創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的研究進(jìn)展*

熊 琳,成 葉,周 敖,吳 楊△

(1.重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院心理科,重慶 400030;2.重慶市急救醫(yī)療中心院辦,重慶 400014)

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumatic stress disorder,PTSD)是指?jìng)€(gè)體在遭受嚴(yán)重的心理創(chuàng)傷后延遲出現(xiàn)的持續(xù)性精神障礙,其原因不僅是受害者自身生命安全受到威脅的經(jīng)歷,也包括目睹其他個(gè)體受到傷害后產(chǎn)生的強(qiáng)烈反應(yīng)。例如醫(yī)護(hù)人員和救援人員在面臨公共衛(wèi)生事件,尤其是參與患者的救治時(shí),通常會(huì)面臨較大的感染、創(chuàng)傷風(fēng)險(xiǎn),也可能由于目睹大量患者的傷亡而產(chǎn)生較多的負(fù)面情緒和心理創(chuàng)傷,進(jìn)而增加PTSD的發(fā)病率[1-2]。

1 PTSD的流行病學(xué)

PTSD較詳細(xì)的報(bào)道和研究來(lái)源于近代的大規(guī)模戰(zhàn)爭(zhēng)。在兩次世界大戰(zhàn)期間部分士兵出現(xiàn)精神及行為障礙,在當(dāng)時(shí)被稱作“炮彈休克癥”或“戰(zhàn)爭(zhēng)性神經(jīng)官能癥”,而PTSD這一名稱正式出現(xiàn)于20世紀(jì)70年代參加越戰(zhàn)后的美國(guó)軍人的診治研究中?；趯?duì)人群的流行病學(xué)調(diào)查,結(jié)果顯示PTSD發(fā)病率為1%～10%,患者通常集中于重大創(chuàng)傷后的幸存者[3]。PTSD的治療由于方法多樣、療效無(wú)法統(tǒng)一、患者個(gè)體差異大等因素,一直是公認(rèn)的世界性難題。

2 PTSD的原因和發(fā)病機(jī)制

PTSD的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全解明。目前的研究普遍認(rèn)為其與神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)受損、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙、個(gè)人與社會(huì)心理因素及遺傳等有關(guān),而經(jīng)歷創(chuàng)傷性事件是觸發(fā)PTSD的前提條件和基礎(chǔ)。

2.1 神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)受損

通常情況下,為了適應(yīng)環(huán)境提高生存率,大腦會(huì)對(duì)恐懼產(chǎn)生記憶,以便在未來(lái)能夠避免相似的危險(xiǎn)情況,這和大腦中的海馬體與杏仁核有關(guān)[4]。PTSD患者的相關(guān)功能失調(diào),恐懼反應(yīng)過(guò)度夸大,導(dǎo)致一系列癥狀的出現(xiàn)。創(chuàng)傷性事件發(fā)生時(shí),海馬體發(fā)生萎縮、功能活動(dòng)下降、分泌、N-乙酰天冬氨酸減少,海馬體的神經(jīng)元突觸萎縮、電生理信號(hào)傳導(dǎo)減少[5-6]。

杏仁核位于顳葉皮質(zhì)、海馬體、紋狀體、下丘腦和側(cè)腦室的中間,是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分,能夠參與內(nèi)臟活動(dòng)的調(diào)節(jié),與情緒的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)和識(shí)別有關(guān),同時(shí)還擁有部分學(xué)習(xí)和記憶功能[7]。杏仁核分為皮質(zhì)內(nèi)側(cè)核群、基底外側(cè)核群和中央核,對(duì)恐懼的形成和表達(dá)起著十分關(guān)鍵的作用[8-10]。KIM等[11]利用小鼠模型證明,與情境相關(guān)的恐懼記憶的形成與海馬體和杏仁核之間連接的增強(qiáng)有關(guān),海馬體對(duì)特定環(huán)境做出反應(yīng)并對(duì)其進(jìn)行編碼,而杏仁核則可觸發(fā)防御行為。

