基于APRI和PALBI構(gòu)建的列線圖對(duì)肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血的預(yù)測(cè)價(jià)值

李欣憶， 李嬌嬌， 李瑩瑩， 魏虹合， 熊雨凡， 張新馳， 孫蔚， 陳麗

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科， 江蘇 蘇州 215000

肝硬化是由慢性肝病演化而成的嚴(yán)重病理階段，主要特征包括肝彌漫性纖維化、內(nèi)外血管增殖、產(chǎn)生假小葉等，在代償期其臨床癥狀不顯著，失代償期的主要特點(diǎn)是嚴(yán)重肝損傷與門靜脈高壓；經(jīng)常伴隨腹水及肝性腦病和癌變等并發(fā)癥，致使多臟器衰竭，最終死亡［1］。食管胃底靜脈曲張破裂出血存在極高的病死率，是最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)急癥之一。胃腸鏡目前仍然是篩查消化道靜脈曲張及評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于其屬于侵入性檢查手段，在檢查時(shí)會(huì)使患者產(chǎn)生不適感，且有可能存在麻醉意外，因此在平時(shí)的監(jiān)測(cè)中有一定的局限性。因此，尋找無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)顯得十分重要。近年來(lái)，已經(jīng)開發(fā)了幾種無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)，用于預(yù)測(cè)食管胃底靜脈曲張及破裂出血，如天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與血小板比值指數(shù)（APRI）、肝纖維化指數(shù)-4（FIB-4）、King評(píng)分、血小板-白蛋白-膽紅素評(píng)分（PALBI）等［2-3］。本研究擬評(píng)估APRI及PALBI對(duì)肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取本院于2021年5月—2022年6月收治的肝硬化患者進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝硬化診斷符合《肝硬化診治指南》［1］；（2）肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血患者還需滿足下列標(biāo)準(zhǔn)：5天內(nèi)有消化道出血征象（如嘔血、黑便、糞隱血試驗(yàn)陽(yáng)性等），或通過(guò)胃鏡或CT等設(shè)備檢查，確診為急性食管胃底靜脈曲張破裂出血，并經(jīng)內(nèi)鏡下硬化劑注射或曲張靜脈套扎治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）缺失臨床診治資料者；（2）非近5天內(nèi)發(fā)生的急性消化道出血；（3）合并消化性潰瘍；（4）合并肝癌等惡性腫瘤；（5）合并嚴(yán)重的心、肺、腎臟疾??；（6）合并血液系統(tǒng)原發(fā)疾??；（7）曾行脾切除術(shù)、肝移植、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)的患者［4］。

1.2 研究指標(biāo) 收集患者的年齡、性別、病史、入院之后的第一次實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括AST、Alb、WBC、血清鈣（Ca）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、抗凝血酶原Ⅲ活性（AT-ⅢA）等。

1.3 計(jì)算公式 APRI=［AST（U/L）/AST正常值上限（U/L）×100］/PLT（×109/L）；AST正常上限值為40 U/L。PALBI=2.02×log10［TBil（μmol/L）］－0.37×log10［TBil（μmol/L）］2－0.04×Alb（g/L）－3.48×log10［PLT（1 000/μL）］+1.01×log10［PLT（1 000/μL）］2。PALBI分為3級(jí)：≤-2.53分為1級(jí)；＞-2.53分且≤-2.09分為2級(jí)；＞-2.09分為3級(jí)［5］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 27.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。APRI及PALBI根據(jù)受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析得到臨界值后調(diào)整為分類變量。利用二元Logistic回歸法篩選肝硬化患者食管胃底靜脈曲張破裂出血的獨(dú)立影響因素，使用R.4.2.2軟件rms包構(gòu)建列線圖，計(jì)數(shù)C-index并繪制校準(zhǔn)曲線，評(píng)價(jià)列線圖預(yù)測(cè)能力。利用rmda包繪制臨床決策曲線，分析模型臨床凈收益。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 本研究共納入119例肝硬化患者，根據(jù)是否合并食管胃底靜脈曲張破裂出血分為未出血組（n=59）和出血組（n=60），兩組基線資料比較見(jiàn)表1。出血組患者年齡35～89歲，男性占75%，女性占25%；年齡構(gòu)成比分析結(jié)果顯示，肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血患者基本上超過(guò)60歲，發(fā)生率達(dá)49%，30～39歲發(fā)生率明顯下降（1%）。

