《靶向免疫聯(lián)合局部治療中晚期肝細胞癌中國專家共識》解讀

朱成佩，趙海濤

（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院 肝臟外科/疑難重癥及罕見病國家重點實驗室，北京 100730）

肝癌是全球發(fā)病率和病死率均較高的惡性腫瘤之一，其中肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的肝癌類型[1]。我國是HCC高發(fā)國家，其發(fā)病率居惡性腫瘤第4位，病死率居惡性腫瘤第2位。手術(shù)切除是HCC最佳手段，但大多患者在診斷時已經(jīng)是中晚期，失去手術(shù)機會。隨著免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的研究進展，給HCC治療也帶來了巨大的革命性的改變，如T+A方案（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗）獲批為晚期HCC一線標準治療方案[2-3]。以靶向治療和ICIs為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案成為中晚期HCC的優(yōu)選方案，同時若聯(lián)合不同類型的局部治療將會進一步提高中晚期HCC的轉(zhuǎn)化率，延長患者生存。但是不同醫(yī)療機構(gòu)的治療方案和經(jīng)驗差異較大，對于中晚期HCC應用靶向免疫聯(lián)合（靶免聯(lián)合）局部治療方案缺乏統(tǒng)一的共識及全程管理的模式可供參考。讓靶免聯(lián)合局部治療在不同醫(yī)療機構(gòu)的同質(zhì)化、規(guī)范化開展面臨現(xiàn)實困難?；谏鲜鲈?，近期由中國醫(yī)療保健國際交流促進會肝臟腫瘤學分會、免疫學分會以及靶免聯(lián)合局部治療中晚期肝細胞癌中國專家共識協(xié)作組牽頭制定并發(fā)布了《靶向免疫聯(lián)合局部治療中晚期肝細胞癌中國專家共識》[4]（以下簡稱共識），為規(guī)范我國中晚期HCC靶免聯(lián)合局部治療的臨床實踐提供了重要的指導方針和策略。

共識明確了HCC靶免聯(lián)合局部治療的定義范疇，是指在靶向藥物[包括多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）和抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體]和ICIs聯(lián)合的基礎(chǔ)上，同時結(jié)合局部治療[包括經(jīng)肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）、局部消融和放療等]。同時共識結(jié)合目前中晚期HCC治療研究進展，分別從HCC靶免聯(lián)合局部治療適用人群及管理、治療方式的選擇、轉(zhuǎn)化為可根治性治療的策略、腫瘤進展的治療策略以及常見不良反應（adverse reactions，AEs）管理等多方面、多角度詳細闡述了專家的指導意見。共識提供了5個證據(jù)分級（1～5證據(jù)級別）和3個推薦強度（A級強推薦，B級中等強度推薦，C級弱推薦），為臨床醫(yī)生在臨床實踐中的應用提供了重要參考依據(jù)[5]。

1 共識對中晚期HCC治療方向的貢獻

1.1 系統(tǒng)治療規(guī)范化、全程化管理的重要性，以及AEs的全程化管理

既往指南及共識[5-7]中，雖然推薦了靶免聯(lián)合局部治療對中晚期HCC可以取得更好的療效，但對于靶免聯(lián)合局部治療的最佳組合方案、適用人群、聯(lián)合時機和順序、AEs的管理等切實問題缺乏有效指導。在患者一般情況允許，經(jīng)器官功能綜合評估能夠耐受聯(lián)合治療的前提下，中國肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）建議，分期為Ib、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa期無法接受或拒絕接受根治性治療的HCC患者，Ⅲb期但主要腫瘤負荷在肝臟或寡轉(zhuǎn)移患者，以及廣泛轉(zhuǎn)移的HCC患者為緩解癥狀、改善生活質(zhì)量、維持臟器功能、解除危及生命的因素等，均可在靶免治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療。因方案涉及的適用人群較廣，因此系統(tǒng)化、規(guī)范化及全程化的管理模式需在各醫(yī)療中心及基層醫(yī)院進行推廣，發(fā)揮多學科協(xié)作診療（MDT）在其中的作用，確定靶免聯(lián)合局部治療的使用及停用時機，定期對患者一般情況及疾病發(fā)展或轉(zhuǎn)歸情況進行動態(tài)評估（包括增強CT或增強MRI、腫瘤標志物變化、血生化以及心肌酶譜等），根據(jù)評估結(jié)果動態(tài)調(diào)整治療方案及周期，讓患者始終處于全程管理模式的閉環(huán)內(nèi)，避免因其他不確定因素影響患者的綜合治療效果。

