厄貝沙坦聯(lián)合利拉魯肽與二甲雙胍治療高血壓合并糖尿病的療效及對血管內(nèi)皮功能的影響

楊穎,王加蓉,孫佳佳,仲麗娟

作者單位: 224200 江蘇省東臺市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

高血壓、糖尿病是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可增加患者不良心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。高血壓和糖尿病共同存在時(shí),會加重血管內(nèi)皮功能損傷,增加發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),嚴(yán)重威脅患者的生命健康。臨床治療高血壓合并糖尿病時(shí)需采取綜合治療措施,嚴(yán)格控制血壓,同時(shí)關(guān)注糖脂代謝,根據(jù)患者的具體病情,制定更加安全有效的治療方案,降低藥物對靶器官的病理損傷,改善預(yù)后[3]。厄貝沙坦可通過阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體結(jié)合,從而降低血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心血管收縮,降低血壓,同時(shí)還可抑制炎性反應(yīng),促進(jìn)內(nèi)皮功能恢復(fù),降低不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。利拉魯肽具有與天然胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)相似的結(jié)構(gòu)和功能,可發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖、胰島素分泌等多種生理作用[5]。利拉魯肽聯(lián)合厄貝沙坦治療對提高高血壓合并糖尿病治療效果具有積極意義?，F(xiàn)觀察厄貝沙坦聯(lián)合利拉魯肽與二甲雙胍治療高血壓合并糖尿病的療效及對血管內(nèi)皮功能的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2022年1—12月東臺市人民醫(yī)院收治的高血壓合并糖尿病患者80例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與試驗(yàn)組,各40例。2組臨床資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn),患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 對照組與試驗(yàn)組臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國心血管病預(yù)防指南(2017)》[6]中關(guān)于高血壓、糖尿病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)患者臨床表現(xiàn)和檢查結(jié)果確診;(2)年齡>18歲;(3)病程≥6個(gè)月;(4)患者依從性較好。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)對本研究藥物存在過敏反應(yīng)史者;(2)嚴(yán)重低血糖患者;(3)合并嚴(yán)重肝功能損傷者;(4)合并腫瘤等重大疾病者;(5)合并癲癇、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或具有相關(guān)病史的患者;(6)具有精神障礙或精神疾病史者;(7)無法完成研究的患者。

1.3 治療方法 對照組予以鹽酸二甲雙胍片(華北制藥股份有限公司生產(chǎn))0.5 g口服,每天2次,用藥30 d;利拉魯肽注射液[諾和諾德(中國)制藥有限公司生產(chǎn)]0.6 mg皮下注射,每天1次,用藥30 d。試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合厄貝沙坦片(浙江華海藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))0.15 g口服,每天1次,用藥30 d。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)血糖:用藥前、用藥30 d后,采用血糖儀檢測患者空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)。(2)血壓:用藥前、用藥30 d后,采用血壓檢測儀檢測患者收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。(3)血管內(nèi)皮功能指標(biāo):用藥前、用藥30 d后,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)以及一氧化氮(NO)水平。(4)不良反應(yīng):包括嘔吐、頭痛以及食欲減退等。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效:治療30 d后,患者的血壓控制良好(血壓<140/90 mmHg),血糖控制良好(HbA1c≤7%),生活質(zhì)量明顯提高;有效:治療30 d后,患者的血壓趨于參考范圍,血糖水平明顯降低,患者病情穩(wěn)定;無效:治療30 d后,患者臨床癥狀及相關(guān)檢查結(jié)果均無改善?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 試驗(yàn)組治療總有效率高于對照組(97.50% vs. 77.50%,χ2=7.314,P=0.007),見表2。

表2 對照組與試驗(yàn)組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 血糖、血壓比較 用藥前,2組FBG、2 hPG、HbA1c、SBP、DBP比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);用藥30 d后,2組FBG、2 hPG、HbA1c、SBP、DBP降低,且試驗(yàn)組低于對照組(P<0.01),見表3。

表3 對照組與試驗(yàn)組用藥前后血糖、血壓比較

2.3 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 用藥前,2組血清ET-1、VEGF、NO比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);用藥30 d后,2組血清ET-1水平降低,血清VEGF、NO水平升高,且試驗(yàn)組降低/升高幅度大于對照組(P<0.01),見表4。

表4 對照組與試驗(yàn)組用藥前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.4 不良反應(yīng)比較 試驗(yàn)組與對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5.00% vs. 12.50%,χ2=0.626,P=0.429),見表5。

表5 對照組與試驗(yàn)組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

高血壓、糖尿病均是臨床較常見的慢性疾病,在臨床上的合并發(fā)生率較高。糖尿病會導(dǎo)致血管病變,從而增加高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而高血壓則可加重血管病變,進(jìn)一步增加糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病、高血壓二者合并加重對機(jī)體的損傷,嚴(yán)重威脅患者的生命健康[7-8]。

