)到完全、部分緩解和疾病穩(wěn)定的病例所占比例,二者均是為了進(jìn)行肝癌療效評(píng)價(jià)時(shí),客觀、全面的評(píng)估臨床效益,準(zhǔn)確反應(yīng)患者在接受不同的治療方式后生存獲益的情況[17]。TACE術(shù)在單獨(dú)使用時(shí),存在栓塞不完全、需要多次治療和易引起血管生成效應(yīng)等不足之處,易引起腫瘤復(fù)發(fā),在甲苯磺酸索拉非尼片的配合使用下,能夠有效減少腫瘤新生血管的形成,從而發(fā)揮抗腫瘤作用,提高TACE栓塞治療效果,改善臨床效益[18]。此外,在本研究中2組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異,出現(xiàn)的不良反應(yīng)均在對(duì)癥治療后得到有效改善或消失,可見(jiàn)聯(lián)合使用甲苯磺酸索拉非尼片可以安全有效地提高治療效果。

TACE術(shù)和抗腫瘤藥物在有效作用肝臟腫瘤細(xì)胞的同時(shí),也會(huì)引起肝功能的損傷,若在治療過(guò)程中,肝功能急劇下降會(huì)導(dǎo)致患者無(wú)法接受其他治療機(jī)會(huì)[19]。因此,在治療原發(fā)性肝癌時(shí),藥物對(duì)肝功能的損傷也常作為考量安全性的重要指標(biāo)。在本研究中,治療后對(duì)照組患者ALT、TBil和Alb水平均高于治療前,觀察組患者肝功能指標(biāo)(ALT、TBil和Alb水平)雖呈上升趨勢(shì),但差異并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且觀察組患者的ALT、TBil和Alb水平均顯著低于對(duì)照組。說(shuō)明在聯(lián)合使用甲苯磺酸索拉非尼片后,可以在一定程度上減輕TACE術(shù)對(duì)肝功能的損害。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn),治療后與對(duì)照組相比,觀察組患者的腫瘤標(biāo)志物水平也大幅度降低。說(shuō)明聯(lián)合使用甲苯磺酸索拉非尼片可以有效地減少腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移,改善預(yù)后。

綜上所述,甲苯磺酸索拉非尼片聯(lián)合TACE術(shù)用于不可手術(shù)切除的局限性肝癌患者具有更好的臨床整體療效,對(duì)肝功能的損傷較小,且不增加不良反應(yīng)較少,較為安全可靠,使用價(jià)值高,值得在臨床應(yīng)用中推廣。