由于靶免聯(lián)合局部治療的使用，AEs發(fā)生譜變得越來越寬。因此在使用聯(lián)合治療方案前必須進行充分的基線評估；治療過程中需要對不同類型治療方案的AEs有充分了解及識別，根據(jù)AEs的相關(guān)性及嚴重程度決定是否停用靶向藥物和/或ICIs，以及針對免疫相關(guān)不良反應（immune-related AEs，irAEs）是否啟用糖皮質(zhì)激素治療；根據(jù)AEs的具體表現(xiàn)及發(fā)生與局部治療的時間相關(guān)性，確定對已發(fā)生的AEs進行何種處理措施（局部治療相關(guān)AEs常以發(fā)熱、疼痛、出血、惡心、嘔吐及血常規(guī)異常等多見，以對癥處理為主；靶免聯(lián)合治療如出現(xiàn)AEs，需待AEs好轉(zhuǎn)，臟器功能恢復至可耐受狀態(tài)再考慮行局部治療，其中irAEs和靶向藥物引起的AEs有時存在共同的靶器官損害，對于除內(nèi)分泌系統(tǒng)AEs外≥3級irAEs都需要使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑的治療，但靶向藥物的AEs則以對癥處理為主，嚴重者需要停藥。因此需要明確判斷AEs的分級以及形成原因，必要時通過MDT團隊開展臨床診治及AEs的判斷）；形成系統(tǒng)化、規(guī)范化管理AEs的全程化管理模式[8-10]。

由于HCC疾病的特殊性及靶免聯(lián)合局部治療AEs多樣性，臨床醫(yī)生需要對包括肝功能損傷、發(fā)熱、血小板降低等情況進行重點關(guān)注和充分鑒別診斷。在除外肝內(nèi)腫瘤進展、病毒性肝炎活動以及梗阻性黃疸等所致肝功能損害外，當出現(xiàn)肝功能損害時，要區(qū)分是以轉(zhuǎn)氨酶升高為主，或是膽紅素升高為主，還是兩者共同升高。局部治療的肝功能損害往往與治療的時間相關(guān)性較強，多以原有肝功能惡化或轉(zhuǎn)氨酶升高為主，經(jīng)保肝治療后大多可緩解。而免疫性肝炎則與基礎(chǔ)肝病無相關(guān)性、影像學檢查無相關(guān)提示，一般保肝治療無效。對于無法明確肝損害原因時，1～2級可考慮暫?？梢伤幬镉^察，對于3～4級肝功能損傷及保肝治療后效果不佳者，一般建議使用糖皮質(zhì)激素治療，必要時肝穿刺活檢病理明確病因。另外，在使用靶向藥物及免疫治療過程中，高血壓和心血管毒性、腹瀉和結(jié)腸炎、腎臟損害、皮疹以及甲狀腺功能減退等情況發(fā)生率較其他AEs高，也需要重點關(guān)注及鑒別診斷。

1.2 不同方式的局部治療方案該如何選擇

對于靶免治療具體選擇聯(lián)合何種局部治療，目前尚無統(tǒng)一推薦。結(jié)合《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》[5]推薦，共識也對不同病情時選擇何種局部治療（TACE、HAIC、放療等）做了有建設性的推薦。

TACE是HCC應用最為廣泛的局部治療手段[11-13]，對于有手術(shù)切除或消融治療適應證，但由于高齡、肝功能儲備不足、腫瘤高危部位等非手術(shù)原因不能或不愿接受上述治療方法的CNLC分期Ia、Ⅱb和Ⅱa期HCC患者；CNLC分期Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期，且肝功能Child-Pugh A/B級、美國東部腫瘤協(xié)作組功能狀態(tài)評分（ECOG PS）0～2的HCC患者均可考慮選擇行TACE[5]。由于部分HCC患者可能會出現(xiàn)TACE抵抗或難治，共識推薦CNLC分期Ib～Ⅱb期不適合根治性手術(shù)的HCC患者經(jīng)過2～3次TACE治療后，腫瘤仍繼續(xù)進展，應考慮聯(lián)合靶免治療。而對于CNLC分期Ⅲa～Ⅲb期不適合根治性手術(shù)的HCC患者在初始治療時可選擇進行靶免聯(lián)合TACE治療。