此外,有研究發(fā)現(xiàn)前額葉的病變和損傷也可能與PTSD的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)聯(lián)[12]。PTSD患者的前額葉可能發(fā)生病變,導(dǎo)致中央?yún)^(qū)的活動(dòng)減少,使其無(wú)法集中注意力,抑制闖入性記憶的產(chǎn)生,及時(shí)調(diào)整自己的情緒,排除認(rèn)知干擾的能力也會(huì)受到影響。

2.2 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙

下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal axis,HPA)軸與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。當(dāng)應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生時(shí),血液中的糖皮質(zhì)激素水平會(huì)出現(xiàn)短暫上升,若反復(fù)持續(xù)接受相同應(yīng)激刺激,糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)分泌會(huì)增加。然而有研究指出,PTSD患者的血漿皮質(zhì)醇水平卻明顯下降[13],這與海馬體和杏仁核的調(diào)節(jié)有關(guān)。高水平的糖皮質(zhì)激素對(duì)海馬體會(huì)產(chǎn)生毒性作用,使海馬體神經(jīng)元受損,抑制HPA軸激活,減少皮質(zhì)醇釋放激素,加重患者的痛苦感受[14];而PTSD患者在遭受與創(chuàng)傷有關(guān)的事件時(shí),杏仁核活動(dòng)增強(qiáng),促進(jìn)HPA軸激活,使促皮質(zhì)醇釋放激素水平升高,引起患者出現(xiàn)非陳述性記憶損害的癥狀[15]。其機(jī)制可能是由于杏仁核是糖皮質(zhì)激素的靶點(diǎn),杏仁核中的皮質(zhì)內(nèi)側(cè)核群和中央核通過(guò)調(diào)節(jié)鹽皮質(zhì)激素受體和糖皮質(zhì)激素受體來(lái)增加糖皮質(zhì)激素釋放[16]。

2.3 個(gè)人與社會(huì)心理因素及遺傳

性別、年齡等會(huì)影響個(gè)體對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的敏感性。女性的PTSD發(fā)病率為男性的2倍,且女性患者更容易出現(xiàn)疾病的慢性化,這可能與男女海馬體的結(jié)構(gòu)差異有關(guān),因此性別是影響PTSD發(fā)病率的因素[17]。還有研究表明,PTSD的高危人群以中年人居多,而兒童則相對(duì)較少,年齡較大者更容易發(fā)生PTSD[18]。此外,個(gè)人的性格、受教育程度及家庭和諧程度等均有可能成為PTSD的影響因素。

另有多項(xiàng)研究表明人體內(nèi)存在一些與PTSD相關(guān)的遺傳易感基因,如5-羥色胺系統(tǒng)基因、多巴胺系統(tǒng)基因、糖皮質(zhì)激素受體系統(tǒng)基因、fkbp5基因、γ-氨基丁酸系統(tǒng)基因等[19],這些研究結(jié)果均提示PTSD和遺傳因素有一定關(guān)聯(lián)。

3 PTSD的診斷

PTSD的臨床特點(diǎn)主要表現(xiàn)為痛苦、反復(fù)回想創(chuàng)傷經(jīng)歷、回避創(chuàng)傷情景及持續(xù)性應(yīng)激,同時(shí)伴有一定的焦慮、抑郁等負(fù)面情緒及睡眠障礙[20]。目前PTSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《國(guó)際疾病分類》(ICD-10)、《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(DSM-5)。

PTSD雖然是一種由創(chuàng)傷應(yīng)激導(dǎo)致的精神障礙,但并非所有創(chuàng)傷后的應(yīng)激反應(yīng)都是PTSD,診斷PTSD需要同時(shí)滿足以下幾點(diǎn),即(1)暴露于創(chuàng)傷性事件;(2)存在事件后侵入性癥狀;(3)回避創(chuàng)傷相關(guān)刺激;(4)認(rèn)知和心境的負(fù)性改變;(5)警覺(jué)性和敏感性明顯提高;(6)上述癥狀產(chǎn)生在創(chuàng)傷性事件發(fā)生后的數(shù)天至半年,且反復(fù)出現(xiàn)持續(xù)1個(gè)月以上[21]。