2.2 APRI、PALBI臨界值及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 根據(jù)ROC曲線分析得到APRI的最佳臨界值為0.597［曲線下面積（AUC）為0.558，P=0.281］，PALBI的最佳臨界值為-1.932（AUC為0.706，P＜0.001）（圖1）。出血組男性比例高于未出血組（P＜0.001），且AT-ⅢA高于未出血組（P=0.001）。在PLT、TBil、Ca、TC、TT方面，出血組患者均低于未出血組患者（P值均＜0.05）。此外，APRI和PALBI在出血組和未出血組之間分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）（表1）。

圖1 APRI及PALBI的ROC曲線Figure 1 The receiver operating characteristic （ROC）curves of APRI and PALBI

2.3 二元Logistic回歸分析肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血的獨(dú)立影響因素 將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，APRI、PALBI、Ca、TC和TT是肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血的獨(dú)立影響因素（P值均＜0.05），其中APRI＞0.597、PALBI≤-1.932為危險(xiǎn)因素，Ca、TC、TT為保護(hù)因素（表2）。

表2 影響肝硬化并食管胃底靜脈曲張破裂出血的二元Logistic回歸分析Table 2 Binary Logistic regression analysis of factors affecting gastrointestinal bleeding in liver cirrhosis

2.4 列線圖構(gòu)建及其預(yù)測(cè)性能評(píng)估、決策曲線分析根據(jù)二元Logistics回歸分析結(jié)果，將APRI、PALBI、Ca、TC、TT作為構(gòu)建預(yù)測(cè)肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血的列線圖指標(biāo)（圖2）。模型的AUC為0.899（95%CI：0.830～0.947，P＜0.001）（圖3）。內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果顯示C-index高達(dá)0.899，校正曲線與理想曲線相仿，表明列線圖模型準(zhǔn)確度好（圖4）。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示χ2=8.483，P=0.388，表明本模型擬合優(yōu)度較高。決策曲線分析顯示，基于0.5～0.9閾概率間模型具有比較良好的凈獲益（圖5）。

圖2 基于Logistics回歸模型繪制的列線圖Figure 2 A nomogram column chart based on a Logistic regression model

圖3 列線圖模型的ROC曲線Figure 3 The receiver operating characteristic （ROC）curve of the model

圖4 列線圖模型校準(zhǔn)曲線Figure 4 The calibration curve of the nomogram model

圖5 列線圖模型臨床決策曲線Figure 5 The decision curve analysis curve of the nomogram model

3 討論

肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血為常見(jiàn)的肝硬化并發(fā)癥之一，其特點(diǎn)是病情急且病死率高（15%～29%）［6-7］。本研究所選患者中，慢性乙型肝炎患者32例，占比53.33%，這表明乙型肝炎是主要的肝硬化病因。60例出血患者中，男性占75.00%，其可能性原因包括男性HBV感染率比女性高，且男性飲酒比例高等［8］。