若初診時腫瘤負荷較大的CNLC分期Ⅱb期、伴有門靜脈或肝靜脈癌栓CNLC分期Ⅲa期，以及腫瘤主要局限于肝內(nèi)的CNLC分期Ⅲb期的HCC患者，除靶免聯(lián)合方案，在局部治療方案上應該考慮選擇HAIC?；诟闻K雙重血供的特殊性，HAIC可通過肝動脈對腫瘤持續(xù)灌注高濃度細胞毒性藥物，發(fā)揮最大限度的殺傷作用，而不會對正常肝臟組織造成嚴重的不良影響。當然，HAIC相關(guān)AEs的發(fā)生率也高于TACE，對于1～2級AEs，對癥治療，無劑量調(diào)整；對于3～4級AEs，應終止適當?shù)墓嘧ⅲ⑦M行積極的對癥治療。在下一個療程中，化療藥物的劑量也應做相應的調(diào)整，必要時應終止HAIC治療[14]。當HAIC用于轉(zhuǎn)化治療時，在滿足腫瘤應答被評估為完全或部分緩解，或穩(wěn)定的疾病狀態(tài)維持3個月以上、肝切除術(shù)時有足夠的殘余肝體積、可以實現(xiàn)R0切除以及無常見手術(shù)禁忌證則可考慮手術(shù)切除，同時建議手術(shù)選擇的時機應該在最后一個療程后3～4周內(nèi)[14]。

放射治療分為外放射治療和內(nèi)放射治療。外放射治療是利用放療設備產(chǎn)生的射線（光子或粒子）從體外對腫瘤照射。外放射治療在肝癌領(lǐng)域目前主要有三維適形或調(diào)強放射治療（intensitymodulated radiation therapy，IMRT）、圖像引導放射治療（image guided radiation therapy，IGRT）或立體定向放射療法（stereotactic body radiation therapy，SBRT）等技術(shù)[15-16]。內(nèi)放射治療是利用放射性核素，經(jīng)機體管道或通過針道植入腫瘤內(nèi)。內(nèi)放射治療主要包括Y90微球療法、131I單克隆抗體、放射性碘化油、125I粒子植入等方式，是局部治療肝癌的一種方法[17-19]。Y90微球療法較早在歐洲國家應用較多，近年來在我國的應用較前增多，可縮小較大腫瘤體積后降低手術(shù)難度或輔助其他系統(tǒng)治療方案，以達到延長肝癌患者生存期的目的[20]。125I粒子植入在肝癌局部控制率方面有不錯的優(yōu)勢，在肝內(nèi)膽管細胞癌、轉(zhuǎn)移性肝癌中應用較多[21]。靶免聯(lián)合放療目前在肝癌中的研究缺乏前瞻性大樣本研究，大多是I期臨床研究和回顧性研究，放療、靶向、免疫治療方式的聯(lián)合應用是否可提高整體療效及作用機制仍需進一步研究解決。但是也有研究[22-23]報道，放療彌補了瘤栓對靶免治療不敏感的不足，同時可以增強腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤免疫細胞的浸潤、ICIs可顯著提高放療的遠隔效應，是提高不可手術(shù)切除HCC患者的療效重要方法之一。因此共識推薦CNLC分期Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa期HCC患者可對原發(fā)病灶及門脈瘤栓/肝靜脈瘤栓進行放療同時聯(lián)合靶免治療；CNLC分期Ⅲb期HCC伴肝門和/或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，可針對原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及引流區(qū)行放療同時聯(lián)合靶免治療；CNLC分期Ⅲb期寡轉(zhuǎn)移患者，可針對轉(zhuǎn)移灶行根治性放療，可同時聯(lián)合靶免治療。放療與靶向及免疫三聯(lián)同步治療的AEs顯著增加，比如內(nèi)放射治療常會帶來肝功能損害的AEs，而靶免治療對患者本身的肝功能情況要求較高，因此醫(yī)師在做治療方案決策時需要從有效性、安全性、患者的耐受性、藥物劑量的調(diào)整等多方面考慮，以達到患者的獲益率最佳。

