藥物性肝損傷患者預(yù)后影響因素分析及列線圖模型的建立

王詩(shī)美， 靳帥， 李俊儒， 王娜， 陳巖， 崔瑩， 馬明明， 胡曉麗

1 哈爾濱工業(yè)大學(xué)附屬黑龍江省醫(yī)院 a.感染科， b.藥學(xué)部， 哈爾濱 150036

2 貴州醫(yī)科大學(xué)大健康學(xué)院， 貴陽(yáng) 550025

藥物性肝損傷（DILI）是臨床上最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一，可導(dǎo)致患者肝衰竭甚至死亡［1-4］。目前DILI的診斷仍屬于排他性診斷，需要結(jié)合患者藥物暴露史、因果關(guān)系以及肝活檢等綜合判斷，但肝活檢為有創(chuàng)性操作，患者對(duì)其接受度不同，缺乏肝臟病理結(jié)果顯著影響臨床醫(yī)生對(duì)DILI的診斷。

列線圖可以將復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型可視化呈現(xiàn)，目前廣泛應(yīng)用于疾病預(yù)測(cè)診斷和預(yù)后［5-7］。本研究旨在分析DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響因素，構(gòu)建列線圖評(píng)估DILI患者預(yù)后，以期為臨床醫(yī)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2017年1月—2022年12月哈爾濱工業(yè)大學(xué)附屬黑龍江省醫(yī)院感染科收治的DILI患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明確藥物暴露史；（2）RUCAM量表評(píng)分≥6分。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除其他原因致肝功能異常的肝病，包括病毒性肝炎、代謝相關(guān)脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝豆?fàn)詈俗冃?、血色病等。DILI患者RUCAM量表評(píng)估、臨床分型、嚴(yán)重程度分級(jí)等根據(jù)《藥物性肝損傷基層診療指南（2019年）》［4］。

1.2 臨床數(shù)據(jù) 收集患者的一般資料和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。一般資料包括性別、年齡、BMI、住院天數(shù)、是否通過(guò)肝活檢進(jìn)行DILI診斷、人工肝治療等；實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)包括WBC、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（EO）、PLT、ALT、AST、ALP、GGT、膽堿酯酶（ChE）、總膽汁酸（TBA）、TBil、DBil、Alb、Glo、前白蛋白（PA）、PT、PTA、INR、總IgE、IgA、IgM、IgG等。

1.3 DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸情況分為兩組。（1）結(jié)局良好組：患者臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，并且在停用可疑藥物后的6個(gè)月內(nèi)肝損傷可恢復(fù)正常；（2）不良結(jié)局組：慢性DILI（DILI事件后的6個(gè)月或1年，肝生化指標(biāo)仍未恢復(fù)至正?；蚧€水平）和死亡。

1.4 隨訪 通過(guò)查閱電子病歷及回訪電話對(duì)入組患者進(jìn)行隨訪，觀察終點(diǎn)事件為患者肝功能、凝血功能等指標(biāo)完全好轉(zhuǎn)；慢性DILI或死亡。隨訪截止時(shí)間為2023年2月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件和R 4.1.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。通過(guò)單因素和多因素Logistic回歸分析篩選DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)的獨(dú)立影響因素。繪制列線圖，并對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證和評(píng)估，部分缺失數(shù)據(jù)采用mice包進(jìn)行多重插補(bǔ)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入188例DILI患者，其中結(jié)局良好組116例，不良結(jié)局組42例，其中不良結(jié)局組中有4例死亡。兩組間一般資料比較結(jié)果顯示，肝活檢診斷DILI、臨床分型、嚴(yán)重程度分級(jí)、PLT、ALT、ChE、Alb、PA、PT、PTA以及INR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）（表1）。

表1 188例DILI患者的一般資料Table 1 General information of 188 patients with DILI

2.2 引起DILI的可疑藥物構(gòu)成與種類 回顧188例DILI患者藥物暴露史，導(dǎo)致患者肝功能異常的可疑藥物構(gòu)成與種類共有10類，排在首位的是傳統(tǒng)中藥（TCM）-天然藥（NM）-保健品（HP）-膳食補(bǔ)充劑（DS）（40.43%），其次為抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）（13.30%），排在第3位的是非甾體類抗炎藥（11.70%），具體詳見(jiàn)表2。

表2 188例DILI患者可疑藥物構(gòu)成與種類Table 2 The composition and types of suspicious drugs in 188 patients with DILI

2.3 影響DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸的單因素和多因素Logistic回歸分析 單因素分析結(jié)果顯示，肝活檢診斷DILI、PLT、ChE、Alb、PTA、IgM和IgG與DILI患者不良結(jié)局相關(guān)（P值均＜0.05）（表3）。

表3 188例DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響因素分析Table 3 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of factors influencing clinical outcomes of 188 patients with DILI

多元逐步Logistic回歸對(duì)DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸影響因素進(jìn)行逐一篩選，建立最優(yōu)多元回歸模型篩選出8項(xiàng)變量，結(jié)果顯示肝活檢診斷DILI、臨床分型、ALT、PTA和IgM是DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立影響因素（P值均＜0.05）（表3）。

2.4 列線圖的建立和驗(yàn)證 基于多元逐步Logistic回歸分析結(jié)果篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的5項(xiàng)變量納入列線圖。此外，盡管人工肝治療、ChE及TBil不是DILI患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，但結(jié)合臨床，考慮到人工肝治療可以顯著縮短重癥DILI患者的病程，ChE降低和TBil升高有助于判斷病情的嚴(yán)重程度，因此將人工肝治療、ChE和TBil亦納入列線圖模型。

