失效模式和影響分析在原料藥工藝開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用

王春山，胡亞勤，王琴

（安徽易文賽生物技術(shù)有限公司，合肥 230061）

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）的概念最初應(yīng)用于金融和保險(xiǎn)行業(yè)，首次系統(tǒng)地推廣并應(yīng)用于制藥行業(yè)是在2005 年由國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）發(fā)布的ICH Q9《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》指南[1]。QRM 是保證產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵組成部分，風(fēng)險(xiǎn)控制是風(fēng)險(xiǎn)管理體系中的重要環(huán)節(jié)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估又是風(fēng)險(xiǎn)控制關(guān)鍵要素。通常風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程需要使用各種統(tǒng)計(jì)工具，目前常用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具有[2]失效模式及效應(yīng)分析（FMEA），風(fēng)險(xiǎn)排列和過(guò)濾（RRF），預(yù)先危害分析（PHA），危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP），故障樹(shù)分析（FTA）和其他分析（流程圖、圖形分析、魚(yú)骨圖和檢查列表等）。其中，F(xiàn)MEA是較為經(jīng)典和使用頻次較高的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，是一種前瞻性的評(píng)估方法，在高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防體系中被廣泛使用。FMEA 通過(guò)對(duì)過(guò)程深入理解、風(fēng)險(xiǎn)分析并采取適當(dāng)措施降低風(fēng)險(xiǎn)，屬于“事前預(yù)防”而非“事后糾正”[3]。

在藥品開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程中運(yùn)用FMEA 等質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法，通過(guò)分析“風(fēng)險(xiǎn)因素”評(píng)估其失效模式的影響，針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)因素制定優(yōu)化、改進(jìn)、監(jiān)控和變更等措施，實(shí)現(xiàn)影響產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、安全隱患的排查和消除，從而提高系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)穩(wěn)健性和效率。原料藥作為藥品的核心成分，直接影響藥物的安全性和有效性，這2者也是藥品全生命周期管理的終極指標(biāo)。原料藥企業(yè)推廣使用FMEA等質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具，并應(yīng)用于工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程的管理，將有助于工藝的風(fēng)險(xiǎn)控制，保障預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品能夠持續(xù)生產(chǎn)，最終實(shí)現(xiàn)企業(yè)自身發(fā)展的同時(shí)，也能夠滿足廣大患者的臨床需求。

2 QRM流程與FMEA實(shí)施策略

2.1 QRM流程

典型的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程包括5 個(gè)程序[4]：1）啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)管理程序；2）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：確認(rèn)、分析和評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)；3）風(fēng)險(xiǎn)控制：風(fēng)險(xiǎn)消減、風(fēng)險(xiǎn)接受；4）風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果：監(jiān)測(cè)和評(píng)審風(fēng)險(xiǎn)管理的結(jié)果；5）事件回顧：回顧整個(gè)事件看是否需要開(kāi)始新一輪的或部分步驟的管理程序。風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施流程中，每一步都要通過(guò)溝通、協(xié)調(diào)來(lái)形成信息的交流，而整個(gè)過(guò)程離不開(kāi)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的應(yīng)用，具體流程如圖1所示。

圖1 風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施流程Fig 1 Process of risk management implementation

2.2 FMEA實(shí)施策略

FMEA 是ICH Q9 中推薦使用的風(fēng)險(xiǎn)管理工具。它以影響產(chǎn)品失效的“要素”為評(píng)估對(duì)象，通過(guò)預(yù)先分析評(píng)估對(duì)象的功能、形式和后果等方面，分析潛在失效的原因和嚴(yán)重程度，并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)（risk priority number，RPN）。根據(jù)RPN和其他相關(guān)因素，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)并確定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，然后采取相應(yīng)的改進(jìn)措施來(lái)降低或消除風(fēng)險(xiǎn)[5]，以確保產(chǎn)品或流程的安全性和可靠性。參考風(fēng)險(xiǎn)管理的一般流程，制定FMEA的實(shí)施策略，見(jiàn)表1。

表1 FMEA的實(shí)施策略與說(shuō)明Tab 1 Implementation strategies and explanation for FMEA

3 FEMA應(yīng)用分析

以安徽省阜陽(yáng)市臨泉縣某藥廠的原料藥A 的工藝為案例，該工藝在小試轉(zhuǎn)中試放大過(guò)程中，出現(xiàn)了產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定、收率波動(dòng)范圍大等系列問(wèn)題。探索將FMEA 工具應(yīng)用到原料藥A 工藝開(kāi)發(fā)中，以提高工藝穩(wěn)健性，降低日后商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模下可能出現(xiàn)的生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

3.1 組織風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)

在原料藥A 的工藝開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分析過(guò)程中，成立1支由經(jīng)驗(yàn)豐富的研發(fā)、工藝、設(shè)備和質(zhì)量等相關(guān)技術(shù)或管理人員組成的工藝評(píng)估小組，明確小組成員各自的職責(zé)，并參與整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)。