1.3 提升轉(zhuǎn)化治療成功率

轉(zhuǎn)化治療是指將不可切除的HCC轉(zhuǎn)化為可切除HCC，是中晚期HCC患者獲得根治性切除和長期生存的重要途徑之一[5-6,24-25]。靶免聯(lián)合局部治療手段不僅可以有效地控制腫瘤，還能為無法手術(shù)的中晚期HCC患者提供新的手術(shù)機會，進而達到更長時間的無瘤生存，延長患者的生存時間和提高生活質(zhì)量。轉(zhuǎn)化治療策略的前景非常廣闊，為靶免治療序貫外科手術(shù)提供潛在可能性，為HCC圍手術(shù)期全程治療提供有效的診療思路[6]。一項前瞻性研究[26]表明，侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑在轉(zhuǎn)化治療不可切除的中晚期HCC患者中具有明確的療效且可耐受。但是該研究設計的研究方案不包括局部治療，因此局部治療后患者的轉(zhuǎn)化治療獲益情況及耐受性仍需進一步臨床研究證實。在該前瞻性研究中完成改良實體瘤療效評價（mRECIST）標準臨床評估的56例患者中，有31例患者（包括4例完全緩解，21例部分緩解、6例病情穩(wěn)定）符合成功轉(zhuǎn)化標準，轉(zhuǎn)化成功率為55.4%（31/56）。在31例成功轉(zhuǎn)化的患者中，21例接受了手術(shù)，18例（85.7%）實現(xiàn)了R0切除。由此可見，靶免聯(lián)合序貫外科手術(shù)方案能帶來遠期生存獲益。如果增加局部治療則可作為治療反應延遲人群的有效強化治療。

基于上述轉(zhuǎn)化治療在HCC治療中的重要意義及靶免聯(lián)合局部治療方案的可行性，共識把ICIs+TKIs聯(lián)合局部治療的多維度聯(lián)合、多模式序貫方案作為轉(zhuǎn)化治療的主要推薦[4]。靶免聯(lián)合局部治療作為HCC轉(zhuǎn)化治療的策略主要包括兩個方面：一是轉(zhuǎn)化為可根治性手術(shù)切除治療；二是轉(zhuǎn)化為可根治性消融治療（射頻消融、微波消融、冷凍消融等）。轉(zhuǎn)化治療后的切除手術(shù)與常規(guī)HCC切除手術(shù)的適應證雖然類似[27]，但是又具有特殊性，需要充分評估患者可能的獲益和手術(shù)耐受能力，術(shù)中應盡可能保留更多具有功能的肝體積，并保證安全切緣。同時轉(zhuǎn)化治療成功后選擇合適的手術(shù)時機比較關(guān)鍵，一般按照RECIST 1.1/mRECIST標準進行評估，當療效評估為完全緩解/部分緩解、手術(shù)切除后殘留肝體積能達到標準肝體積40%、可達到根治性切除標準以及無其他手術(shù)禁忌證時，建議盡早手術(shù)。隨著微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)在各中心的逐漸成熟化，優(yōu)先考慮微創(chuàng)手術(shù)（包括腹腔鏡肝切除、機器人輔助腹腔鏡肝切除等），既可以降低手術(shù)創(chuàng)傷，加速術(shù)后康復，同時術(shù)后更早恢復靶免治療，充分發(fā)揮靶免治療的最大價值，延長患者生存[28-29]。共識建議術(shù)后根據(jù)患者一般情況及術(shù)前治療耐受情況，術(shù)后繼續(xù)序貫靶免聯(lián)合治療，即使術(shù)后達到病理完全緩解也建議酌情使用原方案或部分藥物輔助治療6個月以上。除轉(zhuǎn)化手術(shù)外，轉(zhuǎn)化為可根治性消融治療也是選擇之一。共識提示對于靶免聯(lián)合治療后瘤栓（如果有）退縮消失、腫瘤縮小至直徑≤5 cm、腫瘤數(shù)目≤3個、肝功能Child-Pugh A/B級者，可選擇行根治性消融治療，方式有經(jīng)皮、腹腔鏡、開腹等，具體可根據(jù)患者及病灶特點、操作者經(jīng)驗等進行選擇。

1.4 腫瘤進展后的治療方案選擇

對于部分使用靶免聯(lián)合局部治療效果較差或進展迅速的HCC患者，可能出現(xiàn)腫瘤緩解后再進展，或者腫瘤治療過程中即出現(xiàn)進展等情況。對于腫瘤緩解后再進展HCC，如果仍處于靶免藥物治療階段，應該更換為二線系統(tǒng)抗腫瘤治療方案，如果處于減量或停藥階段，可選擇恢復原方案或更換二線方案，同時針對局部進展及新發(fā)病灶，在MDT指導下聯(lián)合局部治療，必要時新發(fā)病灶建議行活檢獲得病理結(jié)果。而對于腫瘤治療過程中即出現(xiàn)進展的患者，對于肝功能及一般情況不佳（肝功能Child-Pugh≥B級8分或ECOG PS評分≥2分）患者，應給予最佳支持治療及中醫(yī)中藥治療，肝功能改善后再行抗腫瘤相關(guān)治療；若患者一般情況及肝功能能夠耐受系統(tǒng)治療，則應選擇在MDT指導更換為二線系統(tǒng)抗腫瘤治療方案。具體二線系統(tǒng)治療方案的選擇可參考《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》[5]。