8項(xiàng)變量根據(jù)回歸系數(shù)大小從上至下進(jìn)行排列，貢獻(xiàn)程度逐漸增加（圖1）。模型中每個(gè)變量向上投射到第一行評(píng)分標(biāo)尺進(jìn)行賦分，將8項(xiàng)變量分值相加得到總分，最后通過(guò)總分預(yù)測(cè)患者臨床轉(zhuǎn)歸，分值越高，DILI患者不良結(jié)局的可能性越大。

圖1 188例DILI患者的列線圖模型Figure 1 Nomogram prediction model for 188 patients with DILI

通過(guò)校準(zhǔn)曲線對(duì)列線圖進(jìn)行驗(yàn)證，實(shí)際曲線接近理想曲線（圖2），表明該模型具有較好的臨床區(qū)分度和校準(zhǔn)度。繪制列線圖模型的受試者工作特征曲線（ROC曲線），ROC曲線下面積為0.829（圖3），表明該模型具有較好的臨床鑒別能力。決策曲線分析表明該模型具有良好的臨床凈收益，臨床應(yīng)用價(jià)值較好（圖4）。

圖2 188例DILI患者列線圖模型校準(zhǔn)曲線Figure 2 Calibration curve of this Nomogram prediction model for 188 patients with DILI

圖3 188例DILI患者列線圖模型的ROC曲線Figure 3 ROC curve of the Nomogram prediction model for 188 patients with DILI

圖4 188例DILI患者列線圖模型決策曲線Figure 4 Decision curve of this Nomogram prediction model for 188 patients with DILI

3 討論

DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸一般良好，經(jīng)及時(shí)停藥和治療，多數(shù)患者在3個(gè)月內(nèi)肝功能可以恢復(fù)正常［3-4，8-9］。然而，目前仍缺乏預(yù)測(cè)DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸的特異性生物分子標(biāo)志物。

研究［9］表明，發(fā)病時(shí)膽紅素升高、伴有肝細(xì)胞損傷的肝臟炎癥（相較于混合型或膽汁淤積型肝損傷）以及暴露于異煙肼、鹵烷和磺胺可能是影響DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素。美國(guó)藥物誘導(dǎo)肝損傷網(wǎng)絡(luò)的一項(xiàng)多中心、前瞻性、大規(guī)模隊(duì)列研究［10］結(jié)果表明，有膽管消失的DILI患者病死率約為19%，而無(wú)膽管消失的DILI患者病死率約為6.2%，需要肝移植的患者分別為8%和4%。韓國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究［11］提示MELD評(píng)分和血紅蛋白水平是DILI患者短期（30天）不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中4例（2.13%）死亡的DILI患者臨床分型均為膽汁淤積型。因此，建議臨床工作中高度關(guān)注膽汁淤積型DILI患者，監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)，若患者病情逐步進(jìn)展可考慮肝移植挽救生命。

列線圖模型包括診斷模型和預(yù)后模型，近年來(lái)廣泛應(yīng)用于預(yù)測(cè)癌癥患者的預(yù)后。該模型通過(guò)整合患者的不同臨床變量，將預(yù)測(cè)模型簡(jiǎn)化為對(duì)事件概率的單一數(shù)值估計(jì)，并將結(jié)果可視化，滿足研究者對(duì)生物學(xué)和臨床集成模型的需求，并實(shí)現(xiàn)對(duì)個(gè)體化醫(yī)療的驅(qū)動(dòng)。

關(guān)于DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸的研究較多，但研究結(jié)果各不相同，目前仍不能憑借某一種或某幾種因素預(yù)測(cè)DILI患者的臨床轉(zhuǎn)歸?；诖?，本研究構(gòu)建了DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸的列線圖模型。

本研究通過(guò)多元逐步Logistic回歸分析并結(jié)合臨床工作共篩選出8項(xiàng)變量構(gòu)建列線圖模型。對(duì)列線圖模型中的每項(xiàng)變量進(jìn)行賦分，將各項(xiàng)變量得分相加，應(yīng)用總分預(yù)測(cè)個(gè)體臨床轉(zhuǎn)歸，分值越高，個(gè)體臨床轉(zhuǎn)歸越差。同時(shí)，對(duì)該預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，結(jié)果顯示列線圖模型臨床校準(zhǔn)度、效能、臨床價(jià)值均較佳，可以作為臨床醫(yī)生評(píng)估DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸的工具之一。

本研究是回顧性研究，存在一定的局限性：（1）單中心回顧性研究；（2）樣本量較小，結(jié)果可能存在偏倚；（3）未進(jìn)行外部驗(yàn)證評(píng)估模型的準(zhǔn)確性。為進(jìn)一步尋找預(yù)測(cè)DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸的特異性生物分子標(biāo)志物，需開展前瞻性或回顧性多中心大型臨床研究進(jìn)行深入探索，以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究中列線圖模型的普及性，為臨床醫(yī)生快速、準(zhǔn)確、便捷地判斷DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸提供參考依據(jù)。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2021年6月8日經(jīng)由哈爾濱工業(yè)大學(xué)附屬黑龍江省醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：SYYLLBA202152。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王詩(shī)美負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架，起草論文；李俊儒、王娜、崔瑩、陳巖、馬明明負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，調(diào)研整理文獻(xiàn)；靳帥負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，繪制圖表；靳帥、王詩(shī)美負(fù)責(zé)論文修改；胡曉麗負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。王詩(shī)美和靳帥對(duì)本文貢獻(xiàn)等同，同為第一作者。