研究小組依據(jù)歷史研究數(shù)據(jù)、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和科學(xué)知識(shí)，采用多種方法，如個(gè)別打分、集體討論和交流協(xié)商，對(duì)工藝進(jìn)行評(píng)估，識(shí)別潛在的質(zhì)量和安全風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

將所有可能會(huì)影響到產(chǎn)品質(zhì)量的因素，如處方變量、過(guò)程變量、儀器變量、環(huán)境因素和人的因素等，根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，通過(guò)FMEA方法將風(fēng)險(xiǎn)量化，以RPN評(píng)分。

3.2.1 評(píng)估準(zhǔn)備

采取RPN 計(jì)算分?jǐn)?shù)評(píng)估原料藥A 工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中各工序要素的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，從S、O、D3個(gè)維度評(píng)估失效模式的影響效果，針對(duì)S、O、D 進(jìn)一步細(xì)化風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)并賦分（可根據(jù)具體情況賦分，如10 分、5 分或3 分）。因此，需明確細(xì)化評(píng)價(jià)內(nèi)容、分值差異及其標(biāo)準(zhǔn)，工藝風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分原則如表2所示。

表2 工藝風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分原則Tab 2 Principles of process risk classification

RPN 計(jì)算公式為：RPN＝S×O×D。RPN 越高代表該要素風(fēng)險(xiǎn)越高，實(shí)際在運(yùn)用過(guò)程中，必須設(shè)定具體的經(jīng)驗(yàn)閥值，并規(guī)定當(dāng)某一要素的RPN超過(guò)閥值時(shí)，被認(rèn)定為關(guān)鍵要素，反之，則為一般要素。以原料藥A的工藝開(kāi)發(fā)為例，設(shè)定RPN≥8 時(shí)，該參數(shù)/條件被認(rèn)定為關(guān)鍵工藝參數(shù)/條件，此時(shí)需采取措施以控制和預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生，風(fēng)險(xiǎn)消減直至風(fēng)險(xiǎn)接受；RPN＜8，則為一般工藝參數(shù)/條件，此時(shí)，無(wú)需采取特殊措施，其工藝風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)如表3所示。

表3 原料藥A工藝開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)Tab 3 Process development risk classification of API A

3.2.2 風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)

3.2.2.1 工藝流程梳理

原料藥A 生產(chǎn)工藝包括投料、堿解、還原、淬滅分相、濃縮、結(jié)晶、離心和真空干燥8 個(gè)工序，工藝流程見(jiàn)圖2。

圖2 原料藥A的工藝流程Fig 2 Process flow diagram of the API A

3.2.2.2 工藝參數(shù)的初步分析確認(rèn)

參考原料藥A 的工藝開(kāi)發(fā)流程、工藝規(guī)程等，工藝評(píng)估小組中專業(yè)人員分析識(shí)別工藝步驟中各工序中潛在的風(fēng)險(xiǎn)要素，影響產(chǎn)品質(zhì)量和安全的所有要素均一一列出，形成1 份匯總清單表。在此基礎(chǔ)上，按照指定的風(fēng)險(xiǎn)劃分原則賦分S、O、D 值并計(jì)算RPN，并根據(jù)等級(jí)分級(jí)表（表3）評(píng)價(jià)其屬性，在此基礎(chǔ)上采取適當(dāng)應(yīng)對(duì)策略。

詳細(xì)列出各工序的工藝操作或參數(shù)，綜合歷史數(shù)據(jù)、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和科學(xué)知識(shí)，初步制定各步工序的參數(shù)可接受范圍，基于此假設(shè)參數(shù)超出范圍后對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和安全的影響，此階段著重以S 為指標(biāo)，初步分析工序中各工藝操作或參數(shù)失效的影響情況。工藝參數(shù)的初步分析篩查，結(jié)果如表4所示。

表4 工藝參數(shù)清單及初步評(píng)估表Tab 4 List of process parameters and preliminary assessment form

由表3 可知，原料藥A 的工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中，S值為1的工藝參數(shù)，其嚴(yán)重度描述均顯示無(wú)影響或可忽略。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的1個(gè)重要內(nèi)容就是確定風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的參數(shù)，在接下來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)中，忽略S 值為1 的工藝參數(shù)，僅考慮S 值為2、3 的工藝參數(shù)。

3.3 風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)價(jià)

經(jīng)初步篩選后得到的生產(chǎn)原料藥A 的工藝參數(shù)（不包括S＝1），將其納入《工藝參數(shù)評(píng)估表》，分別描述各工藝參數(shù)S、O 和D 失效模式并賦分，計(jì)算出相應(yīng)的RPN 值，根據(jù)等級(jí)分級(jí)表（表3），將工藝參數(shù)劃分為關(guān)鍵工藝參數(shù)和非關(guān)鍵工藝參數(shù)。在實(shí)際運(yùn)行中，需根據(jù)其參數(shù)屬性（關(guān)鍵或非關(guān)鍵）結(jié)合控制難度或容許偏差等依據(jù)，制定合理的“參數(shù)操作控制范圍”。原料藥A的工藝參數(shù)的操作控制范圍，如表5所示。