有研究［9-10］報(bào)道，肝硬化患者乙型肝炎相關(guān)肝癌及食管胃底靜脈曲張都與APRI指標(biāo)有關(guān)聯(lián)。APRI作為PLT和AST比率指數(shù)，由Wai等［11］設(shè)計(jì)開發(fā)，其用意是放大AST和PLT在慢性丙型肝炎患者肝臟不同纖維化程度之間的差異。相關(guān)研究［12］顯示，APRI作為無(wú)創(chuàng)指標(biāo)，能夠有效地排除丙型肝炎等肝纖維化與肝硬化，目前一直作為診斷慢性肝病患者肝纖維化程度的指標(biāo)［13］，在眾多報(bào)道［14-15］中得到了證實(shí)。關(guān)于APRI預(yù)測(cè)肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血的研究相對(duì)缺乏。Morishita等［16］研究認(rèn)為APRI預(yù)測(cè)有無(wú)肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血的AUC為0.684。Wang等［17］發(fā)現(xiàn)APRI取值0.77預(yù)測(cè)乙型肝炎肝硬化患者有無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血的敏感度為71%，特異度為64%。本研究中，通過(guò)ROC曲線分析所得到的APRI的最佳截?cái)嘀禐?.597，與上述研究較為接近。

PALBI是在ALBI基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化，將PLT納入其中。PALBI最初用于肝癌切除術(shù)后患者預(yù)后研究［5，18］，該研究表明白蛋白和膽紅素是評(píng)估慢性肝硬化的關(guān)鍵因素，可以代表潛在肝功能對(duì)生存的影響，而新納入的PLT則可以反映門靜脈高壓的狀態(tài)。肝硬化易引起門靜脈高壓，而門靜脈壓力增高同時(shí)也增加了食管胃底靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)，易引起消化道出血。本研究中，出血組患者PALBI評(píng)分明顯低于未出血患者，可能提示出血組患者門靜脈壓力程度高于未出血患者，因而更易出現(xiàn)上述病患。

以往針對(duì)APRI、PALBI對(duì)肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血患者評(píng)估作用的研究較少。本研究對(duì)此類患者進(jìn)行回顧性分析，首先利用ROC曲線計(jì)算出APRI及PALBI的最佳臨界值分別為0.597和-1.932，將APRI和PALBI調(diào)整為分類變量，結(jié)果顯示，出血組患者與未出血組患者在APRI、PALBI、Ca、TC、TT、AT-ⅢA等指標(biāo)的比較中差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05），為明確APRI聯(lián)合PALBI的預(yù)測(cè)價(jià)值，采取二元Logistic回歸加以多因素研究，證實(shí)APRI、PALBI、Ca、TT、TC是肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血的獨(dú)立影響因素，利用APRI、PALBI、Ca、TC、TT等5個(gè)指標(biāo)構(gòu)建了預(yù)測(cè)肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血的列線圖模型，C-index為0.898，表明模型預(yù)測(cè)性能較好。并且臨床決策曲線驗(yàn)證該模型可提供較好的臨床凈收益。因此，希望本模型可以為肝硬化患者是否發(fā)生消化道出血提供有效的臨床預(yù)測(cè)。

本研究尚存在不足之處，作為單中心回顧性分析可能存在選擇偏倚，本研究中大部分患者并未進(jìn)行胃鏡檢查，無(wú)法比較兩組患者靜脈曲張程度有無(wú)差異，可能會(huì)對(duì)本研究的預(yù)測(cè)結(jié)果產(chǎn)生影響，所以在接下來(lái)的研究中，會(huì)著重隨訪相關(guān)患者，留存胃鏡檢查結(jié)果，進(jìn)一步比較靜脈曲張程度是否存在差異。由于乙型肝炎在我國(guó)高流行，入組患者中乙型肝炎肝硬化患者占大多數(shù)；本研究樣本量偏小，并且缺乏外部驗(yàn)證，研究結(jié)果還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。下一步可收集多中心數(shù)據(jù)，加強(qiáng)數(shù)據(jù)可信度。

倫理學(xué)聲明：本研究于2023年6月19日通過(guò)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)：2023倫研批第237號(hào)。所有患者均知情同意。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳麗負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，擬定寫作思路及指導(dǎo)撰寫文章；李欣憶負(fù)責(zé)資料分析及撰寫論文；李嬌嬌、李瑩瑩、魏虹合、熊雨凡、張新弛負(fù)責(zé)收集分析數(shù)據(jù)；孫蔚負(fù)責(zé)修改論文并最后定稿。