2 未來需要重點關(guān)注的研究方向

2.1 生物標志物的潛力巨大

隨著靶免聯(lián)合局部治療的普及，如何篩選免疫治療的優(yōu)勢人群，采用何種聯(lián)合方式，聯(lián)合的時機以及如何有效預防和控制聯(lián)合治療的AEs等眾多問題亟需解決。為了更好地發(fā)揮免疫治療為基礎(chǔ)的綜合治療方案在HCC中的最佳效果，還應該通過有效的標志物來預測患者對免疫治療及其聯(lián)合治療的效果[30-32]。PD-L1表達、高腫瘤突變負荷、高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、腸道微生物群和代謝特征等生物標志物被用于選擇可能對HCC和其他癌癥的ICIs治療產(chǎn)生積極反應的患者[33-36]。其中腸道菌群[34,37-38]、細胞游離DNA（cell-free DNA，cfDNA）[39]均在HCC中表現(xiàn)出較好的預測免疫治療療效的作用，尿液蛋白雖然無HCC免疫治療相關(guān)隊列研究報道，但也是未來相對無創(chuàng)的預測標志物之一。

2.2 多中心大隊列研究及個體化方案的推行

共識給臨床醫(yī)生在中晚期HCC患者選擇治療提供有力的依據(jù)，但是部分參考的研究結(jié)論來源于單中心且樣本量有限，因此開展多中心、大樣本的臨床研究，進一步評價靶免聯(lián)合局部治療的療效和安全性。同時單獨靶向治療、免疫治療以及局部治療的方案及藥物眾多，組合后的聯(lián)合方案也相對更多，因此對于具體個體，個性化的方案如何制定仍然無法明確，因此需要探索靶免聯(lián)合局部治療的個體化治療方案。單一方案在部分患者中可能療效顯著，但是聯(lián)合治療后，對于不同方案適用群體的選擇就變得更加復雜，因此除了臨床試驗研究以外，還需要聯(lián)合多中心、大樣本隊列的研究去評價各類治療方案組合的最佳受益人群，為未來個體化治療鋪開奠定基礎(chǔ)。

3 總結(jié)與展望

我國中晚期HCC患者人群基數(shù)大、社會經(jīng)濟壓力大，進一步提高治療效果是迫切需要解決的難題，單一應用局部治療、系統(tǒng)治療或手術(shù)治療均存在一定的局限性。共識的推出為我們在中晚期HCC中規(guī)范化使用靶免聯(lián)合局部治療奠定了基礎(chǔ)，同時也明確了HCC患者在接受靶免聯(lián)合局部治療前應充分了解治療方案的風險和獲益，并在專業(yè)醫(yī)生的指導下進行治療。目前對于聯(lián)合治療方案在HCC中的應用仍然有很多問題值得探索，比如如何進一步明確局部治療增敏免疫治療的機制；如何發(fā)現(xiàn)特殊靶點突變及對應藥物，多靶點與單靶點藥物組合方案（寬窄組合）的應用；在免疫治療方面，除了ICIs，對于免疫疫苗、過繼免疫細胞治療以及細胞因子治療等其他免疫治療方案也需進一步關(guān)注；抗體偶聯(lián)藥物、雙免疫治療藥物以及其他聯(lián)合方案及創(chuàng)新靶點的探索也逐漸進入研究者的視野。在現(xiàn)有許多可用的晚期HCC靶向、免疫以及局部治療方案，如何對患者合理分層選擇個體化治療方案是關(guān)鍵，需考慮安全性、通過生物標志物篩選最佳適用人群等，從而真正意義上讓立體治療方案與個體化治療融合，大大提高轉(zhuǎn)化治療的可行性和轉(zhuǎn)化成功率，使更多晚期HCC患者再次獲得外科根治性手術(shù)機會，收獲長期生存獲益。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：朱成佩與趙海濤構(gòu)思了本文大綱，趙海濤指導寫作方向，朱成佩撰寫了初稿，趙海濤仔細審閱了原稿，對文章提出重要修改建議，并核準了最終提交版本。