表5 工藝參數(shù)評(píng)估Tab 5 Process parameter evaluation

4 風(fēng)險(xiǎn)控制

在確定生產(chǎn)工藝后，注冊(cè)申報(bào)及商業(yè)化生產(chǎn)之前，需在GMP 環(huán)境下對(duì)其進(jìn)行工藝驗(yàn)證，全面評(píng)估生產(chǎn)條件（設(shè)備、環(huán)境和廠房等）和工藝是否符合商業(yè)化需求[6]。為確保生產(chǎn)的穩(wěn)健性和產(chǎn)品質(zhì)量的安全性，需要對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝條件、參數(shù)等進(jìn)行全面的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)價(jià)，并對(duì)關(guān)鍵要素制定控制策略，以減少生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量與安全風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)工藝參數(shù)評(píng)估結(jié)果（表5）得出關(guān)鍵工藝參數(shù)及其控制措施，如表6所示。

表6 關(guān)鍵工藝參數(shù)及其控制措施Tab 6 Key process parameters and control strategies

針對(duì)工藝參數(shù)評(píng)估得到關(guān)鍵工藝參數(shù)，落實(shí)并執(zhí)行針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)工藝參數(shù)的控制策略，再經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估直至風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)RPN 降至風(fēng)險(xiǎn)接受的水平，通過(guò)至少連續(xù)3 個(gè)批次商業(yè)批規(guī)模的工藝驗(yàn)證，工藝才具備商業(yè)化大生產(chǎn)的可行性、可控性和合規(guī)性。工藝改進(jìn)前后生產(chǎn)的原料藥A 的質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果比對(duì)，如表7所示。

表7 原料藥A質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果(工藝改進(jìn)前后)Tab 7 Quality test results of API A(before and after process improvement)

由表7可知，將FMEA工具應(yīng)用到原料藥A工藝開(kāi)發(fā)，工藝改進(jìn)后產(chǎn)品的質(zhì)量分?jǐn)?shù)約提高0.6%，且進(jìn)一步化解潛在的隱性風(fēng)險(xiǎn)，提高工藝穩(wěn)健性和產(chǎn)品安全性。

5 風(fēng)險(xiǎn)回顧

工藝經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)控制階段的再驗(yàn)證，對(duì)前期經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估RPN 值較高的關(guān)鍵工藝參數(shù)再次分析評(píng)估，比對(duì)前后差異，結(jié)果如表8所示。

表8 關(guān)鍵工藝參數(shù)RPN 再評(píng)估Tab 8 Reassessment of key process parameters RPN

工藝改進(jìn)/優(yōu)化的關(guān)鍵參數(shù)經(jīng)再驗(yàn)證或?qū)嵤┖?，?jīng)評(píng)估RPN 值已降至風(fēng)險(xiǎn)接受，證明建立的控制策略合理有效。風(fēng)險(xiǎn)控制采取的相關(guān)措施（變更、優(yōu)化和監(jiān)管等）作為技術(shù)成果文件保存記錄，為后續(xù)持續(xù)生產(chǎn)以及項(xiàng)目開(kāi)發(fā)提供重要借鑒和參考。

6 結(jié)束語(yǔ)

FMEA作為質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具應(yīng)用于原料藥工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程，在工藝確認(rèn)商業(yè)化生產(chǎn)前，即中試和工藝驗(yàn)證階段，需要對(duì)工藝中的各種質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析和識(shí)別，通過(guò)對(duì)可能存在的失效模式利用S、O 和D 這3 個(gè)維度評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和安全的潛在影響，計(jì)算出RPN 數(shù)值，進(jìn)一步評(píng)估確認(rèn)關(guān)鍵的工藝參數(shù)，采取針對(duì)性的改進(jìn)措施并再驗(yàn)證，將潛在的隱性風(fēng)險(xiǎn)化解和規(guī)避，風(fēng)險(xiǎn)降低直至風(fēng)險(xiǎn)接受。

以安徽省阜陽(yáng)市臨泉縣某藥廠的原料藥A 的工藝為例，探索將FMEA 工具應(yīng)用到原料藥A 工藝開(kāi)發(fā)，通過(guò)組織風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制和風(fēng)險(xiǎn)回顧，將潛在的隱性風(fēng)險(xiǎn)化解，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和安全隱患的排查和消除，提高工藝穩(wěn)健性和產(chǎn)品安全性。然而，F(xiàn)MEA 也無(wú)法完全預(yù)測(cè)所有潛在的問(wèn)題和風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在復(fù)雜系統(tǒng)中。但是以上缺陷并不能否認(rèn)其是一種優(yōu)秀的風(fēng)險(xiǎn)管理工具。原料藥企業(yè)在工藝開(kāi)發(fā)中還可以結(jié)合諸如故障樹(shù)分析（FTA）、偏差分析（DA）、根本原因分析（RCA）等風(fēng)險(xiǎn)分析工具，取長(zhǎng)補(bǔ)短，多種工具與FMEA的相互集成應(yīng)用，不僅有助于進(jìn)一步提高產(chǎn)品質(zhì)量和工藝穩(wěn)健性，還可以強(qiáng)化企業(yè)對(duì)質(zhì)量管理的全面控制[7-8]。