4 PTSD的治療

4.1 心理治療

心理治療結(jié)合藥物治療是較為有效的方案,也是目前有關(guān)PTSD治療指南的首選,且已有較多臨床研究加以證實(shí)[22]。有關(guān)PTSD心理治療的研究主要集中在認(rèn)知行為療法、認(rèn)知加工療法、暴露療法、眼動(dòng)脫敏與再加工治療等幾個(gè)方面。

4.1.1認(rèn)知行為療法、認(rèn)知加工療法

認(rèn)知行為療法可以幫助患者認(rèn)識(shí)和確認(rèn)一些不良的邏輯思維及行為方式,通過(guò)認(rèn)知活動(dòng)來(lái)影響情感和行為,并對(duì)不良的認(rèn)知進(jìn)行矯正重建,從而達(dá)到消除PTSD相關(guān)癥狀的目的[23]。認(rèn)知加工療法則通過(guò)阻止回避、釋放真實(shí)情感、識(shí)別和挑戰(zhàn)“阻滯點(diǎn)”等核心治療步驟,改變小腦、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)等相關(guān)腦區(qū)的功能連接從而改善PTSD癥狀。目前國(guó)外已有大量研究驗(yàn)證了認(rèn)知加工療法的療效,但國(guó)內(nèi)尚未推廣該療法[24]。

4.1.2暴露療法、眼動(dòng)脫敏與再加工治療

暴露療法的目的是教會(huì)患者正視在創(chuàng)傷過(guò)程中引起恐懼的感受、場(chǎng)景和記憶,并學(xué)會(huì)適應(yīng)和控制恐懼[25]。暴露療法首先讓患者回憶較為輕微的創(chuàng)傷性記憶或場(chǎng)景,再引導(dǎo)患者逐步回憶越來(lái)越強(qiáng)烈的創(chuàng)傷性經(jīng)歷,期間需重點(diǎn)關(guān)注身體和心理的反應(yīng)并進(jìn)行調(diào)節(jié)和放松,最終讓患者對(duì)創(chuàng)傷事件的影響能夠系統(tǒng)性脫敏。暴露療法、眼動(dòng)脫敏與再加工治療是通過(guò)眼動(dòng)、脫敏和再加工,幫助恢復(fù)大腦信息加工系統(tǒng)的平衡。研究發(fā)現(xiàn),對(duì)PTSD患者采取暴露療法、眼動(dòng)脫敏與再加工治療,患者警覺(jué)性明顯降低,回避/麻木、重新體驗(yàn)癥狀明顯減少[26],暴露療法、眼動(dòng)脫敏與再加工治療在改善PTSD的臨床癥狀上有明顯效果。

4.1.3催眠療法

催眠療法通常是用催眠的方式使患者的意識(shí)范圍變得極度狹窄,同時(shí)借助暗示性語(yǔ)言,以消除病理心理和軀體障礙。國(guó)外也有不少關(guān)于采用催眠治療PTSD的報(bào)道[27],但由于其療效屬于個(gè)別案例,缺乏大樣本量論證,因此催眠療法治療PTSD的療效進(jìn)一步研究。

4.1.4其他心理治療

PTSD的其他心理治療還有冥想-放松療法、游戲療法、藝術(shù)療法、太極療法、瑜伽療法等。冥想-放松療法的特點(diǎn)是干預(yù)場(chǎng)所易獲得,方法簡(jiǎn)便,易于實(shí)施且更少的交談暴露,但臨床上關(guān)于其治療PTSD的有效性及安全性評(píng)價(jià)不一。游戲療法是對(duì)兒童PTSD采取繪畫(huà)、互說(shuō)故事、玩偶游戲、棋類游戲等心理治療。