厄貝沙坦屬于沙坦類降壓藥,其作用機(jī)制與腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)相關(guān)[9]。RAAS是內(nèi)分泌系統(tǒng),正常情況下可維持血壓和水電解質(zhì)平衡。然而,高血壓合并糖尿病患者RAAS激活會導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ水平升高,進(jìn)而引發(fā)血管收縮、水鈉潴留等癥狀。厄貝沙坦可通過抑制血管緊張素Ⅱ降低血壓和改善腎功能。厄貝沙坦還具有抗氧化作用,可抑制活性氧的產(chǎn)生,減輕氧化應(yīng)激反應(yīng),保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞?；钚匝踉诟哐獕汉喜⑻悄虿“l(fā)病過程中起到關(guān)鍵作用,厄貝沙坦的抗氧化作用有助于減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,改善血管內(nèi)皮功能。二甲雙胍是常用的雙胍類降糖藥物,能夠顯著抑制肝臟葡萄糖生成和腸道對葡萄糖的吸收,還能增加外周葡萄糖的攝取,提高機(jī)體胰島素敏感性,達(dá)到降低血糖的目的。目前,臨床治療高血壓合并糖尿病要全面考慮,不能僅側(cè)重血壓的控制,還要兼顧血糖水平的穩(wěn)定[10]。利拉魯肽與天然GLP-1有相似的結(jié)構(gòu)和功能,能夠與人體的GLP-1受體結(jié)合發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖、降低食欲、保護(hù)心血管等作用[11],與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于高血壓合并糖尿病治療中,可獲得良好的治療結(jié)果。本研究結(jié)果顯示,與對照組比較,試驗(yàn)組治療總有效率更高,提示厄貝沙坦聯(lián)合利拉魯肽與二甲雙胍治療高血壓合并糖尿病的效果更佳。本研究結(jié)果顯示,用藥30 d后試驗(yàn)組FBG、2 hPG、HbA1c、SBP、DBP低于對照組,提示厄貝沙坦聯(lián)合利拉魯肽與二甲雙胍治療高血壓合并糖尿病可有效降低患者的血壓、血糖水平。厄貝沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,通過阻斷血管緊張素Ⅱ的作用,擴(kuò)張血管,降低血壓。利拉魯肽能夠刺激胰島素分泌,降低血糖,同時(shí)具有心血管保護(hù)作用。二甲雙胍是一種口服降糖藥,通過抑制肝葡萄糖輸出,改善胰島素抵抗,降低血糖。三者聯(lián)合應(yīng)用,可發(fā)揮協(xié)同作用,有效降低血糖、血壓水平。

高血壓合并糖尿病患者血管內(nèi)皮功能受損較為常見。ET-1、VEGF和NO是血管內(nèi)皮功能指標(biāo),在高血壓合并糖尿病發(fā)生以及發(fā)展過程中具有重要作用。ET-1是一種由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的生物活性物質(zhì),具有強(qiáng)效收縮血管作用,在心血管生理和病理過程中發(fā)揮著重要作用。在高血壓和糖尿病這2種常見的慢性病中,內(nèi)皮素也扮演著重要角色。在高血壓患者中,ET-1可通過收縮血管、增加外周阻力等機(jī)制導(dǎo)致血壓升高。同時(shí),ET-1還參與了心血管重構(gòu)和心肌肥厚的發(fā)生,進(jìn)一步加重高血壓的病理過程。在糖尿病患者中,高血糖狀態(tài)會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,使ET-1分泌增加。此外,長期高血糖還會引起血管炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng),進(jìn)一步促進(jìn)內(nèi)皮素的合成和分泌。因此,在高血壓合并糖尿病患者中,ET-1水平升高可能是兩種疾病共同作用的結(jié)果。同時(shí),ET-1還可能通過促進(jìn)血管收縮、炎性反應(yīng)等機(jī)制,加重高血壓和糖尿病的病理過程,增加心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。NO是一種氣體信號分子,具有較強(qiáng)的生物活性,可發(fā)揮舒張血管、降低血壓的作用。VEGF是一種糖蛋白,在生理狀態(tài)下VEGF參與血管發(fā)育、生長和修復(fù)過程。本研究結(jié)果顯示,用藥30 d后試驗(yàn)組血清ET-1水平低于對照組,血清VEGF、NO水平高于對照組,提示厄貝沙坦聯(lián)合利拉魯肽與二甲雙胍治療高血壓合并糖尿病可有效降低ET-1水平,提高NO和VEGF水平。在血管內(nèi)皮細(xì)胞上,GLP-1受體主要表達(dá)在細(xì)胞膜上,與相應(yīng)的配體(如GLP-1)結(jié)合后,可激活一系列信號通路,改善患者的血管內(nèi)皮功能,降低不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。利拉魯肽是一種GLP-1類似物,與受體結(jié)合后,可抑制ET-1的合成與分泌,從而降低ET-1水平。氧化應(yīng)激是影響NO生成的負(fù)面因素,因此利拉魯肽的抗氧化作用有助于維持內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定性,促進(jìn)NO的生成,進(jìn)而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,改善內(nèi)皮功能,提高VEGF水平,降低ET-1水平。厄貝沙坦通過阻斷AT1受體,可抵消血管緊張素Ⅱ的收縮作用,降低ET-1水平。同時(shí),厄貝沙坦可促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的表達(dá)(eNOS是血管內(nèi)皮細(xì)胞中合成NO的關(guān)鍵酶),從而增加NO的生成。此外,厄貝沙坦還能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖,從而促進(jìn)血管新生,提高VEGF水平,改善血管內(nèi)皮功能。厄貝沙坦聯(lián)合利拉魯肽與二甲雙胍應(yīng)用可發(fā)揮各自優(yōu)勢,有效改善血管內(nèi)皮功能,降低不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),減緩病情進(jìn)展,改善預(yù)后。本研究2組不良反應(yīng)總發(fā)生率間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,表明聯(lián)合治療不會增加不良反應(yīng),安全性較高。

綜上所述,厄貝沙坦聯(lián)合利拉魯肽與二甲雙胍治療高血壓合并糖尿病可提高療效,有效降低血糖、血壓,改善血管內(nèi)皮功能,且安全性較高。

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