4.2 藥物治療

藥物治療能夠緩解PTSD引起的部分相關(guān)核心癥狀,但單獨(dú)使用藥物治療效果并不十分明顯,需要與心理治療相結(jié)合。

4.2.1改善睡眠類藥物

睡眠障礙是PTSD的主要癥狀之一。在診療過(guò)程中,評(píng)估PTSD患者是否罹患失眠、夢(mèng)魘和睡眠呼吸暫停綜合征等睡眠障礙,并在此基礎(chǔ)上制訂臨床治療方案便顯得十分重要[28]。苯二氮類藥物(如阿普唑侖、艾司唑侖和地西泮等)是常見(jiàn)的鎮(zhèn)靜催眠藥物,能夠治療焦慮,且可在一定程度上降低患者警覺(jué)程度、抑制創(chuàng)傷記憶的再現(xiàn)[29]。然而苯二氮類藥物易成癮,停用后容易出現(xiàn)戒斷癥狀,長(zhǎng)期使用可能會(huì)存在新的問(wèn)題[30],因此并非理想的治療藥物。而近年來(lái)有多項(xiàng)研究表明哌唑嗪作為α-1受體拮抗劑能有效改善PTSD引起的睡眠障礙,其療效相較于5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRIs)和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑等抗抑郁藥物更為明顯,且耐受性良好,被認(rèn)為是目前最有希望的PTSD治療藥物[31]。但哌唑嗪無(wú)鎮(zhèn)靜作用,若患者存在單純的入睡困難可能效果不甚理想,此時(shí)可使用小劑量的曲唑酮[32],若兩者合用需注意有低血壓風(fēng)險(xiǎn)。

4.2.2抗抑郁類藥物

抗抑郁類藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑和SSRIs等,對(duì)PTSD也有一定療效[33]。其中SSRIs類(包括舍曲林、帕羅西汀等)是由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的治療PTSD和其導(dǎo)致的慢性疾病狀態(tài)的藥物,能明顯緩解PTSD的闖入性回憶、警覺(jué)性增高和回避等癥狀,改善患者生活質(zhì)量并預(yù)防復(fù)發(fā)[34-35]。但也有研究稱SSRIs的療效遠(yuǎn)低于實(shí)際預(yù)期,同時(shí)可能引起失眠、惡心和腹瀉等不良反應(yīng)[36]。因此,SSRIs治療PTSD仍存在一定爭(zhēng)議。

4.2.3非典型抗精神病藥物

PTSD的患者常會(huì)有闖入性回憶和類似精神病的癥狀,故可選用非典型抗精神病藥物進(jìn)行治療。CHENG等[37]發(fā)現(xiàn)阿立哌唑可以通過(guò)減少大腦中突顯網(wǎng)絡(luò)的活性來(lái)減輕PTSD患者出現(xiàn)的言語(yǔ)幻覺(jué)類相關(guān)癥狀。REDDY等[38]利用奧氮平減輕了大鼠的應(yīng)激-再應(yīng)激引起的PTSD相關(guān)的精神錯(cuò)亂癥狀。此外,奧氮平與帕羅西汀相當(dāng),對(duì)PTSD引起的與焦慮和記憶相關(guān)的行為改變也有緩解作用。

4.2.4抗驚厥藥

抗驚厥藥如托吡酯、拉莫三嗪等具有穩(wěn)定情緒的作用,能夠有效阻止患者雙相情感障礙引起的情緒轉(zhuǎn)變,在減少創(chuàng)傷體驗(yàn)重現(xiàn)、回避、麻木尤其是抗攻擊性等癥狀方面效果明顯。在治療PTSD患者的睡眠障礙時(shí),可加用抗驚厥藥物來(lái)輔助改善睡眠,降低夢(mèng)魘發(fā)生率,延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間,達(dá)到中度及以上程度的改善[39]。

4.3 物理治療

4.3.1生物反饋

借助腦電生物反饋治療儀將大腦皮層各區(qū)的腦電活動(dòng)節(jié)律反饋出來(lái),并對(duì)特定的腦電活動(dòng)進(jìn)行訓(xùn)練,通過(guò)訓(xùn)練選擇性強(qiáng)化某一頻段的腦電波以達(dá)到預(yù)期的治療目的。臨床研究表明,神經(jīng)反饋可以改變患者腦電波活動(dòng),從而緩解患者的PTSD癥狀[40]。

4.3.2經(jīng)顱磁刺激

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為一種物理治療方法,能夠調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性。高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(>1 Hz)可增加大腦的興奮度,而低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(≤1 Hz)能夠降低大腦的興奮度,因此對(duì)PTSD患者的大腦皮質(zhì)進(jìn)行重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療,可以抑制與PTSD癥狀相關(guān)腦區(qū)的異?；顒?dòng),從而改善相應(yīng)的腦功能。此外長(zhǎng)時(shí)程重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能夠提高腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平,在一定程度上逆轉(zhuǎn)PTSD患者腦部的病理及分子異常變化[41]。

4.3.3虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)

虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)是近年來(lái)出現(xiàn)的高新技術(shù),美軍已嘗試將該技術(shù)運(yùn)用到對(duì)參與了伊拉克和阿富汗戰(zhàn)爭(zhēng)的PTSD軍人治療中,通過(guò)分級(jí)暴露可以明顯減弱PTSD軍人的癥狀,但其缺點(diǎn)在于開(kāi)發(fā)成本較高,需要適時(shí)更新[42]。

4.4 中醫(yī)治療

中醫(yī)在治療PTSD方面也取得了一定進(jìn)展,尤其是中西醫(yī)結(jié)合治療取得了良好效果。張金等[43]研究發(fā)現(xiàn),甘麥大棗湯可通過(guò)抑制PTSD模型大鼠海馬體NPY1R表達(dá),減輕海馬體神經(jīng)元損傷,從而改善PTSD模型大鼠神經(jīng)功能損傷,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。李曉艷等[44]研究發(fā)現(xiàn),中醫(yī)針灸可有效減輕PTSD相關(guān)癥狀。但這些結(jié)果都有待進(jìn)一步論證。

4.5 基因治療

有研究發(fā)現(xiàn),PTSD可能和表觀遺傳改變有關(guān),PTSD易感性較高的動(dòng)物將甲基轉(zhuǎn)移到DNA上的DNMT3A酶會(huì)明顯減少;此外DNA甲基化受到視磺酸受體控制,而視磺酸受體通常由維生素A激活[45]。因此,將DNMT3A酶和視磺酸受體基因植入動(dòng)物大腦后可逆轉(zhuǎn)PTSD樣表型。此外,該研究組還利用一種可提供甲基供體S-腺苷蛋氨酸(SAMe)的天然產(chǎn)物替代DNMT3A酶,聯(lián)合視磺酸受體治療PTSD,也取得了類似的效果。該項(xiàng)研究為從基因?qū)用嬷委烶TSD提供了新的思路。

5 未來(lái)與展望

目前,PTSD作為一種影響人類健康的精神疾病在全球范圍內(nèi)引起關(guān)注,隨著人們對(duì)PTSD逐漸深入的探究,其治療措施已朝著多樣化的方向發(fā)展,其中也不乏中醫(yī)藥取得的一些成果,但缺乏充分的數(shù)據(jù)支撐,心理治療聯(lián)合藥物治療仍是目前治療的主流趨勢(shì)。同時(shí)每個(gè)患者的情況都是獨(dú)特的,個(gè)體化選擇治療方案也很重要。未來(lái)需要探索和發(fā)展更有效的治療方法,以提高PTSD患者的治療效果和生活質(zhì)量。疾病的預(yù)防有時(shí)遠(yuǎn)比治療更重要,因此建立有效干預(yù)PTSD發(fā)生的措施是必不可少的;其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明晰,發(fā)生后的各種神經(jīng)生物學(xué)改變及相關(guān)的基礎(chǔ)研究仍需進(jìn)一步加強(qiáng)。此外,軍人,以及一些公共衛(wèi)生事件中參與患者救治的一線醫(yī)護(hù)人員,通常被認(rèn)作是患PTSD的高風(fēng)險(xiǎn)人群,理應(yīng)受到更多關(guān)注,加強(qiáng)其精神心理干預(yù)防護(hù)措施。